Трабектедин (Trabectedin)

Механизм действия Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла. Фармакодинамические эффекты In vitro и in vivo трабектедин оказывает антипролиферативное действие на целый ряд культур опухолевых клеток, среди них саркома, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и меланома. В исследованиях in vitro и in vivo на ксенотрансплантатных моделях трабектедин показал аддитивный или синергический эффект при совместном применении с доксорубицином. Дети В клинических исследованиях дозы 1,5 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии каждые 3 недели, с участием 42 детей с саркомой (саркома (помимо рабдомиосаркомы) мягких тканей, саркома Юинга и рабдомиосаркома), профиль безопасности совпадал с полученным для взрослых. Однако точных данных по эффективности не получено, и препарат не рекомендован для лечения саркомы у детей.

Системная экспозиция трабектедина после внутривенной инфузии с постоянной скоростью пропорциональна введенной дозе вплоть до дозы 1,8 мг/м2 включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения с периодом полувыведения 175 часов. При введении 1 раз в 3 недели накопления препарата в плазме крови не выявлено.

Распределение. Трабектедин имеет большой объем распределения (>5000 л), что согласуется с экстенсивным распределением по периферическим тканям. Трабектедин в значительной степени связывается с кислыми альфа-1 гликопротеидами и альбуминами плазмы крови; при общих концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2,23% и 2,72%. In vitro доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом многочисленных эффлюксных переносчиков, включая P-гликопротеин (P-gp), MRP2 и потенциально MRP3 и MRP4, но не BCRP. Доклинические модели свидетельствуют о том, что P-gp, MRP2 и MRP3, принимающие участие в печеночном эффлюксе метаболитов трабектедина, имеют важную и отчасти избыточную защитную функцию в отношении токсического поражения печени трабектедином.

Биотрансформация. Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, осуществляемое изоферментом CYP3A4, однако нельзя исключить и вклада других изоферментов системы цитохрома в метаболизм трабектедина. Существенного глюкуронирования трабектедина не наблюдалось.

Элиминация. После введения радиоактивно меченного трабектедина среднее количество радиоактивности в кале (24 дня) и моче (10 дней) составило соответственно 58% (17%) и 5,8% (1,73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится <1% введенной дозы препарата. Клиренс трабектедина в цельной крови равен примерно 35 л/час, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28–49%.

Особые группы пациентов. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от массы тела (36–148 кг), площади поверхности тела (0,9–2,8 м2), возраста (19–83 года) и пола пациентов.

Лица пожилого возраста: выведение и объем распределения трабектедина не зависят от возраста, перерасчет начальной дозы, исходя из потенциальных возрастных изменений, не рекомендован.

Почечная недостаточность: функция почек, определяемая по клиренсу креатинина, в диапазоне, имевшемся у участников клинических исследований (≥30,3 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30,3 мл/мин данных нет. Низкое содержание радиоактивного 14С-трабектедина в моче после однократного введения (<9% у всех пациентов) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.

Печеночная недостаточность: введение трабектедина в виде единичной инфузии длительностью 3 ч пациентам с дисфункцией печени (показатели общего билирубина в 1,5–3 раза выше нормы, АЛТ и АСТ – в 8 раз) показало, что нарушение работы печени ведет к усилению воздействия трабектедина.

Раса: популяционный фармакокинетический анализ ограниченного числа пациентов не выявил расовых различий в фармакокинетике трабектедина. Клиническое исследование I фазы у ограниченного числа пациентов показало, что концентрация трабектедина в плазме крови у пациентов японского происхождения при применении в дозе 1,2 мг/м2 была схожа с таковой у пациентов западного происхождения при применении в дозе 1,5 мг/м2.

Дети и подростки: фармакокинетика трабектедина изучалась у 30 детей в возрасте от 2 до 18 лет с резистентными солидными опухолями, включая саркому. Значения фармакокинетических параметров не отличались от таковых у взрослых при использовании одинаковой дозы в пересчете на площадь поверхности тела. Однако окончательные выводы не могут быть сделаны из-за недостаточности данных.

• Распространенные саркомы мягких тканей у пациентов, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению. Эффективность показана в основном у пациентов с липосаркомой и лейомиосаркомой (Лиофилизат для приготовления концентрата (раствора) для инфузий)
• Рак яичников, рецидивирующий после терапии на основе производных платины (в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином) (Лиофилизат для приготовления концентрата (раствора) для инфузий)

• Гиперчувствительность к трабектедину
• Активная серьезная или неконтролируемая инфекция
• Беременность и период грудного вскармливания
• Совместное применение с вакциной против желтой лихорадки

• Клинически значимое поражение печени, например активный хронический гепатит
• Легкая или средняя степень нарушения функции почек
• Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, сниженная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), предшествующая кумулятивная доза антрациклинов >300 мг/м2
• Возраст ≥65 лет в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе
• Предшествующее воздействие антрациклинов (повышенный риск кардиомиопатии)
• Одновременное применение с лекарственными средствами, обладающими гепатотоксическим действием
• Одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызвать рабдомиолиз (например, статинами)

Беременность. В настоящее время нет данных о применении трабектедина у беременных женщин. С учетом данных о механизме действия трабектедина, его применение во время беременности может вызвать врожденные пороки развития плода. В связи с этим препарат противопоказан при беременности. Применение трабектедина во время беременности может вызывать серьезные врожденные дефекты.

Лактация. Не известно, проникает ли трабектедин в грудное молоко. Грудное вскармливание противопоказано во время применения препарата и в течение 3 месяцев после завершения терапии.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 5 месяцев после его окончания. При наступлении беременности женщина должна немедленно известить об этом лечащего врача.

Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать пациента о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития бесплодия при применении трабектедина.

Препарат следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Препарат вводится внутривенно, инфузионно, предпочтительно через центральный венозный катетер.

Лиофилизат для приготовления концентрата (раствора) для инфузий, 1 мг (распространенные саркомы мягких тканей, монотерапия): Рекомендуемая начальная доза составляет 1,5 мг/м2 площади поверхности тела в виде 24-часовой внутривенной инфузии с интервалом в 3 недели.

Лиофилизат для приготовления концентрата (раствора) для инфузий, 1 мг (рецидивирующий рак яичников, комбинированная терапия): Препарат назначается в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД) каждые 3 недели. Препарат вводится в дозе 1,1 мг/м2 в виде 3-часовой внутривенной инфузии после введения ПЛД в дозе 30 мг/м2 в виде 60-минутной внутривенной инфузии.

Всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном 20 мг внутривенно за 30 минут до каждой инфузии, с целью профилактики тошноты и рвоты, а также возможного гепатопротекторного действия. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства.

Препарат можно вводить только при следующих лабораторных показателях: абсолютное содержание нейтрофилов ≥1500/мкл; содержание тромбоцитов ≥100 000/мкл; уровень гемоглобина ≥9 г/дл; концентрация билирубина, не превышающая верхнюю границу нормы; активность щелочной фосфатазы, не превышающая более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы; активность АЛТ и АСТ, не превышающая более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы; содержание альбумина ≥25 г/л; клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин. При комбинированной терапии дополнительно: концентрация сывороточного креатинина ≤1,5 мг/дл (≤132,6 мкмоль/л) или КК ≥60 мл/мин; активность КФК, не превышающая более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы.

Повторные инфузии проводят только при соблюдении вышеперечисленных критериев; в противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель. Если токсичность сохраняется более 3 недель, следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Коррекция дозы. В течение первых двух 3-недельных циклов активность щелочной фосфатазы, КФК, аминотрансфераз и концентрацию билирубина следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах – по крайней мере, 1 раз между инфузиями. Дозу при следующей инфузии снижают до 1,2 мг/м2 в монотерапии и до 0,9 мг/м2 в комбинированной терапии при появлении нейтропении <500/мкл (>5 дней или с лихорадкой/инфекцией), тромбоцитопении <25 000/мкл, повышения билирубина выше верхней границы нормы, повышения активности щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше нормы, повышения активности аминотрансфераз более чем в 2,5 раза выше нормы (не нормализовавшегося к 21 дню цикла). При комбинированной терапии дополнительно снижение дозы требуется при повышении АСТ или АЛТ более чем в 5 раз выше нормы (доза ПЛД также снижается до 25 мг/м2) или при любой нежелательной реакции 3–4 степени тяжести. После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется; при повторном появлении токсичности доза может быть снижена далее до 1 мг/м2 (монотерапия) или 0,75 мг/м2 (комбинированная терапия). Колониестимулирующие факторы могут быть введены для коррекции гематологической токсичности в последующих циклах.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется. Пациенты с нарушением функции печени: пациенты с повышенным исходным содержанием сывороточного билирубина не должны принимать препарат; при необходимости проводится корректировка дозы. Пациенты с нарушением функции почек: препарат нельзя применять у пациентов с КК <30 мл/мин в монотерапии или КК <60 мл/мин в комбинированной терапии (исследований не проводилось). Дети: препарат не следует применять у детей в возрасте от 0 до 18 лет в связи с недостаточностью данных об эффективности.

Инфекции и инвазии

Нейтропеническая инфекция — Очень часто

Сепсис — Часто

Септический шок — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Дегидратация — Часто

Гипокалиемия — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Часто

Дисгевзия — Часто

Периферическая сенсорная нейропатия — Часто

Синкопе (только рак яичников) — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения (только рак яичников) — Нечасто

Дисфункция левого желудочка (только рак яичников) — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия — Часто

Приливы — Часто

Синдром повышенной проницаемости капилляров — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ — Очень часто

Кашель — Часто

Легочная эмболия (только рак яичников) — Нечасто

Отек легких — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Очень часто

Диарея — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Диспепсия — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ — Очень часто

Повышение активности АСТ — Очень часто

Повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) — Часто

Повышение активности щелочной фосфатазы — Очень часто

Повышение концентрации билирубина — Очень часто

Печеночная недостаточность — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ладонно-подошвенный синдром (только рак яичников) — Очень часто

Сыпь — Часто

Алопеция — Часто

Гиперпигментация кожи (только рак яичников) — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Миалгия — Часто

Боль в спине — Очень часто

Повышение активности КФК — Часто

Рабдомиолиз — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Очень часто

Лихорадка — Очень часто

Отек — Очень часто

Реакции в месте инъекции — Часто

Кровоизлияние / экстравазация с некрозом мягких тканей — Редко

Воспаление слизистой (только рак яичников) — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации креатинина — Очень часто

Снижение концентрации альбумина — Очень часто

Снижение массы тела — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Данные об эффектах передозировки трабектедина очень ограничены. В основном следует ожидать токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность и угнетение костного мозга.

Лечение. В настоящее время специфичного антидота для трабектедина нет. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента и, при необходимости, проводить симптоматическую поддерживающую терапию.

Дексаметазон

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрация трабектедина увеличивается на 19% при одновременном применении с дексаметазоном.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку трабектедин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, метаболический клиренс трабектедина может понизиться при совместном применении с сильными ингибиторами этого изофермента (в т.ч. пероральный кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, индинавир, лопинавир, ритонавир, боceпревир, нелфинавир, саквинавир, телапревир, нефазодон, кониваптан). Совместное применение трабектедина с кетоконазолом вызывает увеличение Cmax на 21% и AUC на 66%. Требуется тщательный мониторинг токсичности. Следует избегать таких комбинаций.

Флуконазол

Применение флуконазола, как местное, так и системное, должно производиться с осторожностью на фоне применения трабектедина.

Сильные индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение трабектедина с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может повысить клиренс трабектедина. Совместное применение с рифампицином вызывает уменьшение Cmax на 22% и AUC на 31%. Следует избегать совместного применения.

Ингибиторы P-гликопротеина

Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов P-gp, например, циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Клиническая значимость этого взаимодействия, например, для развития токсичности в отношении центральной нервной системы, не установлена, и следует проявлять осторожность.

Фенитоин

При одновременном применении трабектедина с фенитоином возможно уменьшение абсорбции фенитоина, что приводит к обострению судорог. Не рекомендуется одновременное применение.

Живые ослабленные вакцины

Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с живыми ослабленными вакцинами. Совместное применение трабектедина и вакцины против желтой лихорадки противопоказано.

Гепатотоксические лекарственные средства

Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, так как при этом повышается риск гепатотоксичности.

Лекарственные средства, повышающие риск рабдомиолиза

Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызвать рабдомиолиз, например, статинами, в связи с возможным увеличением риска возникновения рабдомиолиза.

Нарушение функции печени. Поскольку при печеночной недостаточности степень системного воздействия трабектедина, вероятно, усиливается, и риск гепатотоксичности может повышаться, то за пациентами с клинически значимым поражением печени, например, активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенной концентрации билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.

Изменение функциональных показателей печени. Обратимое острое повышение активности АСТ и АЛТ наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию и комбинированную терапию трабектедином. Пациентам с повышенной активностью АСТ, АЛТ или щелочной фосфатазы между циклами введения препарата может потребоваться снижение дозы.

Нарушение функции почек. Перед началом и в ходе лечения следует контролировать клиренс креатинина.

Миелосупрессия. Изменения гематологических лабораторных показателей 3–4 степени (нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения и анемия) часто отмечались в клинических исследованиях у пациентов с саркомой мягких тканей или раком яичников. В комбинированной терапии очень часто отмечалась лейкопения 3 или 4 степени. До начала лечения, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого следующего цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу. Нейтропения – наиболее частое проявление гематологической токсичности (3 и 4 степени соответственно в 19% и 8% циклов).

Тошнота и рвота. Тошнота и рвота 3–4 степени часто отмечались у пациентов, получавших терапию трабектедином. Всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами.

Рабдомиолиз и тяжелое повышение активности КФК. В клинических исследованиях у 4% пациентов с саркомой мягких тканей отмечалось увеличение активности КФК (3–4 степени), сопровождавшееся почечной недостаточностью, рабдомиолизом и другими видами мышечной токсичности; у некоторых пациентов наблюдался летальный исход. Трабектедин нельзя применять у пациентов с активностью КФК, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза. В случае рабдомиолиза следует незамедлительно начать поддерживающую терапию (нагрузка жидкостью, защелачивание мочи и диализ по показаниям); применение препарата прекращают до полного разрешения рабдомиолиза.

Реакции в месте введения препарата. Настоятельно рекомендуется проводить инфузию через центральный венозный катетер. При введении в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте инъекции, вплоть до проникновения препарата в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства. Специфического антидота при проникновении трабектедина в ткани не существует.

Синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК). При применении трабектедина отмечались случаи СППК. При возникновении отеков неизвестной этиологии с наличием или отсутствием артериальной гипотензии следует измерить концентрацию альбумина; быстрое снижение концентрации альбумина может являться показателем СППК. При подтверждении диагноза следует приостановить терапию и незамедлительно начать соответствующее лечение.

Нарушения сердечной деятельности. Факторами риска нежелательных реакций со стороны сердца являются предыдущая кумулятивная доза антрациклина >300 мг/м2, исходная ФВЛЖ меньше нижнего предела нормы, возраст >65 лет и сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе. Следует проводить исследование сердечной деятельности, включая определение ФВЛЖ, перед началом терапии и с интервалами 2–3 месяца во время терапии до ее окончания. У пациентов с нежелательными реакциями со стороны сердца 3 или 4 степени, свидетельствующими о кардиомиопатии, или у пациентов с ФВЛЖ менее нижнего предела нормы, следует прекратить применение препарата.

Применение у мужчин и женщин репродуктивного возраста. Применение трабектедина во время беременности может вызывать серьезные врожденные дефекты. Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период терапии и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев после ее окончания.

Аллергические реакции. В пострегистрационном периоде наблюдения были выявлены редкие случаи реакций гиперчувствительности (очень редко – со смертельным исходом) как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

Некоторые нежелательные реакции препарата, такие как слабость/астения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время приема препарата.