Вориконазол Канон (Voriconazole Canon)

Действующее вещество: вориконазол.

Каждый флакон содержит 200 мг вориконазола.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий, циклодестрин (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ

Натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (СБЭЦД)

Пористая масса белого или почти белого цвета.

Вориконазол - это противогрибковый препарат триазольной группы. Основной механизм действия вориконазола заключается в ингибировании опосредованной грибковым цитохромом Р450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола, являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс, возможно, лежит в основе противогрибкового действия вориконазола. Показано, что вориконазол более селективен по отношению к ферментам семейства цитохрома Р450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома Р450 млекопитающих.

Клиническая эффективность и безопасность

Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности в отношении видов Candida (включая резистентные к флуконазолу штаммы С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидное действие в отношении всех изученных видов рода Aspergillus. Кроме того, в условиях in vitro вориконазол обладает противогрибковым действием против новых патогенных грибов, например, грибов рода Scedosporium или Fusarium, имеющих ограниченную чувствительность к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность, определяемая как частичный или полный ответ, была показана относительно грибов рода Aspergillus, в том числе A. flavus, A. fumigatus, А. terreus, J. niger, A. nidulans; грибов рода Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также против ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, а также видов Scedosporium, в том числе S. apiospermum, S. prolificans, и грибов рода Fusarium.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных грибами рода Alternaria Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, а также рода Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, рода Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и рода Trichosporon, включая инфекции, вызванные Т. beigelii.

Активность препарата в условиях in vitro по отношению к клиническим штаммам наблюдалась для грибов рода Acremonium, рода Alternaria, рода Bipolaris, рода Cladophialophora и Histoplasma capsulatum, причем рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

В условиях in vitro выявлена активность вориконазола в отношении грибов рода Curvularia и рода Sporothrix.

Пограничные значения

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов-возбудителей инфекции. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако после получения этих результатов противоинфекционное лечение следует соответствующим образом скорректировать.

К видам, которые чаще всего служат причиной грибковых инфекций у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако активность вориконазола in vitro в отношении видов рода Candida не одинакова. В частности, МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов С. glabrata пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, необходимо идентифицировать Candida до уровня вида. При возможности выполнения исследования по определению чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МИК могут интерпретироваться с использованием критериев границ чувствительности Европейского комитета по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным средствам (EUCAST).

Таблица 5. Границы чувствительности согласно EUCAST

¹ Штаммы с величинами МИК выше пограничного значения чувствительности / умеренной чувствительности (Ч/У) выявлялись редко или не выявлялись вообще. Идентификацию любого из таких изолятов и исследование его чувствительности к противогрибковым средствам необходимо выполнить повторно и в случае подтверждения полученного результата изолят следует направить в поверочную лабораторию. До получения объективных данных о клиническом ответе для подтвержденных изолятов с МИК выше текущего пограничного значения устойчивости эти изоляты должны сообщаться как устойчивые. Клинический ответ 76 % был достигнут при инфекциях, вызванных перечисленными ниже видами возбудителей, когда значения МИК были ниже или равны эпидемиологическим граничным значениям. Поэтому популяции С. dubliniensis, С. parapsilosis и С. tropicalis дикого типа считаются чувствительными.

² Эпидемиологические пороговые значения (ECOFF) для этих видов в целом выше, чем для С. albicans.

³ Не зависящие от вида возбудителя пограничные значения определялись главным образом на основе данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК конкретных видов Candida. Они предназначены только для организмов, у которых нет определенных пограничных значений чувствительности.

⁴ Разрешение / удостоверение на временное использование / применение - 2. Укажите букву R со следующим комментарием: "В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекций) вориконазол может использоваться при условии достаточного воздействия".

⁵ ECOFF для этих видов, как правило, на одно двукратное разведение выше, чем для A. fumigatus.

⁶ Не зависящие от вида возбудителя пограничные значения не были определены.

Опыт клинического применения

В рамках данного раздела положительный результат применения препарата определяется как полный или частичный ответ на лечение.

Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность у пациентов с аспергиллезом и неблагоприятным прогнозом

В условиях in vitro вориконазол проявляет противогрибковое действие против разных видов рода Aspergillus. Эффективность вориконазола и его положительное влияние на выживаемость в сравнении со стандартной терапией амфотерицином В при первичном лечении острого инвазивного аспергиллеза были показаны в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно в виде насыщающей дозы 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, а затем в виде поддерживающей дозы 4 мг/кг каждые 12 часов в течение не менее 7 дней. Далее можно было перейти к получению препарата перорально в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медианная продолжительность в/в терапии вориконазолом составляла 10 дней (диапазон 2-85 дней). Медианная продолжительность пероральной терапии вориконазолом после в/в терапии составляла 76 дней (диапазон 2-232 дня).

Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных признаков, симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, имевшихся на исходном уровне) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов на протяжении 84-дневного периода на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, при этом были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как в плане продолжительности периода до наступления смерти, так и в плане продолжительности периода до отмены препарата в связи с его токсичностью.

Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию "трансплантат против хозяина" и, особенно, церебральные инфекции (обычно сопровождающиеся почти 100 %-ной летальностью).

Эти исследования включали случаи аспергиллеза головного мозга, придаточных пазух носа, легких и диссеминированной инфекции у пациентов после трансплантации костного мозга и органов, у пациентов с гемобластозами, другими злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении

Эффективность вориконазола в сравнении с амфотерицином В с последующим применением флуконазола в качестве первичной терапии кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. В исследовании участвовали 370 пациентов без нейтропении (старше 12 лет) с подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали вориконазол. Девять пациентов в группе вориконазола и 5 пациентов в группе амфотерицина В с последующим применением флуконазола также имели грибковую инфекцию глубоких тканей, подтвержденную микологическим исследованием. Пациенты с почечной недостаточностью в это исследование не включались. Медианная продолжительность лечения составляла 15 дней в обеих группах лечения. В соответствии с проведенной комитетом по анализу данных (КАД) оценкой результатов, которые были маскированы в отношении исследовавшегося лекарственного препарата, при первичном анализе благоприятный ответ определялся как исчезновение или ослабление всех клинических признаков и симптомов инфекции с отсутствием грибов рода Candida в крови и в инфицированных участках глубоких тканей через 12 недель после окончания терапии (ОТ). Пациенты, не прошедшие оценку через 12 недель после ОТ, рассматривались как не ответившие на лечение. В этом анализе благоприятный ответ наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах лечения.

При вторичном анализе, в котором использовались результаты оценки ответа КАД в самую последнюю временную точку (ОТ или через 2, 6 или 12 недель после ОТ), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65 % и 71 % соответственно.

Таблица 6. Результаты оценки исследователем удачного исхода лечения в каждой из названных временных точек.

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida

В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 пациентов полный ответ, у 9 пациентов частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежащими к виду albicans, благоприятный ответ на лечение наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 - полный ответ, у 1 - частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались немногочисленными результатами определения чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные грибами рода Scedosporium и Fusarium

Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов.

Грибы рода Scedosporium: успешное лечение вориконазолом было зарегистрировано у 16 (у 6 - полный ответ, у 10 - частичный) из 28 пациентов с инфекцией, вызванной S. apiospermum, и у 2 (у обоих пациентов частичный ответ) из 7 пациентов с инфекцией, вызванной S. prolificans. Кроме того, положительный ответ на лечение отмечен у 1 из 3 пациентов с инфекциями, вызванными более чем одним микроорганизмом, включая Scedosporium spp.

Грибы рода Fusarium: семь (3 пациента с полным ответом и 4 пациента с частичным) из 17 пациентов были успешно пролечены вориконазолом. У 3 из этих 7 пациентов наблюдалась инфекция глаз, у 1 - инфекция придаточных пазух носа и у 3 пациентов - диссеминированная инфекция. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов исход лечения был удачным.

У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекций, наблюдалась непереносимость применявшейся ранее противогрибковой терапии или устойчивость к ней.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) - эффективность при применении у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ

Вориконазол сравнивали с итраконазолом при применении в качестве первичной профилактики в ходе открытого, сравнительного, многоцентрового исследования с участием взрослых и подростков, реципиентов аллогенных ГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ. Благоприятным результатом лечения считалась возможность продолжать профилактическое применение исследуемого препарата на протяжении 100 дней после трансплантации ГСК (без перерыва длительностью > 14 дней) и выживаемость без подтвержденной или подозреваемой ИГИ на протяжении 180 дней после трансплантации ГСК. В модифицированной в соответствии с назначенным лечением (MITT) группе насчитывалось 465 реципиентов аллогенных ГСК, причем у 45 % пациентов был острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Среди всех пациентов 58 % лиц предстояло миелоаблативное кондиционирование. Профилактическое применение исследуемого препарата начинали непосредственно после трансплантации ГСК: 224 пациента получали вориконазол, и 241 пациент получал итраконазол. Медиана продолжительности профилактического применения исследуемого препарата в популяции MITT составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Таблица 7. Показатели эффективности и другие вторичные конечные точки исследования.

* Первичная конечная точка исследования

** Разность отношений, 95 % ДИ и p-значение, полученные после поправки на рандомизацию

Частота случаев заражения ИГИ после лечения ко дню 180 и первичная конечная точка исследования, определяемая как успешное лечение по данным на день 180, у пациентов с ОМЛ и миелоаблативным кондиционированием соответственно представлены в таблице ниже.

ОМЛ

Таблица 8. Показатель эффективности и конечная точка исследования.

* Первичная конечная точка исследования

** При запасе 5 % была показана не меньшая эффективность

*** Разность процентных долей, 95 % ДИ, полученная после поправки на рандомизацию

Миелоаблативное кондиционирование

Таблица 9. Показатель эффективности и конечная точка исследования.

* Первичная конечная точка исследования

** При запасе 5 % была показана не меньшая эффективность

*** Разность процентных долей, 95 % ДИ, полученная после поправки на рандомизацию

Вторичная профилактика ИГИ - эффективность при применении у реципиентов для трансплантации ГСК, ранее инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ

Применение вориконазола в качестве вторичной профилактики изучалось в ходе открытого, несравнительного, многоцентрового исследования с участием взрослых пациентов, реципиентов аллогенных ГСК, ранее инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ. В качестве первичной конечной точки использовали частоту инфицирования подтвержденной или подозреваемой ИГИ на протяжении первого года после трансплантации ГСК. Популяция MITT состояла из 40 пациентов, ранее инфицированных ИГИ, включая 31 пациента с аспергиллезом, 5 пациентов с кандидозом и 4 пациента с другими ИГИ. Медиана продолжительности профилактического применения исследуемого препарата в популяции MITT составила 95,5 дня.

Подтвержденные или подозреваемые ИГИ развились у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации ГСК, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (обе инфекции как рецидив имевшейся ранее ИГИ) и один случай зигомикоза. Выживаемость на день 180 составила 80,0 % (32/40), а через 1 год - 70,0 % (28/40).

Продолжительность терапии

В клинических исследованиях 705 пациентов получали вориконазол более 12 недель, причем 164 из них получали вориконазол более 6 месяцев.

Дети

Пятьдесят три (53) пациента детского возраста в возрасте от 2 до < 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравнительных многоцентровых клинических исследованиях. В одно исследование был включен 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом (ИА), из которых 14 пациентов имели подтвержденный или вероятный ИА и были включены в анализы эффективности MITT. Второе исследование включало 22 пациента с инвазивным кандидозом с кандидемией (ИКК) и кандидозом пищевода (КП), которым была необходима первичная терапия или "терапия спасения", 17 из которых были включены в анализы эффективности MITT. У пациентов с ИА показатели частоты общего ответа через 6 недель составляли 64,3 % (9/14), показатель общего ответа составлял 40 % (2/5) среди пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет и 77,8 % (7/9) среди пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет. Для пациентов с ИКК глобальный ответ на момент ОТ составил 85,7 % (6/7), и у пациентов с КП глобальный ответ на момент ОТ составлял 70 % (7/10). Общая частота ответа (ИКК и КП объединены) составляла 88,9 % (8/9) для детей от 2 до < 12 лет и 62,5 % (5/8) для подростков от 12 до < 18 лет.

Клинические исследования по оценке интервала QTc

Для оценки влияния трех пероральных доз вориконазола и кетоконазола на интервал QTc было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное, перекрестное исследование с однократным приемом препарата здоровыми добровольцами. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составляло 5,1 мсек, 4,8 мсек и 8,2 мсек после применения 800 мг, 1200 мг и 1600 мг вориконазола, соответственно, и 7,0 мсек после применения кетоконазола в дозе 800 мг. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не составляло ≥ 60 мсек по сравнению с исходным уровнем. Случаи удлинения интервала выше потенциально клинически значимого порогового значения 500 мсек отсутствовали.

Общая характеристика фармакокинетики

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых лиц, представителей особых групп и пациентов с грибковой инфекцией. Во время перорального применения вориконазола в дозе 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки на протяжении 14 дней у пациентов с повышенным риском аспергиллеза (в основном в связи со злокачественными новообразованиями лимфоидной или кроветворной ткани) наблюдаемые фармакокинетические характеристики препарата, такие как скорость и равномерность всасывания, способность к накоплению и отсутствие линейной зависимости фармакокинетических параметров от дозы, были схожими с аналогичными показателями у здоровых лиц.

Абсорбция

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после перорального приема; максимальные концентрации в плазме крови (Сmax) достигаются через 1-2 часа после приема.

Абсолютная биодоступность вориконазола при пероральном приеме составляет 96 %. При многократном приеме суспензии вориконазола для приема внутрь с пищей с высоким содержанием жира Сmах и AUCt уменьшаются на 34 % и 24 % соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от изменений pH желудочного сока.

Распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Связывание с белками плазмы составляет 58 %.

Вориконазол в концентрациях, поддающихся определению, выявлен во всех образцах спинномозговой жидкости, отобранных у 8 пациентов, участвовавших в программе применения незарегистрированного препарата при неэффективности других методов лечения.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется печеночными изоферментами цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

Для фармакокинетики вориконазола характерна значительная межиндивидуальная вариабельность.

Исследования in vivo свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Для этого фермента характерен генетический полиморфизм. Например, низкой активности метаболизирующих вориконазол ферментов можно ожидать у 15-20 % представителей азиатской расы. Среди представителей европеоидной и негроидной рас распространенность лиц с низкой метаболизирующей активностью ферментов составляет 3 -5 %. Исследования у здоровых представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с низкой метаболизирующей активностью ферментов воздействие (AUCt) препарата в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью. У гетерозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью ферментов воздействие вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью ферментов.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72 % от циркулирующих меченных радиоактивной меткой метаболитов в плазме крови. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Элиминация

Вориконазол элиминируется посредством метаболизма в печени, при этом в неизмененном виде с мочой выделяется менее 2 % дозы препарата.

После многократного внутривенного введения и перорального приема меченного радиоактивной меткой вориконазола в моче обнаруживают примерно 80 % и 83 % радиоактивной метки соответственно. После перорального приема и внутривенного введения основная часть (> 94 %) радиоактивной метки выводится в течение первых 96 часов.

Продолжительность терминального периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального приема 200 мг препарата. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыведения не позволяет прогнозировать параметры накопления или элиминации вориконазола.

Линейность (нелинейность)

Фармакокинетика вориконазола имеет нелинейный характер за счет насыщения метаболических путей его превращений. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение уровня воздействия. Согласно расчетам, увеличение принимаемой перорально дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению воздействия (AUCt) в среднем в 2,5 раза. При применении пероральной поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг) достигается уровень воздействия вориконазола, аналогичный таковому при в/в введении препарата в дозе 3 мг/кг. При применении пероральной поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг) достигается воздействие вориконазола, аналогичное воздействию при в/в введении в дозе 4 мг/кг. При применении рекомендуемых насыщающих доз внутривенно или перорально близкие к равновесной концентрации вориконазола в плазме крови достигаются в течение первых 24 часов после введения или приема препарата. Без применения насыщающей дозы при многократном приеме два раза в сутки наблюдается накопление препарата с достижением равновесной концентрации вориконазола в плазме крови у большинства пациентов ко дню 6.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

В 10 терапевтических исследованиях медиана средней и максимальной концентрации препарата в плазме крови у отдельных пациентов во всех исследованиях равнялась 2425 нг/мл (межквартильный размах от 1193 до 4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (межквартильный размах от 2027 до 6302 нг/мл) соответственно. Положительной связи между средними, максимальными или минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в исследованиях с его применением в терапевтических целях не выявлено; в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях такая связь не изучалась.

В результате анализа данных по фармакокинетике и фармакодинамике, полученных в клинических исследованиях, была выявлена положительная связь между концентрациями вориконазола в плазме и отклонениями от нормы биохимических показателей функции печени и зрительными нарушениями. Коррекция дозы в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях не изучалась.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (уровнями креатинина в сыворотке > 2,5 мг/дл) наблюдается накопление вспомогательного вещества лекарственной формы для внутривенного введения - натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (СБЭЦД) (см. разделы 4.2 и 4.4).

Печеночная недостаточность

После однократного перорального приема вориконазола (200 мг) у пациентов с циррозом печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) показатель AUC был на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияло на связывание вориконазола с белками крови.

В исследовании с многократным пероральным приемом препарата значение AUCt было одинаковым у пациентов с циррозом печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших вориконазол в поддерживающей дозе 100 мг два раза в сутки, и у участников с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг два раза в сутки. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют (см. разделы 4.2 и 4.4).

Лица пожилого возраста

В исследовании с многократным пероральным применением препарата значения Сmах и AUCt у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Существенных различий в значениях Сmах и AUCt между здоровыми пожилыми женщинами (≥65 лет) и здоровыми молодыми женщинами (18-45 лет) не наблюдалось.

В терапевтических исследованиях коррекция дозы в зависимости от возраста участников не осуществлялась. Была установлена взаимосвязь между концентрациями препарата в плазме крови и возрастом пациентов. Профиль безопасности вориконазола у пациентов молодого и пожилого возраста был схож, поэтому необходимость в коррекции дозы у лиц пожилого возраста отсутствует (см. раздел 4.2).

Пол

В исследовании с многократным пероральным применением препарата Сmах и AUCt у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и 113 % выше, чем у молодых здоровых мужчин (18-45 лет) В этом же исследовании не было выявлено существенных различий в Сmах и AUCt у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет).

В программе клинического изучения коррекция дозы в зависимости от пола участников не осуществлялась. Профиль безопасности и концентраций препарата в плазме крови у женщин и мужчин были схожими. Таким образом, коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

Дети

Дозы препарата, рекомендуемые к применению у детей и подростков, определены по результатам популяционного фармакокинетического анализа объединенных данных 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до < 12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до < 17 лет. В 3 исследованиях по оценке фармакокинетики препарата у пациентов детского возраста изучали многократные дозы вориконазола 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг при внутривенном введении два раза в сутки и многократные дозы (в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь) 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг при пероральном приеме 2 раза в сутки. Насыщающие дозы 6 мг/кг при внутривенном введении два раза в сутки на день 1 с последующим введением дозы 4 мг/кг внутривенно два раза в сутки и дозы 300 мг при пероральном приеме два раза в сутки в форме таблеток изучали в одном исследовании по оценке фармакокинетики препарата у подростков. У детей отмечалась более выраженная межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых.

При сравнении данных по фармакокинетике препарата у детей и взрослых было установлено, что прогнозируемое общее воздействие (AUCt) у детей после в/в введения насыщающей дозы 9 мг/кг было сопоставимо с воздействием у взрослых после в/в введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Прогнозируемый суммарный уровень воздействия у детей после в/в введения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг два раза в сутки был сопоставим с таковым у взрослых после в/в введения препарата в дозах 3 и 4 мг/кг два раза в сутки соответственно. Прогнозируемый суммарный уровень воздействия у детей после перорального приема поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) два раза в сутки был сопоставим с таковым у взрослых после перорального приема препарата в дозе 200 мг два раза в сутки. При внутривенном введении препарата в дозе 8 мг/кг уровень воздействия вориконазола будет приблизительно в 2 раза превышать уровень воздействия при пероральном приеме препарата в дозе 9 мг/кг.

Поддерживающая доза для в/в введения у детей выше, чем у взрослых, в связи с наличием у детей более выраженной способности к элиминации препарата, обусловленной более высоким соотношением массы печени к массе тела. Однако биодоступность препарата при пероральном приеме у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела может быть снижена. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

Уровни воздействия вориконазола у большинства подростков были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, получавших препарат по такой же схеме лечения. Однако у некоторых пациентов раннего подросткового возраста с низкой массой тела наблюдался более низкий уровень воздействия вориконазола, чем у взрослых. Вполне вероятно, что у этих пациентов метаболизм вориконазола более схож с метаболизмом у детей, чем у подростков/взрослых. Исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать детские дозы препарата (см. раздел 4.2).

Данные доклинической безопасности

Токсикологические исследования с многократным применением вориконазола показали, что препарат оказывает токсическое действие на печень. Признаки гепатотоксичности проявлялись при концентрациях препарата в плазме крови, соответствующих концентрациям при применении в терапевтических дозах у людей, что характерно и для других противогрибковых препаратов. У крыс, мышей и собак вориконазол также вызывал минимальные изменения в надпочечниках. В результате стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности или канцерогенного потенциала не было выявлено особых факторов риска для человека.

В исследованиях влияния препарата на репродуктивную функцию вориконазол продемонстрировал наличие тератогенного (исследование на крысах) и эмбриотоксического (исследование на кроликах) потенциала при системных уровнях воздействия, соответствующих таковым при применении препарата у человека в терапевтических дозах. В исследовании пре- и постнатального развития у крыс при более низких уровнях воздействия, чем при применении препарата у людей в терапевтических дозах, вориконазол увеличивал продолжительность беременности и родов и вызывал патологические роды с последующей смертью самок и снижением перинатальной выживаемости потомства. Влияние на роды, вероятно, опосредовано видоспецифическими механизмами, включая снижение уровней эстрадиола, и соответствует влиянию, оказываемому другими азольными противогрибковыми препаратами. Вориконазол при уровнях воздействия, соответствующих уровням воздействия, наблюдавшимся при применении препарата у человека в терапевтических дозах, не оказывал неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс.

Результаты доклинических токсикологических исследований с многократным введением препарата внутривенно свидетельствуют о том, что главными эффектами вспомогательного вещества СБЭЦД являлись вакуолизация эпителия мочевых путей и активация макрофагов в печени и легких. В связи с положительными результатами максимизационного теста на морских свинках (GPMT) врачам при назначении препарата следует учитывать возможность развития реакции гиперчувствительности при внутривенном введении. Стандартные исследования генотоксичности и репродуктивной токсичности вспомогательного вещества СБЭЦД не выявили особой опасности для человека. Исследования по изучению канцерогенности СБЭЦД не проводились. Показано, что примесь СБЭЦД является алкилирующим мутагеном и по данным исследований обладает канцерогенным действием у грызунов. Эту примесь следует считать потенциально канцерогенной для человека. В свете этих фактов длительность применения лекарственной формы для внутривенного введения не должна превышать 6 месяцев.

Вориконазол Канон показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 2 до 18 лет по показаниям:

• Инвазивный аспергиллез.
• Кандидемия у пациентов без нейтропении.
• Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая C. krusei).
• Кандидоз пищевода.
• Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.
• Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.
• Профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза).
• Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей в возрасте от 12 до 18 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

• Гиперчувствительность к вориконазолу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Совместное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином, поскольку увеличенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к возникновению желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsades de pointes) (см. раздел 4.5).
• Совместное применение с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и препаратами Зверобоя продырявленного, поскольку эти лекарственные средства могут существенно уменьшить концентрации вориконазола в плазме крови (см. раздел 4.5).
• Совместное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозах 400 мг один раз в сутки или выше противопоказано, поскольку эфавиренз значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови здоровых испытуемых при таких дозах. Вориконазол также существенно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. разделы 4.4 и 4.5).
• Совместное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и более 2 раза в сутки), поскольку ритонавир в этой дозе значительно уменьшает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых испытуемых (см. разделы 4.4 и 4.5).
• Совместное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), являющимися субстратами цитохрома CYPЗА4, поскольку повышение концентраций этих препаратов в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел 4.5).
• Совместное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел 4.5).
• Совместное применение вориконазола с налоксеголом, являющимся субстратом CYP3A4, поскольку повышенная концентрация налоксегола в плазме крови может ускорить симптомы отмены опиоидов (см. раздел 4.5).
• Совместное применение вориконазола с толваптаном. поскольку сильные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол. значительно повышают концентрацию толваптана в плазме крови (см. раздел 4.5).
• Совместное применение вориконазола с луразидоном. поскольку значительное повышение уровня воздействия луразидона может привести к серьезным нежелательным реакциям (см. раздел 4.5).
• Совместное применение с венетоклаксом в начале и во время подбора дозы венетоклакса, поскольку вориконазол вероятно значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и повышает риск развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел 4.5).

Женщины с детородным потенциалом

Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Вориконазол Канон должны использовать надежные методы контрацепции.

Беременность

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет.

В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол Канон не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Лактация

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен (см. раздел 5.3).

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. раздел 4.4).

Режим дозирования

Назначение препарата Вориконазол Канон следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96 % (см. раздел 5.2), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

Таблица 1. Дозирование препарата Вориконазол Канон.

Подбор дозы для внутривенного введения

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вориконазол Канон для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции "трансплантат против хозяина" (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались.

Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам вориконазол следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности "печеночных" трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.

Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вориконазол, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат Вориконазол Канон следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Вориконазол Канон у детей в возрасте от 0 до 2 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Режим дозирования вориконазола у детей в возрасте от 2 лет и подростков в возрасте до 14 лет и массой тела менее 50 кг

Таблица 2. Режим дозирования вориконазола у детей в возрасте от 2 лет и подростков в возрасте до 14 лет и массой тела менее 50 кг.

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства.

Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в 2 раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

Режим дозирования вориконазола у подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела)

Режим дозирования соответствует режиму дозирования у взрослых.

Коррекция дозы

При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). В случае, если ребенок не переносит лечение, можно снизить дозу вориконазола с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Профилактика

Профилактическое применение препарата у детей такое же, как у взрослых.

Способ применения

Внутривенно инфузионно.

Препарат Вориконазол Канон не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно).

Скорость инфузии не должна превышать 3 мг/кг/ч в течение 1-3 ч.

Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Препарат Вориконазол Канон выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19 мл воды для инъекции, и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10 мг/мл. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. таблицу 10) и получают раствор, содержащий вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл.

Таблица 10. Необходимые объемы концентрата препарата Вориконазол Канон 10 мг/мл.

Концентрат можно далее разводить следующими растворами:

• 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
• раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы и раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы и 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы и 0,15 % раствор калия хлорида для внутривенного введения;
• 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
• 5 % раствор декстрозы и 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения.

Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше неизвестна.

Резюме профиля безопасности

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

Табличное резюме нежелательных реакций

Представленные ниже данные по нежелательным реакциям сгруппированы по системно­органным классам (СОК) Медицинского словаря терминов для регуляторной деятельности (MedDRA) и частоте возникновения. Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения:

очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 4. Табличное резюме нежелательных реакций.

Дети

Было установлено, что нежелательные реакции препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза - риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Телефон: + 7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Симптомы

Известно о трех случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в 5 раз превышающая рекомендованную.

Имеется сообщение о единичном случае фотофобии продолжительностью 10 минут.

Лечение

Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин, бетадекса сульфобутилат натрия - с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и бетадекса сульфобутилата натрия из организма.

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP450), в частности, для веществ, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, так как вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. Таблицу 3).

Таблица 3. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении.