ВПРИВ® (Vpriv®)

1 флакон содержит:

Действующее вещество: велаглюцераза альфа 400 ЕД (10 мг)*

Вспомогательные вещества: сахароза 200,00 мг, натрия цитрата дигидрат 51,76 мг, лимонной кислоты моногидрат 5,04 мг, полисорбат-20 0,44 мг,

*1 мг велаглюцеразы альфа соответствует 40 ЕД фермента. 1 ЕД - это такое количество фермента, которое катализирует превращение 1 мкмоль n-нитрофенил-β-D-глюкопиранозида в n-нитрофенол за 1 мин при температуре 37 °С.

Лиофилизат

Белый или практически белый лиофилизированный порошок или пористая масса.

Восстановленный раствор

Бесцветная, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость.

Болезнь Гоше - аутосомное рецессивное заболевание, вызываемое мутацией гена глюкоцереброзидазы (GBA), что приводит к дефициту лизосомалыюго фермента бета-глюкоцереброзидазы. Дефицит лизосоматьного фермента вызывает накопление глюкоцереброзида. прежде всего, в макрофагах, приводя к их переполнению и росту пенистых клеток или "клеток Гоше".

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления (ЛБН), клинические проявления обусловлены распределением клеток Гоше в печени, селезенке, костном мозге, костях скелета и легких. Накопление глюкоцереброзида в печени и селезенке приводит к органомегалии. Поражение костной ткани сопровождается деформацией и аномалиями костей скелета, а также костными кризами. Накопление клеток в костном мозге и селезенке приводит к клинически выраженной анемии и тромбоцитопении.

Велаглюцераза альфа производится на линии НТ-1080 фибробластов человека по технологии рекомбинантной ДНК.

Велаглюцераза альфа является гликопротеином. Мономер имеет молекулярную массу 63 кДа, включает 497 аминокислот, последовательность которых аналогична естественному ферменту глюкоцереброзидазе. Содержит 5 потенциальных участков для связывания с N-гликозаминогликанами. 4 из них не свободны. Велаглюцераза альфа содержит преимущественно гликозаминогликаны с высоким содержанием маннозы, которые способствуют интернализации фермента фагоцитарными клетками-мишенями при участии рецепторов к маннозе.

Велаглюцераза альфа замещает или усиливает действие фермента бета- глюкоцереброзидазы, который ускоряет гидролиз глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшая концентрацию накопленного глюкоцереброзида и, тем самым, оказывает благоприятное воздействие на патогенетические механизмы болезни Гоше. Применение велаглюцеразы альфа сопровождается повышением концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов в крови у больных с болезнью Гоше I типа, а также уменьшением выраженности гепато- и спленомегалии.

Не отмечено существенных различий в показателях фармакокинетики у пациентов с болезнью Гоше I типа мужского и женского пола.

В ходе изучения фармакококинетики не зарегистрировано случаев выработки антител к велаглюцеразе. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакокинетический профиль велаглюцеразы альфа.

Абсорбция

При внутривенном 60-минутном введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови быстро повышается в течение первых 20 минут, максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается, как правило, через 40-60 минут.

Распределение

Параметры фармакокинетики велаглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, С_mах и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) повышаются практически пропорционально с увеличением дозы от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесное состояние достигается при объеме распределения, который составляет около 10% массы тела. Высокий клиренс велаглюцеразы альфа (6,7-7,6 мл/мин/кг) определяется быстрым поглощением фермента макрофагами при участии рецепторов к маннозе.

Выведение

После завершения введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30, 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двухфазной кривой, период полувыведения Т_1/2 в среднем составляет от 5 до 12 минут. Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (возраст от 19 до 62 лет).

Терапию препаратом ВПРИВ® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Гоше.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.

Дозу можно корректировать индивидуально в зависимости от достижения и поддержания терапевтического эффекта. В клинических исследованиях применяли дозы препарата от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Применение доз выше 60 ЕД/кг не изучали.

Проводимая ферментозаместительная терапия

Пациенты с болезнью Гоше I типа, получающие ФЗТ имиглюцеразой, могут быть переведены на терапию препаратом ВПРИВ® в той же дозе и с той же частотой применения.

Применение препарата в особых группах пациентов

У детей и подростков

20 из 94 пациентов (21 %), получавших терапию велаглюцеразой альфа в рамках клинических исследований были в возрасте от 4 до 17 лет. Профили эффективности и безопасности велаглюцеразы альфа у детей и взрослых были сопоставимы.

Эффективность и безопасность применения велаглюцеразы альфа у детей в возрасте до 4 лет не установлена. Данных нет.

У пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет)

Пациенты пожилого возраста могут получать терапию велаглюцеразой альфа в том же диапазоне доз (от 15 до 60 ЕД/кг), что и другие взрослые пациенты (см. раздел «Фармакодинамика»).

У пациентов с нарушением функции почек

На основании имеющихся данных по фармакокинетике и фармакодинамике велаглюцеразы альфа, коррекции дозы препарата ВПРИВ® у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.(см. раздел «Фармакокинетика»).

У пациентов с нарушением функции печени

На основании имеющихся данных по фармакокинетике и фармакодинамике велаглюцеразы альфа, коррекции дозы препарата ВПРИВ® у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Препарат ВПРИВ® предназначен только для внутривенной инфузии. Перед внутривенным введением препарат восстанавливают, а затем разводят. Препарат следует вводить только через фильтр диаметром 0,22 мкм.

Продолжительность инфузионного введения - 60 минут.

Следует соблюдать правила асептики.

Инфузии велаглюцеразы альфа должны проводиться в условиях медицинского учреждения, имеющего необходимое оборудование для оказания неотложной медицинской помощи при возникновении реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, и персонал с опытом лечения неотложных состояний. При развитии анафилактической реакции или других острых реакций необходимо немедленное прекращение инфузии препарата и проведение соответствующей терапии. Введение препарата в домашних условиях под наблюдением медицинского персонала возможно лишь для тех пациентов, которые получили не менее 3-х инфузий при хорошей переносимости терапией велаглюцеразой альфа (см. раздел «Особые указания»).

Препарат ВПРИВ® показан для длительной заместительной терапии (ФЗТ) у пациентов с болезнью Гоше I типа.

Тяжелые аллергические реакции на велаглюцеразу альфа и/или любое вспомогательное вещество.

У пациентов, у которых отмечались симптомы гиперчувствительности к велаглюцеразе альфа или к другим препаратам ферментозаместительной терапии.

Беременность

В настоящее время имеются ограниченные данные о применении препарата ВПРИВ® у беременных женщин. Доклинические исследования не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие велаглюцеразы альфа в период беременности: на эмбриональное/фето-плацентарное или постнатальное развитие, а также процесс родоразрешения. Необходим индивидуальный подход к ведению беременности и контролю состояния пациентки, а также к оценке эффективности лечения.

При назначении препарата ВПРИВ® беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Грудное вскармливание

Недостаточно данных о проникновении велаглюцеразы альфа или ее метаболитов в грудное молоко человека. Велаглюцераза - это синтетическая форма бета-глюкоцереброзидазы, которая является нормальным компонентом грудного молока. В исследованиях с другими формами фермента определялось очень небольшое количество фермента в грудном молоке. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/ воздержании от ВПРИВ® принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Исследования на животных не выявили неблагоприятного влияния велаглюцеразы альфа на фертильность.

Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

У женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом с болезнью Гоше возможно ухудшение течения заболевания во время беременности и в послеродовом периоде. Следует проводить оценку соотношения польза/риск при планировании беременности у женщин с болезнью Гоше.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата ВПРИВ®:

1. Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести, с учетом массы тела пациента и рекомендуемой дозой.

2. Требуемое количество флаконов извлекают из холодильника.

• В каждый флакон с дозировкой 400 ЕД/мл прибавляют 4,3 мл стерильной воды для инъекций. 

3. После разведения, осторожно переверните флакон. Не встряхивать. Из каждого флакона с дозировкой 400 ЕД можно извлечь 4,0 мл (100 ЕД/мл) восстановленного раствора препарата.

4. Перед следующим разведением оцените содержимое флакона - раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка опалесцирующим; не применяйте препарат, если раствор изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.

5. Следует извлечь рассчитанный объем восстановленного раствора препарата из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Осторожно перемешайте приготовленный раствор. Не встряхивать.

Введение препарата следует начинать в течение 24 часов после разведения.

Восстановленный и разведенный раствор для инфузий

Подтверждена химическая и физическая стабильность препарата при хранении в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть введен сразу после разведения. Если препарат не введен пациенту сразу после разведения, ответственность за несоблюдение требований к хранению разведенного раствора лежит на потребителе, но срок хранения при соблюдении указанных условий хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

Резюме профиля безопасности

Наиболее серьезными нежелательными реакциями у пациентов в клинических исследованиях велаглюцеразы альфа были реакции гиперчувствительности (2,1 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями - реакции, связанные с инфузией (39,4 %); чаще всего регистрировались: головная боль, головокружение, артериальная гипотензия/гипертензия, тошнота, утомляемость/астения и лихорадка/гипертермия (см. раздел «Особые указания»). Единственной причиной для прекращения терапии препаратом ВПРИВ® были реакции, связанные с инфузией.

Возможные на фоне терапии велаглюцеразой альфа нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100).

* Нежелательные реакции, выявленные во время пострегистрационного периода наблюдения.

Описание некоторых нежелательных реакций

Рвота

В некоторых случаях, возможна рвота в тяжелой форме. Рвота чаще всего возникает во время инфузии и до 24 часов после инфузии.

Другие особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Профиль безопасности препарата в клинических исследованиях, включавших пожилых пациентов старше 65 лет не отличался от такового в популяции в целом.

Дети

Профиль безопасности препарата в клинических исследованиях, включавших детей и подростков в возрасте 4-17 лет и у взрослых не различался.

Информация о передозировке валаглюцеразы альфа ограничена. В большинстве случаев при передозировке дополнительных нежелательных реакций не наблюдалось. Однако, в случае случайной или преднамеренной передозировки следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфического антидота нет. Максимальная доза валаглюцеразы альфа, применяемая во время клинических исследований - 60 ЕД/кг (см. раздел «Особые указания»).

Исследования по изучению взаимодействия не проводились.

Прослеживаемость

Для более эффективного отслеживания биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер серии введенного лекарственного средства.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, в том числе симптомы, соответствовавшие анафилаксии, отмечались в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде применения препарата. Большинство реакций гиперчувствительности обычно развивается в течение до 12 часов после инфузии. Наиболее часто отмечаются следующие симптомы гиперчувствительности: тошнота, кожные высыпания, одышка, боль в спине, чувство дискомфорта в грудной клетке (в том числе, чувство «стеснения» в грудной клетке), крапивница, артралгия и головная боль.

Инфузионные реакции (ИР)

ИР определяется как любая нежелательная реакция, развивающаяся в течение 24 часов после начала инфузии велаглюцеразы альфа. У пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях, наиболее часто отмечались именно инфузионные нежелательные реакции. ИР часто проявлялись как реакции гиперчувствительности. Из симптомов гиперчувствительности чаще других отмечались: тошнота, кожные высыпания, одышка, боль в спине, чувство дискомфорта в грудной клетке (в том числе, чувство «стеснения» в грудной клетке), крапивница, артралгия и головная боль. Симптомы, соответствовавшие анафилаксии, отмечались у пациентов в клинических исследованиях и во время пострегистрационного периода применения. Помимо симптомов, ассоциированных с реакциями гиперчувствительности, инфузионные реакции могут проявляться в виде утомляемости, головокружения, лихорадки, повышения артериального давления, кожного зуда или нечеткости зрения. У пациентов, ранее не получавших препарат, большинство инфузионных реакций развивается в течение первых 6 месяцев терапии.

Профилактика и лечение ИР, в том числе реакций гиперчувствительности

Лечение реакций, связанных с инфузионным введением, зависит от степени выраженности реакций, и включает, наряду со снижением скорости введения препарата, применение таких препаратов, как антигистаминные и жаропонижающие средства, и/или глюкокортикостероиды, и/или прекращение введения препарата с последующим повышением продолжительности инфузии. Вследствие риска развития реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксии, при введении велаглюцеразы альфа необходимо наблюдение за пациентом и наличие возможности немедленного оказания медицинской помощи, в том числе квалифицированного персонала, способного немедленно оказать помощь в экстренных ситуациях. При развитии анафилактических или других острых реакций в клинике и на дому необходимо немедленно прекратить инфузию и начать соответствующую терапию. Пациентам, у которых отмечалось развитие анафилаксии на дому, продолжение лечения должно осуществляться в условиях стационара. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, у которых отмечались симптомы гиперчувствительности к велаглюцеразе альфа или к другим препаратам ферментозаместительной терапии. Проведение премедикации антигистаминными средствами и/или глюкокортикостероидами может предотвращать последующие реакции в тех случаях, в которых требуется симптоматическая терапия.

Иммуногенность

При введении велаглюцеразы альфа антитела могут играть роль в развитии связанных с проводимой терапией реакций. С целью дополнительной оценки данной зависимости, в случае тяжелых ИР, а также при отсутствии или снижении эффективности терапии, необходимо обследование пациентов на наличие антител и предоставление этих результатов в адрес компании.

В клинических исследованиях у одного из 94 пациентов (1%) выявлены антитела класса IgG против велаглюцеразы альфа; при анализе in vitro было установлено, что они являются нейтрализующими. У данного пациента не выявлено реакций, связанных с внутривенной инфузией. Антител класса IgE к велаглюцеразе альфа не было обнаружено ни у одного пациента.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит 12,15 мг натрия во флаконе, что соответствует 0,6 % от максимальной суточной дозы натрия, рекомендованной ВОЗ, которая составляет 2 г натрия для взрослого человека.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований не установлено неблагоприятного влияния препарата на человека на основании результатов общепринятых тестов фармакологической безопасности и хронической токсичности, а также изучения репродукции и эмбриогенеза.

Препарат ВПРИВ® не оказывает неблагоприятного влияния на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

По 400 ЕД велаглюцеразы альфа во флаконы из боросиликатного стекла (тип I) вместимостью 20 мл, укупоренные бутилкаучуковой пробкой, покрытой фторсодержащей смолой и уплотненной сверху алюминиевым колпачком, снабженным отрывным пластиковым диском типа «flip-off».

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

При температуре от 2 до 8 °С.

Не замораживать.

Хранить флакон в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.