Элосульфаза альфа (Elosulfasa alpha)

Мукополисахаридозы — группа лизосомных болезней накопления, обусловленных дефицитом специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз IVA типа (МПС IVA, синдром Моркио типа А) характеризуется отсутствием или значительным снижением активности N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы. Недостаточная активность сульфатазы приводит к накоплению субстратов ГАГ — кератансульфата (КС) и хондроитин-6-сульфата (Х6С) — в лизосомальных отделах клеток во всем организме. Накопление приводит к генерализованной клеточной, тканевой и органной дисфункции. Элосульфаза альфа обеспечивает попадание экзогенного фермента N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы в лизосомы и усиливает катаболизм ГАГ, КС и Х6С. Захват клетками и проникновение фермента в лизосомы осуществляется с участием катион-независимых маннозо-6-фосфатных рецепторов, что приводит к восстановлению активности N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (GALNS) и клиренса КС и Х6С. Клиническая эффективность и безопасность препарата оценивались в шести клинических исследованиях с участием 235 пациентов с МПС IVA. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у 176 пациентов с МПС IVA в возрасте от 5 до 57 лет пациенты получали элосульфазу альфа по 2 мг/кг еженедельно, по 2 мг/кг каждые две недели или плацебо в течение 24 недель. Смоделированный эффект лечения по расстоянию, пройденному за 6 минут, для схемы 2 мг/кг в неделю составил 22,5 м (95% ДИ: 4,0; 40,9; p=0,0174) по сравнению с плацебо. Смоделированный эффект относительно изменения уровня КС в моче составил -40,7% (95% ДИ: -49,0; -32,4; p<0,0001) по сравнению с плацебо. В группе введения препарата раз в две недели результаты были сопоставимы с группой плацебо, то есть клинически значимый эффект достигается только при еженедельном режиме введения. В продленных исследованиях у пациентов, получавших элосульфазу альфа в дозе 2 мг/кг еженедельно, отмечалось сохранение первоначального улучшения выносливости и устойчивое снижение уровня КС в моче на протяжении периода до 156 недель.

Всасывание. Препарат вводится путем внутривенной инфузии, вследствие чего вещество поступает непосредственно в системный кровоток.

Распределение. Фармакокинетика элосульфазы альфа изучалась у 23 пациентов с МПС IVA, получавших элосульфазу альфа в дозе 2 мг/кг путем 4-часовой инфузии на протяжении 22 недель. На 22-й неделе средние значения AUC₀₋ₜ и Cmax выросли по сравнению с 0-й неделей на 181% и 192% соответственно.

Биотрансформация. Элосульфаза альфа представляет собой белок, метаболизирующийся путем гидролиза (лизиса) пептидных связей с образованием пептидных фрагментов. Нарушение функции печени не должно оказывать влияния на фармакокинетические параметры элосульфазы альфа.

Элиминация. Выведение элосульфазы альфа почками играет незначительную (вспомогательную) роль в клиренсе. Средний период полувыведения (t½) увеличился с 7,52 минуты на 0-й неделе до 35,9 минуты на 22-й неделе. Клиренс элосульфазы альфа был сопоставим у мужчин и женщин и не изменялся в зависимости от возраста или массы тела на 22-й неделе. Явного накопления элосульфазы альфа в плазме крови после еженедельного введения не наблюдалось.

Особые группы. У пациентов с положительными нейтрализующими антителами общие значения клиренса были ниже, а t½ — длиннее, однако присутствие нейтрализующих антител не влияло на фармакодинамику, эффективность или безопасность препарата.

• Лечение мукополисахаридоза IVA типа (МПС IVA, синдром Моркио типа А) у пациентов любого возраста (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1,2])

• Опасная для жизни (тяжелая) реакция гиперчувствительности (анафилактическая реакция) к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ

• Пациенты, у которых в анамнезе отмечались аллергические (в том числе тяжелые) реакции во время предыдущих инфузий препарата
• Пациенты с наследственной непереносимостью фруктозы (в связи с содержанием сорбита)
• Пациенты, находящиеся на диете с ограничением потребления натрия
• Пациенты старше 65 лет (эффективность и безопасность не установлены)

Беременность. Данных об использовании элосульфазы альфа у беременных женщин нет. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на беременность или развитие эмбриона и плода, однако эти исследования имеют ограниченную значимость. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата во время беременности, кроме случаев, когда это крайне необходимо.

Лактация. Данные о репродукции у животных показали выделение элосульфазы альфа с молоком. Неизвестно, выделяется ли элосульфаза альфа в грудное молоко человека, однако системного воздействия через грудное молоко не ожидается. Ввиду отсутствия данных у людей препарат следует назначать кормящим женщинам только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для младенца.

В доклинических исследованиях элосульфазы альфа нарушения фертильности и репродуктивной функции не наблюдались.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые и дети всех возрастов): только для внутривенного (инфузионного) введения. Лечение следует проводить строго под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA) или другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение препарата должны осуществлять специально обученные медицинские работники, владеющие навыками оказания неотложной медицинской помощи. У пациентов, хорошо переносящих инфузии, может быть рассмотрено введение препарата в домашних условиях под наблюдением квалифицированного медицинского работника, обладающего навыками оказания экстренной медицинской помощи, с разрешения лечащего врача.

Рекомендуемая доза элосульфазы альфа составляет 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Общий объем инфузии вводится в течение примерно 4 часов. Учитывая вероятность реакций гиперчувствительности, за 30–60 минут до начала инфузии пациенты должны получать премедикацию антигистаминными препаратами с жаропонижающими средствами или без них.

Пациентам с массой тела менее 25 кг общий объем инфузии должен составлять 100 мл, начальная скорость инфузии — 3 мл/ч с постепенным повышением каждые 15 минут (6 → 12 → 18 → 24 → 30 → 36 мл/ч) до максимальной скорости 36 мл/ч.

Пациентам с массой тела 25 кг и более общий объем инфузии должен составлять 250 мл, начальная скорость инфузии — 6 мл/ч с постепенным повышением каждые 15 минут (12 → 24 → 36 → 48 → 60 → 72 мл/ч) до максимальной скорости 72 мл/ч.

Особые группы пациентов:

• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): безопасность и эффективность не установлены, рекомендаций по коррекции режима дозирования не существует.
• Дети: режим дозирования не отличается от режима дозирования у взрослых пациентов; лечение необходимо начинать как можно раньше.
• Почечная и печеночная недостаточность: специальных рекомендаций по коррекции дозы не разработано; маловероятно, что нарушение функции печени повлияет на фармакокинетику элосульфазы альфа, выведение почками играет вспомогательную роль.

Препарат разводят только раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий, вводят с использованием инфузионной системы, оснащенной встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм. Разведенный раствор не содержит консервантов; при невозможности немедленного применения приготовленный раствор может храниться до 24 часов при температуре 2–8 °C с последующими до 24 часов при температуре 23–27 °C [1]; по данным ИМП [2] — суммарно до 48 часов (первые 24 часа при 2–8 °C, затем до 24 часов при 23–27 °C), введение должно быть завершено в течение 48 часов после приготовления раствора.

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилаксия — нечасто [1] / редко [2]

Гиперчувствительность — часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — очень часто

Головокружение — очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — очень часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — очень часто

Рвота — очень часто

Боль в ротоглотке — очень часто

Боль в верхней части живота — очень часто

Боль в животе — очень часто

Тошнота — очень часто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Боль в мышцах — часто

Озноб — очень часто

Общие расстройства и реакции в месте введения

Лихорадка — очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях применялись дозы элосульфазы альфа до 4 мг/кг в неделю, специфических признаков или симптомов передозировки выявлено не было; различий в профиле безопасности не наблюдалось. Случаи передозировки в клинической практике не зарегистрированы.

Лечение. Специфический антидот отсутствует; при развитии нежелательных реакций показано симптоматическое лечение под наблюдением врача.

Специальные исследования лекарственного взаимодействия элосульфазы альфа с другими лекарственными средствами не проводились. Данные о клинически значимых взаимодействиях в источниках отсутствуют.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном пакете; разведение проводится только раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий.

Важность раннего начала лечения. Особенно при тяжелых формах заболевания важно начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений.

Анафилаксия и тяжелые аллергические реакции. В клинических исследованиях регистрировались случаи анафилаксии и тяжелых аллергических реакций. При введении элосульфазы альфа необходимо обеспечить возможность быстрого оказания надлежащей медицинской помощи. При развитии подобных реакций следует немедленно прекратить инфузию и начать соответствующее лечение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались аллергические реакции на введение препарата, при последующих инфузиях следует соблюдать особую осторожность.

Реакции, связанные с инфузией (РСИ). Перед инфузией пациенты должны получать антигистаминные препараты в сочетании с жаропонижающими средствами или без них. Лечение РСИ определяется тяжестью реакции и включает снижение скорости или временную остановку инфузии и/или введение дополнительных антигистаминных препаратов, жаропонижающих средств и/или глюкокортикостероидов. При тяжелой РСИ немедленно прекратить инфузию и начать соответствующее лечение; повторное введение после тяжелой реакции проводить с осторожностью и под наблюдением врача, взвешивая риски и пользу.

Компрессия спинного мозга или шейного отдела спинного мозга (КСМ). КСМ является тяжелым осложнением МПС IVA и может развиваться при естественном течении заболевания; наблюдалась как у пациентов, получавших препарат, так и у получавших плацебо. Необходимо отслеживать признаки и симптомы КСМ (боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и обеспечивать необходимый клинический уход.

Диета с ограничением натрия. Препарат содержит 8 мг натрия в каждом флаконе, что эквивалентно 0,4% рекомендуемого ВОЗ максимального ежедневного потребления натрия взрослым человеком, и дополнительно вводится в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) — это необходимо учитывать у пациентов, находящихся на диете с ограничением потребления соли.

Сорбит (Е 420). Препарат содержит 100 мг сорбита в каждом флаконе (эквивалентно 40 мг/кг). Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы не следует назначать препарат, кроме случаев крайней необходимости. У младенцев и детей младше 2 лет непереносимость фруктозы может быть не диагностирована; внутривенное введение сорбита/фруктозы может быть опасным для жизни. Необходимо провести оценку соотношения ожидаемой пользы и рисков, собрать детальный анамнез относительно симптомов непереносимости фруктозы до начала лечения.

Препарат оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения во время инфузий. Если после инфузии возникает головокружение, это может повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.