Вимизайм (Vimizaim)

5 мл концентрата содержат:

Действующее вещество: элосульфаза альфа - 5 мг

Вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 13,6 мг; натрия дигидрофосфата гидрат - 34,5 мг; L-аргинина гидрохлорид - 31,6 мг; D-сорбит - 100 мг; полисорбат 20 - 0,5 мг; вода для инъекций - до 5,0 мл.

Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор, не содержащий посторонних механических включений.

Характеристика препарата

Элосульфаза альфа - это рекомбинантная форма человеческой N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (rhGALNS), производимая при помощи рекомбинантной ДНК-технологии на клеточной линии млекопитающих - клеток яичников китайского хомячка (СНО).

Фармакодинамика

Элосульфаза альфа предназначен для обеспечения экзогенным ферментом rhGALNS, который проникая в лизосомы клеток, ускоряет катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ), кератансульфата (КС) и хондроитин-6-сульфата (Х6С).

Элосульфаза альфа поступает в лизосомы при участии катион-независимых маннозо-6-фосфатных рецепторов, восстанавливая активность GALNS и клиренс кератансульфата у пациентов с мукополисахаридозом IV типа А (МПС IV_А) - синдромом Моркио типа А.

Мукополисахаридозами называют группу лизосомных болезней накопления, причиной которых является недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов. МПС IV_А характеризуется отсутствием или недостаточностью активности N-ацетилгалактазамин-6-сульфатазы. Недостаточная активность сульфатазы приводит к накоплению субстратов гликозаминогликанов, кератансульфата и хондроитин-6-сульфата в лизосомах клеток всего организма и вызывает нарушения функций клеток, тканей и органов.

Положительное действие препарата ВИМИЗАИМ™ при синдроме Моркио типа А проявляется в улучшении физической выносливости, измеряемой тестом 6-ти минутной ходьбы, а также снижением содержания кератансульфата в моче, что демонстрирует положительный фармакодинамический эффект препарата на патологическое накопление кератансулфата в лизосомах клеток.

Таблица 1: Фармакокинетические параметры

SD - стандартное отклонение

AUC_0-t - площадь под кривой "концентрация- время” (в интервале времени от 0 до момента окончания возможности измерения концентрации)

С_mах - максимальная концентрация препарата в плазме крови

CL - общий клиренс препарата после внутривенного введения

Т_{1/2 -} период полувыведения

Т_max - время до достижения С_mах

Фармакокинетические параметры элосульфазы альфа изучались в группе из 23 пациентов с МПС IV_А, которые на протяжении 22 недель еженедельно получали внутривенные инфузии препарата ВИМИЗАЙМ™ в дозе 2 мг/кг в течение, примерно, 4-х часов. После сравнивали фармакокинетические параметры на неделе 0 и неделе 22 лечения.

Среднее значение площади под кривой "концентрация - время" (AUC_0-t) и максимальной концентрации препарата в плазме крови (С_mах) на 22-ой неделе увеличились в сравнении с неделей 0 на 181% и 192%, соответственно.

Период полувыведения (Т_1/2) увеличился с 7,52 минут до 35,9 минут. Клиренс элосульфазы альфа у мужчин и женщин был сопоставимым; влияние возраста или массы тела на клиренс на 22-ой неделе лечения препаратом не наблюдалось.

Изучалось влияние антител к элосульфазе альфа на фармакокинетику препарата ВИМИЗАЙМ™. Зависимость клиренса элосульфазы альфа и общего титра антител не была установлена. Тем не менее у пациентов с наличием нейтрализующих антител отмечалась тенденция к снижению клиренса и удлинению периода полувыведения (Т_1/2).

Несмотря на некоторые изменения фармакокинетического профиля наличие нейтрализующих антител не оказывало существенного влияния на фармакодинамику, эффективность или безопасность препарата ВИМИЗАЙМ™ у пациентов, получающих лечение препаратом. Кумуляция элосульфазы альфа в плазме крови не наблюдалась на фоне введения препарата 1 раз в неделю.

Результаты доклинических исследований безопасности

Согласно доклиническим данным, полученных в основных исследованиях фармакологической безопасности, оценивающим влияние препарата на центральную нервную, дыхательную и сердечно-сосудистую системы, токсичность при однократном и многократном введении препарата у крыс и обезьян, или фертильность и эмбриофегальное развитие у крыс и кроликов, применение элосульфазы альфа не представляет какой-либо определенной опасности для человека.

Исследования перинатального и постнатального развития у крыс не показали отрицательного воздействия на пре- и постнатальное развитие при введении препарата в дозах до 20 мг/кг.

Долгосрочные исследования на животных с целью оценки возможного канцерогенного или мутагенного действия элосульфазы альфа не проводились. Исследования репродуктивной токсичности на крысах при введении доз в 10 раз превышающих дозу у человека, не показали отрицательного влияния на фертильность или репродуктивную функцию.

Лечение мукополисахаридоза IV тип А (МПС IV_А, синдром Моркио тип А) у пациентов всех возрастных категорий.

Тяжелые или угрожающие жизни реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Беременность

Исследования препарата ВИМИЗАЙМ^ТМ с участием беременных женщин не проводились.

В исследованиях на животных не зарегистрировано прямого или опосредованного неблагоприятного воздействия на течение беременности или эмбриофегальное развитие. Вместе с тем значимость этих исследований незначительна. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата ВИМИЗАЙМ™ во время беременности, за исключением случаев, когда это строго необходимо.

Период грудного вскармливания

Исследования, проведенные на животных, демонстрируют возможность поступление препарата ВИМИЗАЙМ™ в молоко. Неизвестно, поступает ли препарат ВИМИЗАЙМ™ в грудное молоко, поэтому при принятии решения о продолжении/прекращении грудного вскармливания или возможности продолжения/прерывания терапии препаратом ВИМИЗАЙМ™ должно основываться на оценке потенциальной пользы грудного вскармливания для младенца и терапии препаратом ВИМИЗАЙМ™ для матери.

Препарат вводится внутривенно.

Лечение препаратом ВИМИЗАЙМ™ следует проводить в условиях медицинских учреждений под наблюдением врача или медицинского работника, обладающих опытом лечения пациентов, страдающих мукополисахаридозом.

Введение препарата ВИМИЗАЙМ™ необходимо проводить под контролем медицинского работника, владеющего навыками оказания экстренной медицинской помощи при неотложных состояниях. Возможность введения препарата в домашних условиях может рассматриваться только в случаях хорошей переносимости инфузий, при условии выполнения инфузии под наблюдением медицинского работника, обладающего навыками оказания экстренной медицинской помощи при неотложных состояниях, с разрешения лечащего врача.

Рекомендуемая доза элосульфазы альфа составляет 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Общая продолжительность инфузии составляет около 4 часов. Для того, чтобы уменьшить риск возникновения реакций, связанных с инфузией, рекомендуется за 30-60 минут до начала инфузии препарата ВИМИЗАЙМ™ провести премедикацию антигистаминными препаратами в сочетании с жаропонижающими лекарственными средствами или без них.

Перед инфузией препарат ВИМИЗАЙМ™ следует развести в 100 мл или 250 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), в зависимости от массы тела пациента (см. раздел "Инструкция по приготовлению и введению препарата").

При подготовке препарата ВИМИЗАЙМ™ к введению пациенту, масса тела которого меньше 25 кг, препарат разводят в инфузионном пакете не более 100 мл.

При разведении в 100 мл раствора натрия хлорида начальная скорость инфузии должна составлять 3 мл/ч. Скорость инфузии при хорошей переносимости препарата можно увеличивать каждые 15 минут по следующей схеме: первое увеличение скорости осуществляют до 6 мл/ч, затем каждые 15 минут скорость введения повышают на 6 мл/ч до достижения максимальной скорости 36 мл/ч.

При разведении в 250 мл раствора натрия хлорида начальная скорость инфузии должна составлять 6 мл/ч. Скорость инфузии при хорошей переносимости препарата можно увеличивать каждые 15 минут по следующей схеме: первое увеличение скорости осуществляют до 12 мл/ч, затем каждые 15 минут скорость введения повышают на 12 мл/ч до достижения максимальной скорости 72 мл/ч.

Таблица 2. Рекомендованные объемы препарата при инфузии и скорость введения*

* При хорошей переносимости препарата пациентом скорость инфузии может быть увеличена.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Безопасность и эффективность препарата ВИМИЗАЙМ™ у пациентов старше 65 лет не установлена, в связи с чем рекомендаций по коррекции режима дозирования не существует. Неизвестно, отличаются ли эффективность и переносимость препарата у пациентов старшего возраста по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети

Режим дозирования препарата ВИМИЗАЙМ™ у детей не отличается от режима дозирования у взрослых пациентов.

Лечение необходимо начинать как можно раньше.

Большинство пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях и получали терапию препаратом ВИМИЗАЙМ™, были в детском и подростковом возрасте от 5 до 17 лет.

В открытом исследовании принимали участие 15 пациентов с МПС IV_А младше 5 лет (от 9 месяцев до 5 лет), которые получали препарат ВИМИЗАЙМ™ в виде инфузии 1 раз в неделю в дозе 2 мг/кг в течение 52 недель. Безопасность и фармакодинамические показатели препарата у этих пациентов были сопоставимы с таковыми у пациентов от 5 до 57 лет (см. раздел "Побочные эффекты").

Почечная и печеночная недостаточность

Элосульфаза альфа представляет собой препарат белкового происхождения, который метаболизируется путем лизиса с образованием пептидных фрагментов. Маловероятно, что нарушения со стороны функции печени повлияют на фармакокинетику элосульфазы альфа. Выведение элосульфазы альфа почками рассматривается в качестве вспомогательного пути выведения препарата.

Инструкция по приготовлению и введению препарата

Подготовку и введение препарата ВИМИЗАЙМ™ следует осуществлять по нижеприведенной схеме с соблюдением правил асептики.

Перед введением препарат ВИМИЗАЙМ™ необходимо развести.

Вводить приготовленный раствор препарата ВИМИЗАЙМ™ пациентам необходимо с помощью системы для инфузий, оснащенной встроенным фильтром размером 0,2 мкм.

1. Определите количество флаконов препарата, которое необходимо разбавить, с учетом массы тела пациента и рекомендуемой дозы 2 мг/кг но следующей формуле:

• Масса тела пациента (кг) х 2 мг/кг препарата ВИМИЗАЙМ ^тм = доза препарата для пациента (мг)
• Доза препарата для пациента (мг) /1 мг/мл неразбавленного препарата ВИМИЗАЙМ™ = общее количество препарата ВИМИЗАЙМ^тм в (мл)
• Общее количество препарата ВИМИЗАЙМ^тм в (мл) / 5 мл препарата во флаконе = общее число флаконов

2. Следует округлить рассчитанное число флаконов до ближайшего целого числа флаконов и извлечь необходимое количество флаконов из холодильника. Нельзя нагревать флаконы или подвергать их воздействию микроволнового излучения.

3. Возьмите инфузионный пакет, содержащий раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для внутривенного введения. Общий объём инфузии определяется на основании веса пациента.

• Для пациентов с весом менее 25 кг общий объем инфузии составляет 100 мл.
• Для пациентов с весом 25 кг и более общий объем инфузии составляет 250 мл.

4. Перед извлечением препарата ВИМИЗАЙМ™ из флакона, следует осмотреть каждый флакон на наличие механических включений и изменение цвета раствора. Препарат является белковым раствором, поэтому допускается незначительная флоккуляция (появление тонких прозрачных волокон). Препарат ВИМИЗАЙМ™ должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным либо светло-желтого цвета. Не следует использовать препарат, изменивший цвет или содержащий видимые механические включения.

5. Из инфузионного пакета, содержащего раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), необходимо извлечь и удалить раствор натрия хлорида в объеме, равном добавляемому объему концентрата раствора для приготовления инфузии препарата ВИМИЗАЙМ™.

6. Медленно извлеките необходимый объем препарата ВИМИЗАЙМ^тМ из соответствующего числа флаконов, избегая чрезмерного взбалтывания.

7. Медленно добавьте препарат ВИМИЗАЙМ™ в инфузионный пакет, не допуская взбалтывания.

8. Аккуратно вращайте инфузионный пакет, чтобы обеспечить равномерное распределение препарата ВИМИЗАЙМ^тм. Не следует встряхивать полученный раствор.

9. Вводить разведенный раствор препарата ВИМИЗАЙМ™ пациентам следует с использованием системы для инфузий, оснащенной встроенным фильтром с размером пор 0,2 мкм.

Препарат ВИМИЗАЙМ™ не содержит консервантов, поэтому его следует использовать сразу же после разведения. Если немедленное использование раствора невозможно, приготовленный инфузионный раствор может сохранять свою химическую и физическую стабильность в течение до 48 часов (первые 24 часа раствор следует хранить при температуре 2-8°С, последующие 24 часа - при температуре 23-27 °С).

Введение препарата ВИМИЗАЙМ^ТМ необходимо завершить в течение 48 часов после приготовления инфузионного раствора.

Частота (в соответствии с классификацией ВОЗ) определяется следующим образом:

В пределах каждой группы частота нежелательных реакций располагаются в порядке убывания степени их клинической значимости.

Оценка нежелательных реакций основана на результатах применения препарата ВИМИЗАЙМ^тм в дозе 2 мг/кг у пациентов с МПС IV_А (возраст от 5 до 57 лет) 1 раз в неделю (n=58), 1 раз в 2 недели (n=59) 2 мг/мл препарата ВИМИЗАЙМ™ или плацебо (n=59) в ходе рандомизированного, двойного "слепого", плацебо-контролируемого исследования.

Реакции, связанные с инфузией (РСИ), определяются как реакции, возникающие в период от начала инфузии и до завершения следующего дня. РСИ были наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, которые проходили курс лечения препаратом ВИМИЗАЙМ™ в ходе клинических исследований. РСИ могут включать (в себя) аллергические реакции (см. раздел "Анафилактические и тяжелые аллергические реакции").

В ходе клинических исследований наблюдались серьезные РСИ: реакции гиперчувствительности (включая анафилактические) и рвота. Самыми частыми симптомами РСИ, отмечавшиеся у ≥ 10% пациентов, получавших ВИМИЗАЙМ™ (чаще чем на фоне плацебо ≥ 5%), были следующие: головная боль, тошнота, рвота, лихорадка, озноб и боль в животе. Выраженность РСИ была преимущественно слабой или средней, частота их развития была выше в течение первых 12 недель лечения и имела тенденцию со временем снижаться.

В Таблице 3 приведены данные о нежелательных реакциях, выявленных в клинических исследованиях у пациентов на фоне лечения элосульфазой альфа.

Таблица 3: Нежелательные реакции, возникающие у пациентов на фоне лечения элосульфазой альфа ≥ 5% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо

* - MedDRA (Медицинский словарь терминологии регулятивной деятельности)

В связи с вероятностью возникновения РСИ на введение препарата ВИМИЗАЙМ™ пациентам перед инфузией следует назначать антигистаминные препараты в сочетании с жаропонижающими средствами или без них. Лечение РСИ определяется тяжестью реакции и включает в себя снижение скорости инфузии (вплоть до полной временной приостановки инфузии) и/или дополнительное назначение антигисгаминных препаратов, жаропонижающих средств и/или глюкокортикостероидов. В ряде случаев при лечении пациентов, у которых возникали РСИ, при последующих инфузиях требовалось снижение скорости введения и профилактическое назначение дополнительных лекарственных средств.

При развитии тяжелой РСИ следует немедленно остановить введение препарата ВИМИЗАЙМ™ и начать соответствующее лечение. Необходимо учитывать риски и преимущества возобновления введения элосульфазы альфа после возникновения тяжелых реакций.

Иммуногенность

При применении препарата ВИМИЗАЙМ™, также как при применения других лекарственных препаратов белковой природы, возможно развитие иммуногенных реакций. На оценку частоты образования антител в значительной степени оказывают влияние чувствительности и специфичности используемых лабораторных тестов.

Кроме того, на частоту выявления антител (в том числе нейтрализующих) может оказывать влияние ряд других факторов: особенность методологии выполнения анализа, обработки образцов, время их сбора, прием сопутствующих препаратов и основное заболевание. По этой причине сравнение частоты образования антител к препарату ВИМИЗАЙМ™ с частотой образования антител к другим препаратам может быть неправомочным.

У всех пациентов, получавших лечение препаратом ВИМИЗАЙМ™, отмечалось образование антител к препарату, минимум 1 раз в течение исследования выявлялись нейтрализующие антитела, способные препятствовать связыванию препарата с катион-независимым маннозо-6- фосфатным рецептором. На протяжении исследования у больных наблюдалось повышение эффективности лечения и постепенное снижение концентрации кератансульфата в моче, независимо от присутствия антител к препарату. Связи между высоким титром антител или наличием нейтрализующих антител и снижением эффективности или развитием анафилаксии и прочих реакций гиперчувствительности не наблюдалось. Антитела класса IgE к элосульфазе альфа обнаруживались у < 10% пациентов, получавших лечение, и не всегда сопровождались развитием анафилаксии или других реакций гиперчувствительности и/или отказом от лечения.

Случаи передозировки в клинических исследованиях не наблюдались.

Исследования взаимодействия препарата ВИМИЗАЙМ™ с другими лекарственными средствами не проводились.

Нельзя смешивать препарат ВИМИЗАЙМ™ в одном инфузионном пакете с другими препаратами.

Препарат ВИМИЗАЙМ™ разводят только раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) (см. раздел "Инструкция по приготовлению и введению препарата").

Очень важно, особенно в случае тяжелых форм заболеваний, начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений заболевания.

Анафилактические и тяжелые аллергические реакции

Как и в случае внутривенного применения других лекарственных препаратов белковой природы, возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности. У некоторых пациентов, получавших препарат ВИМИЗАЙМ™, наблюдалась анафилаксия и тяжелые аллергические реакции (см. Таблица 3). При развитии подобных реакций следует немедленно прекратить инфузию и начать проведение соответствующего лечения. Пациентам, у которых в прошлом отмечались тяжелые аллергические реакции на введение препарата ВИМИЗАЙМ™, при последующих введениях следует соблюдать осторожность.

Реакции, связанные с инфузией

Тяжесть реакций, связанных с инфузией, была преимущественно низкой или средней, частота была выше в течение первых 12 недель лечения и со временем имела тенденцию к снижению. В связи с вероятностью возникновения РСИ на введение препарата ВИМИЗАЙМ™ пациентам перед инфузией следует назначать антигистаминные препараты в сочетании с жаропонижающими препаратами или без них.

Лечение РСИ определяется тяжестью реакции и включает в себя снижение скорости инфузии (вплоть до полной временной приостановки инфузии) и/или дополнительное назначение антигистаминных препаратов, жаропонижающих препаратов и/или глюкокортикостероидов. В ряде случаев при лечении пациентов, у которых возникали РСИ, при последующих инфузиях требовалось снижение скорости введения и профилактическое назначение дополнительных лекарственных средств.

При развитии тяжелой РСИ следует немедленно остановить введение препарата ВИМИЗАЙМ™ и начать соответствующее лечение. В случае возникновения тяжёлых реакций, необходимо учитывать риски и пользу последующих инфузий элосульфазы альфа для пациента.

Компрессия спинного мозга или компрессия шейного отдела спинного мозга

Компрессия спинного мозга или шейного отдела спинного мозга (КСМ) является тяжелым осложнением МПС IV_А и может развиваться при естественном течении заболевания. В клинических испытаниях КСМ возникала как у пациентов, получавших инфузии препаратом ВИМИЗАЙМ™, так и у пациентов, получавших плацебо. За пациентами с МПС IVa необходимо вести наблюдение на предмет выявления признаков и симптомов КСМ (боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и обеспечить им необходимый клинический уход.

При необходимости ограничения потребления солей натрия

Лекарственный препарат ВИМИЗАЙМ™ содержит 8 мг натрия на флакон; кроме того, препарат разводят в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузии (см. раздел "Инструкция по приготовлению и введению препарата"). Нужно учитывать данную информацию пациентам, находящимся на диете с ограничением употребления солей натрия.

D-сорбит

Пациентам с редкой наследственной проблемой непереносимости фруктозы не следует принимать данный препарат.

Репродуктивная функция

Нарушений репродуктивной функции в доклинических исследованиях элосульфазы альфа не наблюдалось.

Исследования по изучению влияния препарата ВИМИЗАЙМ™ на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. При применении препарата ВИМИЗАЙМ™ наблюдались случаи головокружения, что может отрицательно повлиять на способность пациентов к осуществлению деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 5,0 мл во флаконе из бесцветного боросиликатного стекла 1-го гидролитического класса согласно Евр. Ф., раздел 3.2.1, герметично укупоренный бутиловой резиновой пробкой с фторполимерным покрытием и обжатый алюминиевым колпачком с отщёлкивающейся полипропиленовой крышкой.

По одному флакону вместе с инструкцией но применению в пачке из картона.

Хранить в оригинальной упаковке в холодильнике, при температуре от +2 до +8 °С.

Не замораживать и не встряхивать. Хранить в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.