Вилой (Viloy)

Действующее вещество: золбетуксимаб.

Каждый флакон с лиофилизатом для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 100 мг золбетуксимаба.

После восстановления каждый мл раствора содержит 20 мг золбетуксимаба.

Перечень вспомогательных веществ:

• Аргинин
• Фосфорная кислота (Е338) (для коррекции pH)
• Сахароза
• Полисорбат 80 (Е433).

Лиофилизат белого или почти белого цвета.

Золбетуксимаб получен с использованием клеток яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

Золбетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело (мышиный/человеческий IgG1), направленное против молекулы CLDN18.2 плотных контактов.

Данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что золбетуксимаб избирательно связывается с клеточными линиями, трансфицированными молекулой CLDN18.2 или эндогенно экспрессирующими молекулу CLDN18.2. Золбетуксимаб обедняет CLDN18.2-положительные клетки посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и комплемент - зависимой цитотоксичности (CDC). Установлено, что цитотоксические препараты повышают экспрессию CLDN18.2 в опухолевых клетках человека и улучшают действие ADCC и CDC, индуцированное золбетуксимабом.

Фармакодинамические эффекты

На основании анализов зависимости «экспозиция-ответ» для оценки эффективности и безопасности у пациентов с местнораспространенной неоперабельной или метастатической HER2-негативной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, опухоли которых являются CLDN18.2-положительными, не ожидается клинически значимой разницы эффективности или безопасности между дозами золбетуксимаба 800/400 мг/м² раз в 2 недели и 800/600 мг/м² раз в 3 недели.

Иммуногенность

По результатам сводного анализа данных двух исследований фазы 3 общая частота иммуногенности составила 4,4% (у 21 из общего числа 479 пациентов, принимавших золбетуксимаб в дозе 800/600 мг/м² один раз в 3 недели в комбинации с mFOLFOX6/CAPOX, был получен положительный результат испытания на антитела к лекарственному препарату [ADA]). Ввиду образования небольшого количества ADAs влияние этих антител на фармакокинетику, безопасность и/или эффективность золбетуксимаба неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода

SPOTLIGHT (8951-CL-0301) и GLOW (8951-CL-0302)

Безопасность и эффективность золбетуксимаба в комбинации с химиотерапией оценивали в двух двойных слепых, рандомизированных, многоцентровых исследованиях фазы 3, в которые было включено 1072 пациента с CLDN18.2-положительной, НЕR2-отрицательной, местнораспространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода. Положительность по CLDN18.2 (более 75% опухолевых клеток, демонстрирующих умеренное или сильное мембранное окрашивание в присутствии CLDN18) определяли с помощью иммуногистохимического исследования на образцах ткани опухоли желудка или пищеводно-желудочного перехода у всех пациентов с помощью теста VENTANA CLDN18 (43-14А) RxDx, проводившегося в центральной лаборатории.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения золбетуксимаба в комбинации с химиотерапией (n = 283 в исследовании SPOTLIGHT, n = 254 в исследовании GLOW) или плацебо в комбинации с химиотерапией (n = 282 в исследовании SPOTLIGHT, n = 253 в исследовании GLOW). Золбетуксимаб вводили внутривенно в нагрузочной дозе 800 мг/м² (1-й день 1-го цикла) с последующими поддерживающими дозами 600 мг/м² раз в 3 недели в комбинации с mFOLFOX6 (оксалиплатин, фолиновая кислота и фторурацил) или САРОХ (оксалиплатин и капецитабин).

Пациенты в исследовании SPOTLIGHT проходили 1-12 сеансов терапии mFOLFOX6 [оксалиплатин 85 мг/м², фолиновая кислота (лейковорин или местный эквивалент) 400 мг/м², фторурацил 400 мг/м2 болюсно и фторурацил 2400 мг/м2 в виде непрерывной инфузии], которые проводили в 1-й, 15-й и 29-й дни 42-дневного цикла лечения. После 12 сеансов терапии пациентам разрешали продолжать лечение золбетуксимабом, 5-фторурацилом и фолиновой кислотой (лейковорином или местным эквивалентом) по усмотрению исследователя до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Пациенты в исследовании GLOW проходили 1-8 сеансов терапии САРОХ, которые проводили в 1-й день (оксалиплатин 130 мг/м²) и с 1-го по 14-й дни (капецитабин 1000 мг/м²) 21-дневного цикла. После 8 сеансов терапии оксалиплатином пациентам разрешали продолжать лечение золбетуксимабом и капецитабином по усмотрению исследователя до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Исходные характеристики в исследованиях были, в целом, сопоставимыми, за исключением доли пациентов монголоидной и иных рас в каждом исследовании.

В исследовании SPOTLIGHT медиана возраста составляла 61 год (диапазон: 20-86 лет); среди пациентов было 62% мужчин; 53% пациентов являлись представителями европеоидной расы, 38% - монголоидной расы; 31% пациентов были выходцами из Азии и 69% пациентов не являлись выходцами из Азии. На момент включения в исследование оценка общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) у пациентов была равна 0 (43%) или 1 (57%). Средняя площадь поверхности тела у пациентов составляла 1,7 м² (диапазон: 1,1-2,5). Медиана времени после постановки диагноза составила 56 дней (диапазон: 2-5366); 36% опухолей являлись диффузными, 24% - опухолями желудочно-кишечного тракта; у 76% пациентов была аденокарцинома желудка, у 24% - аденокарцинома ПЖП; у 16% пациентов диагностировалось местнораспространенное заболевание, у 84% - метастатическая болезнь.

В исследовании GLOW медиана возраста составляла 60 лет (диапазон: 21-83 года); среди пациентов было 62% мужчин; 37% пациентов являлись представителями европеоидной расы, 63% - монголоидной расы; 62% пациентов были выходцами из Азии, а 38% пациентов не являлись выходцами из Азии. На момент включения в исследование оценка общего состояния по шкале ECOG у пациентов была равна 0 (43%) или 1 (57%). Средняя площадь поверхности тела у пациентов составляла 1,7 м² (диапазон: 1,1-2,3) Медиана времени после постановки диагноза составила 44 дня (диапазон: 2-6010); 37% опухолей являлись диффузными, 15% - опухолями желудочно-кишечного тракта; у 84% пациентов была аденокарцинома желудка, у 16% - аденокарцинома ПЖП; у 12% пациентов диагностировалось местнораспространенное заболевание, у 88% - метастатическая болезнь.

Первичным исходом эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВВП) заболевания, оцененная в соответствии с RECIST v1.1 независимым комитетом по обзору (IRC). Ключевым вторичным исходом эффективности была общая выживаемость (ОВ). Другими вторичными исходами эффективности были частота объективного ответа (ЧОО) и длительность ответа (ДО), оцененные IRC в соответствии с RECIST v1.1.

По результатам первичного анализа (окончательная ВВП и промежуточная ОВ) в исследовании SPOTLIGHT наблюдалось статистически значимое преимущество в ВВП (по оценке IRC) и ОВ у пациентов, которые получали золбетуксимаб в комбинации с mFOLFOX6, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо в комбинации с mFOLFOX6. ОР ВВП составило 0,751 (95% ДИ: 0,598; 0,942; 1-стороннее Р-значение = 0,0066), а ОР ОВ равнялось 0,750 (95% ДИ: 0,601; 0,936; 1-стороннее Р-значение = 0,0053).

Уточненный анализ показателей ВВП и окончательной ОВ в исследовании SPOTLIGHT представлен в Таблице 5, на Рисунках 1-2 приводятся кривые, полученные по методу Каплана-Майера.

По данным первичного анализа (окончательная ВВП и промежуточная ОВ) в исследовании GLOW наблюдалось статистически значимое преимущество в ВВП (по оценке IRC) и ОВ у пациентов, которые получали золбетуксимаб в комбинации с САРОХ по сравнению с пациентами, которые получали плацебо в комбинации с САРОХ. ОР ВВП составило 0,687 (95% ДИ: 0,544; 0,866; 1-стороннее Р-значение = 0,0007), а ОР ОВ равнялось 0,771 (95% ДИ: 0,615; 0,965; 1-стороннее Р-значение = 0,0118).

Уточненный анализ показателей ВВП и окончательной ОВ в исследовании GLOW представлен в Таблице 5, на Рисунках 3-4 приводятся кривые, полученные по методу Каплана-Майера. 

Таблица 5. Результаты оценки эффективности в исследованиях SPOTLIGHT и GLOW

^а Дата окончания сбора данных в исследовании SPOTLIGHT: 8 сентября 2023 года, медиана времени последующего наблюдения в группе комбинированной терапии золбетуксимабом с mFOLFOX6 составила 18,0 месяцев.

^b Дата окончания сбора данных в исследовании GLOW: 12 января 2024 года, медиана времени последующего наблюдения в группе комбинированной терапии золбетуксимабом с САРОХ составила 20,6 месяцев.

^с На основании оценок по методу Каплана-Майера.

^d Факторами стратификации были регион, количество мест метастазирования, ранее перенесенная гастрэктомия по интерактивной технологии ответа и идентификатору исследования (SPOTLIGHT/GLOW).

^е Значение основано на модели пропорциональных рисков Кокса с лечением, регионом, количеством органов с метастазами, ранее перенесенной гастрэктомией в качестве объясняющих переменных и идентификатором исследования (SPOTLIGHT/GLOW).

^f На основании оценок IRC и неподтвержденных ответов.

При проведении сводного анализа эффективности на основе данных по окончательной ОВ уточненной ВВП в исследованиях SPOTLIGHT и GLOW медиана ВВП (по оценке IRC) составила 9,2 месяца (95% ДИ: 8,4; 10,4) в группе золбетуксимаба в комбинации с mFOLFOX6/CAPOX 8,2 месяца (95% ДИ: 7,6; 8,4) в группе плацебо в комбинации с mFOLFOX6/CAPOX [ОР 0,71 95% ДИ: 0,610; 0,831], а медиана ОВ - 16,4 месяца в группе комбинации золбетуксимаба mFOLFOX6/CAPOX (95% ДИ: 15,0; 17,9) и 13,7 месяца (95% ДИ: 12,3; 15,3) в группе плацебо комбинации с mFOLFOX6/CAPOX [ОР 0,774, 95% ДИ: 0,672; 0,892].

Рисунок 1. График выживаемости без прогрессирования, оцененной по методу Каплана-Майера, исследование SPOTLIGHT

Рисунок 2. График общей выживаемости, оцененной по методу Каплана-Майера, исследование SPOTLIGHT

Рисунок 3. График выживаемости без прогрессирования, оцененной по методу Каплана-Майера, исследование GLOW

Рисунок 4. График общей выживаемости, оцененной по методу Каплана-Майера, исследование GLOW

Исследовательский анализ эффективности в подгруппах исследований SPOTLIGHT и GLOW продемонстрировал разницу в ВБП и ОВ среди пациентов европеоидной и монголоидной расы.

В исследовании SPOTLIGHT у пациентов европеоидной расы было получено значение ВБП (по оценке IRC) при ОР 0,872 [95% ДИ: 0,653; 1,164] и ОР ОВ 0,940 [95% ДИ: 0,718; 1,231] для золбетуксимаба в комбинации с mFOLFOX6 в сравнении с плацебо в комбинации с mFOLFOX6. Среди пациентов монголоидной расы ВБП (по оценке IRC) при ОР составила 0,526 [95% ДИ: 0,354; 0,781], а ОР ОВ 0,636 [95% ДИ: 0,450; 0,899] в группе золбетуксимаба в комбинации с mFOLFOX6 по сравнению с плацебо в комбинации с mFOLFOX6. В исследовании GLOW у пациентов европеоидной расы было получено значение ВБП (по оценке IRC) при ОР 0,891 [95%

ДИ: 0,622; 1,276] и ОР ОВ 0,805 [95% ДИ: 0,579; 1,120] для золбетуксимаба в комбинации с САРОХ в сравнении с плацебо в комбинации с САРОХ. Среди пациентов монголоидной расы ВБП (по оценке IRC) при ОР составила 0,616 [95% ДИ: 0,467; 0,813], а ОР ОВ 0,710 [95% ДИ: 0,549; 0,917] в группе золбетуксимаба в комбинации с САРОХ по сравнению с плацебо в комбинации с САРОХ.

Данные доклинической безопасности

Исследования на животных для оценки канцерогенности или мутагенности не проводились.

Не наблюдалось токсичности или другого нежелательного действия золбетуксимаба на сердечно-сосудистую, дыхательную или центральную нервную системы у мышей, которые получали золбетуксимаб на протяжении 13 недель при показателях системного воздействия, которые до 7,0 раз превышали воздействие на человека при рекомендуемой дозе 600 мг/м² (кратность экспозиции на основе AUC), а также у яванских макак, которые получали золбетуксимаб в течение 4 недель при системном воздействии до 6,1 раза выше воздействия у человека при рекомендуемой дозе 600 мг/м² (кратность экспозиции на основе AUC).

В исследовании эмбриофетальной токсичности, во время которого золбетуксимаб вводили беременным самкам мышей в период органогенеза при уровнях системного воздействия, приблизительно в 1,8 раза превышающих воздействие у человека при рекомендуемой дозе 600 мг/м² (кратность экспозиции на основе AUC), золбетуксимаб проникал через плацентарный барьер. Полученная концентрация золбетуксимаба в сыворотке крови плода на 18-й день беременности была выше, чем в материнской сыворотке на 16-й день беременности. Золбетуксимаб не вызывал каких-либо внешних аномалий или аномалий внутренних органов плода (пороков развития или отклонений).

Абсорбция

После внутривенного введения золбетуксимаб демонстрировал пропорциональные дозе фармакокинетические данные в дозах от 33 мг/м² до 1000 мг/м².

При введении дозы 800/600 мг/м² раз в 3 недели равновесное состояние было достигнуто через 24 недели со средними значениями (SD) С_mах 453 (82) мкг/мл и AUC_tau 4125 (1169) день·мкг/мл, по данным анализа популяционной фармакокинетики.

При введении дозы 800/400 мг/м² один раз в 2 недели достижение равновесного состояния ожидается через 22 недели со средними значениями (SD) С_mах 359 (68) мкг/мл и AUC_tau 2758 (779) день·мкг/мл по данным анализа популяционной фармакокинетики.

Распределение

Расчетный средний объем распределения золбетуксимаба в равновесном состоянии составил 5,5 л.

Биотрансформация

Ожидается, что золбетуксимаб катаболизируется с образованием мелких пептидов и аминокислот.

Элиминация

Клиренс золбетуксимаба (CL) снижался со временем, при этом максимальный показатель снижения равнялся 57,6% по сравнению с исходным моментом времени; как следствие, средний в популяции клиренс в равновесном состоянии (CLss) составил 0,0117 л/ч.

Период полувыведения золбетуксимаба во время лечения составлял 7,6-15,2 дня.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что возраст [диапазон: от 22 до 83 лет; 32,2% (230/714) пациентов были старше 65 лет, 5,0% (36/714) - старше 75 лет] не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику золбетуксимаба.

Раса и пол

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа не было установлено клинически значимой разницы фармакокинетики золбетуксимаба по полу [62,3% мужчин, 37,7% женщин] или расе [50,1% пациентов европеоидной расы, 42,2% пациентов монголоидной расы, 4,2% пациентов без указания расы, 2,7% других пациентов и 0,8% пациентов негроидной расы].

Почечная недостаточность

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных клинических исследований пациентов с аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода не было выявлено клинически значимой разницы фармакокинетики золбетуксимаба у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК от ≥ 60 до < 90 мл/мин; n = 298) и средней (КК от ≥ 30 до < 60 мл/мин; n = 109) степеней тяжести на основе КК, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта.

Золбетуксимаб оценивали только у ограниченного числа пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК от ≥ 15 до < 30 мл/мин; n = 1). Влияние почечной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетику золбетуксимаба неизвестно.

Печеночная недостаточность

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных клинических исследований пациентов с аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода не было выявлено клинически значимой разницы фармакокинетики золбетуксимаба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести, которую определяли по уровням общего билирубина [ОБ] и аспартатаминотрансферазы [ACT] (общий билирубин [ОБ] ≤ верхней границы нормы [ВГН] и аспартатаминотрансфераза [ACT] > ВГН, или ОБ > 1-1,5 х ВГН и любой уровень ACT).

Золбетуксимаб оценили только у ограниченного количества пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (ОБ > 1,5-3 х ВГН и любой уровень ACT) и не оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (ОБ > 3-10 х ВГН и любой уровень ACT). Влияние печеночной недостаточности средней или тяжелой степени на фармакокинетику золбетуксимаба неизвестно.

Препарат Вилой в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины показан к применению в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с местнораспространенной нерезектабельной или метастатической HER2-отрицательной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода (ПЖП) с опухолями, положительными в отношении экспрессии белка «Сплайс-вариант 2 клаудина 18 (CLDN18.2)».

Гиперчувствительность к золбетуксимабу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

Беременность

Данные о применении золбетуксимаба у беременных женщин отсутствуют. Нежелательные реакции не наблюдались в исследованиях воздействия на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие животных при внутривенном введении золбетуксимаба беременным самкам мышей в период органогенеза.

Препарат Вилой следует назначать беременным женщинам только в том случае, если польза превышает потенциальный риск.

Лактация

Данные о секреции золбетуксимаба в грудное молоко человека, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании или на выработку молока у матери отсутствуют. Поскольку многие лекарственные препараты, в том числе антитела, выделяются с грудным молоком, а также ввиду возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка на грудном вскармливании, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения препаратом Вилой.

Женщины с детородным потенциалом

В качестве меры предосторожности женщинам с детородным потенциалом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во избежание наступления беременности во время лечения.

Фертильность

Исследования с целью оценки влияния золбетуксимаба на фертильность не проводились. Таким образом, данные о влиянии препарата Вилой на мужскую и женскую фертильность отсутствуют.

Лечение следует назначать, начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Должны быть доступны ресурсы для лечения реакций гиперчувствительности и/или анафилактических реакций.

Отбор пациентов

Пациенты, подходящие для терапии препаратом, должны иметь CLDN18.2-положительный статус опухоли, под которым понимают наличие умеренного или сильного иммуногистохимического окрашивания мембран ≥ 75% опухолевых клеток по результатам оценки с помощью диагностического иммуногистохимического устройства (ДИВ) с маркировкой СЕ, предназначенного для данной цели. В случае отсутствия устройства ДИВ с маркировкой СЕ необходимо использовать альтернативную валидированную методику проведения испытания.

Режим дозирования

До начала лечения

Если пациент испытывает тошноту и/или рвоту до применения золбетуксимаба, выраженность симптомов следует снизить до степени ≤ 1 перед первой инфузией препарата.

Рекомендуемая подготовка к лечению

Перед каждой инфузией золбетуксимаба пациенты должны принимать комбинацию противорвотных средств (например, антагонистов NK-1 рецепторов и антагонистов 5-НТЗ рецепторов, а также других лекарственных препаратов по показаниям).

Предварительное применение комбинации противорвотных средств имеет важное значение для лечения тошноты и рвоты с целью предотвращения преждевременного прерывания лечения золбетуксимабом. Также можно рассмотреть предварительное применение системных кортикостероидов в соответствии с местными протоколами лечения, в особенности перед первой инфузией золбетуксимаба.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) для нагрузочной дозы и поддерживающих доз золбетуксимаба в соответствии с Таблицей 1.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы препарата Вилой в зависимости от площади поверхности тела

^а Продолжительность цикла терапии золбетуксимабом определяется исходя из соответствующей основной химиотерапии (см. раздел 5.1.).

^b Информацию о режиме дозирования препаратов, применяемых для химиотерапии (фторпиримидины, препараты платины) см. в

^с соответствующих общих характеристиках лекарственных препаратов или инструкциях по медицинскому применению.

Коррекция дозы 

Не рекомендуется снижать дозу золбетуксимаба.

Нежелательные реакции при применении золбетуксимаба контролируют путем снижения скорости инфузии, прерывания и/или прекращения инфузии, как показано в Таблице 2.

Таблица 2. Коррекция дозы золбетуксимаба

^а Токсичность оценивали в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных реакций Национального института онкологии США версии 4.03 (NCI-СТСАЕ вер. 4.03), где степень 1 - легкая, степень 2 - умеренная, степень 3 - тяжелая и степень 4 - опасная для жизни.

^b Снижение скорости инфузии должно определяться врачом на основании клинической оценки с учетом переносимости препарата пациентом, степени тяжести токсичности и ранее переносимой скорости инфузии (рекомендации по мониторингу состояния пациента см. в разделе 4.4.).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы не требуется.

Данные о применении препарата золбетуксимаб у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина [КК] от ≥ 60 до < 90 мл/мин) или средней (КК от ≥ 30 до < 60 мл/мин) степени тяжести.

Отсутствуют рекомендации по дозированию препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК от ≥ 15 до < 30 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется (общий билирубин [ОБ] ≤ верхней границы нормы [ВГН] и аспартатаминотрансфераза [ACT] > ВГН или ОБ > 1-1,5 х ВГН и любой уровень ACT).

Отсутствуют рекомендации по дозированию препарата у пациентов с нарушением функции печени средней (ОБ > 1,5-3 х ВГН и любой уровень ACT) или тяжелой степени тяжести (ОБ > 3-10 х ВГН и любой уровень ACT).

Дети

Безопасность и эффективность золбетуксимаба у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Золбетуксимаб следует вводить внутривенно. Рекомендуемая доза вводится внутривенно в виде инфузии в течение не менее 2 часов. Лекарственный препарат нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Если золбетуксимаб и химиотерапию фторпиримидинами и препаратами платины назначают в один день, золбетуксимаб следует вводить первым.

Чтобы свести к минимуму возможные нежелательные реакции, рекомендуется начинать каждую инфузию с более низкой скорости в течение 30-60 минут, и постепенно увеличивать ее в зависимости от переносимости в ходе инфузии (см. Таблицу 3).

Если время инфузии превышает рекомендуемое время хранения при комнатной температуре (≤ 25 °C в течение 6 часов с момента окончания приготовления раствора для инфузий), инфузионный пакет следует утилизировать и приготовить новый инфузионный пакет для продолжения инфузии (рекомендуемое время хранения см. в разделе 6.3.).

Таблица 3. Рекомендуемая скорость инфузии препарата Вилой

^а Продолжительность цикла терапии золбетуксимабом определяется исходя из соответствующей основной химиотерапии (см. раздел 5.1.).

^b При отсутствии нежелательных реакций через 30-60 мин скорость инфузии можно увеличить с учетом переносимости.

Информация по работе с цитотоксическими препаратами приведена в разделе 6.6.

Инструкции по восстановлению и разведению лекарственного препарата перед введением приведена в разделе 6.6.

Инструкции по приготовлению и введению

• Соблюдайте принципы надлежащего обращения с противоопухолевыми лекарственными препаратами и их утилизации.
• При восстановлении и приготовлении растворов соблюдайте правила асептики.

Восстановление в однодозовом флаконе

• Рассчитайте рекомендуемую дозу, исходя из площади поверхности тела пациента, чтобы определить необходимое количество флаконов.
• Восстановите раствор во флаконе, медленно добавив 5 мл стерильной воды для инъекций (СВДИ). По возможности направляйте поток СВДИ вдоль стенок флакона, а не прямо на лиофилизат. Восстановленный раствор содержит 20 мг/мл золбетуксимаба.
• Медленно вращайте каждый флакон до полного растворения содержимого. Дайте восстановленному раствору отстояться. Визуально осматривайте раствор, пока не исчезнут пузырьки. Не встряхивайте флакон.
• Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета, без видимых частиц. Утилизируйте флаконы с раствором, содержащим видимые частицы, или с измененным цветом.
• Исходя из рассчитанной дозы, восстановленный раствор из флакона(-ов) следует немедленно добавить в пакет для инфузий. Данный препарат не содержит консервантов. Если препарат не используется немедленно, информацию о хранении флаконов с восстановленным раствором см. в разделе 6.3.

Разведение в пакете для инфузий

• Наберите рассчитанное количество восстановленного раствора из флакона (флаконов) и перенесите его в пакет для инфузий.
• Разбавьте раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий. Размер пакета для инфузий должен обеспечивать достаточное количество разбавителя для достижения конечной концентрации золбетуксимаба 2 мг/мл.

Разведенный дозируемый раствор золбетуксимаба совместим с пакетами для внутривенных инфузий, состоящими из полиэтилена (ПЭ), полипропилена (ПП), поливинилхлорида (ПВХ) с пластификатором [ди-(2-этилгексил)фталат (ДЭГФ) или триоктилтримеллитат (ТОТМ)], сополимера этилен-пропилена, сополимера этилен-винилацетата (ЭВА), полипропилена и сополимера стирол-этилен-бутилен-стирола, или стеклом (флакон для введения) и инфузионными трубками из ПЭ, ПВХ с пластификатором [ДЭГФ, ТОТМ или ди-(2-этилгексил)терефталат], полибутадиена (ПБ) или ПП, модифицированного эластомером, с мембранами инфузионного фильтра (размер пор 0,2 мкм), состоящими из полиэфирсульфона (PES) или полисульфона.

• Перемешайте восстановленный раствор, осторожно переворачивая пакет для инфузий. Не встряхивайте пакет для инфузий.
• Перед введением визуально оцените раствор в пакете для инфузий на наличие твердых частиц. В разведенном растворе не должно быть видимых частиц. Не используйте пакеты для инфузий с раствором, содержащим видимые частицы.
• Утилизируйте неиспользованный раствор, оставшийся в одно дозовых флаконах.

Введение

• Не вводите одновременно другие лекарственные препараты с помощью той же инфузионной системы.
• Немедленно начните инфузию и проводите ее в течение не менее 2 часов с помощью капельницы. Не вводите препарат внутривенно струйно или болюсно.

Не наблюдалось несовместимости с закрытой инфузионной системой, состоящей из полипропилена, полиэтилена, нержавеющей стали, силикона (резина/масло/смола), полиизопрена, ПВХ или с пластификатором [ТОТМ], сополимера акрилонитрил-бутадиен-стирола (ABS), сополимера метилметакрилата-ABS, термопластичного эластомера, политетрафторэтилена, поликарбоната, полиэфирсульфона, сополимера акрила, полибутилентерефталата, полибутадиена или сополимера ЭВА.

Не наблюдалось несовместимости с центральным катетером, состоящим из силиконового каучука, титанового сплава или ПВХ с пластификатором [ТОТМ].

• Во время введения препарата рекомендуется использовать инфузионные фильтры (размер пор 0,2 мкм, из вышеперечисленных материалов).
• Если препарат не вводится немедленно, информацию о хранении подготовленного пакета для инфузий см. в разделе 6.3.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении золбетуксимаба были тошнота (77,2%), рвота (66,9%), снижение аппетита (42%), нейтропения (30,7%), уменьшение числа нейтрофилов (28,4%), снижение массы тела (21,9%), повышение температуры тела (17,4%), гипоальбуминемия (17,1%), периферический отек (13,9%), артериальная гипертензия (9%), диспепсия (7,8%), озноб (5,2%), гиперсекреция слюны (3,8%), инфузионные реакции (3,2%) и гиперчувствительность к лекарственному препарату (1,6%).

Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 45% пациентов, получавших золбетуксимаб. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были рвота (6,8%), тошнота (4,9%) и снижение аппетита (1,9%).

Двадцать процентов пациентов полностью прекратили применение золбетуксимаба из-за нежелательных реакций; наиболее частыми нежелательными реакциями, приводящими к отмене препарата, были рвота (3,8%) и тошнота (3,3%).

Нежелательные реакции, которые привели к прерыванию применения золбетуксимаба, были зарегистрированы у 60,9% пациентов; наиболее частыми нежелательными реакциями, которые привели к прерыванию применения препарата, были рвота (26,6%), тошнота (25,5%), нейтропения (9,8%), уменьшение числа нейтрофилов (5,9%), гипертензия (3,2%), озноб (2,2%), инфузионные реакции (1,6%), снижение аппетита (1,6%) и диспепсия (1,1%).

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота возникновения нежелательных реакций определялась на основе двух исследований фазы 2 и двух исследований фазы 3 у 631 пациента, которые получили хотя бы одну дозу золбетуксимаба 800 мг/м2 в качестве нагрузочной дозы с последующими дозами, равными 600 мг/м2 один раз в 3 недели в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины. Пациенты получали золбетуксимаб в среднем на протяжении 174 дней (диапазон: от 1 до 1 791 дня).

Нежелательные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований, перечислены в данном разделе по категориям частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой группе частоты нежелательные реакции перечислены в порядке убывания серьезности.

Таблица 4. Нежелательные реакции

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности

По данным комплексного анализа безопасности, при применении золбетуксимаба в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины анафилактические реакции и гиперчувствительность к лекарственному препарату любой степени тяжести возникали с частотой 0,5% и 1,6% соответственно.

Анафилактические реакции и гиперчувствительность к лекарственному препарату тяжелой степени (степень 3) возникали при применении золбетуксимаба в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины с частотой 0,5% и 0,2%.

Анафилактическая реакция привела к полной отмене золбетуксимаба у 0,3% пациентов. Временное прекращение применения золбетуксимаба из-за гиперчувствительности к лекарственному препарату произошло у 0,3% пациентов. Скорость инфузии золбетуксимаба или химиотерапии фторпиримидинами и препаратами платины была снижена у 0,2% пациентов по причине гиперчувствительности к лекарственному препарату.

Инфузионные реакции (ИР)

По данным комплексного анализа безопасности, при применении золбетуксимаба в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины ИР любой степени тяжести возникали с частотой 3,2%.

ИР тяжелой степени (степени 3) возникли у 0,5% пациентов, получавших лечение золбетуксимабом в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины. ИР привели к полной отмене золбетуксимаба у 0,5% пациентов и временному прекращению применения у 1,6% пациентов. Скорость инфузии золбетуксимаба или химиотерапии фторпиримидинами и препаратами платины была снижена у 0,3% пациентов по причине ИР.

Тошнота и рвота

По данным комплексного анализа безопасности, при применении золбетуксимаба в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины тошнота и рвота любой степени тяжести возникали с частотой 77,2% и 66,9% соответственно. Тошнота и рвота чаще наблюдались во время первого цикла лечения, но их частота уменьшалась в последующих циклах лечения. Медиана времени до появления тошноты и рвоты при применении золбетуксимаба в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины составляла 1 день. Средняя длительность тошноты и рвоты при применении золбетуксимаба в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины равнялась 3 дням и 1 дню соответственно.

Тошнота и рвота тяжелой степени (степени 3) возникали при применении золбетуксимаба в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины с частотой 11,6% и 13,6%.

Тошнота привела к полной отмене золбетуксимаба у 3,3% пациентов и ко временному прекращению применения у 25,5% пациентов. Рвота привела к полной отмене золбетуксимаба у 3,8% пациентов и ко временному прекращению применения у 26,6% пациентов. Скорость инфузии золбетуксимаба или химиотерапии фторпиримидинами и препаратами платины была снижена у 9,7% пациентов по причине тошноты и 7,8% пациентов по причине рвоты.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: http://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, д. 13 (БЦ «Нурсаулет 2»)

Телефон: +7 (7172) 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт: http://www.ndda.kz.

В случае передозировки следует тщательно наблюдать пациента на предмет нежелательных реакций и, при необходимости, назначить поддерживающую терапию.

Исследований фармакокинетических взаимодействий золбетуксимаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку золбетуксимаб выводится из системы кровообращения путем катаболизма, не ожидается возникновения каких-либо метаболических взаимодействий лекарственных препаратов.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6.

Отслеживаемость

С целью обеспечения отслеживания биологических лекарственных препаратов следует четко документировать наименование и номер серии вводимого препарата.

Реакции гиперчувствительности

Во время клинических исследований у пациентов, получавших лечение золбетуксимабом в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины, возникали реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию и гиперчувствительность к лекарственному препарату.

Пациенты должны находиться под наблюдением во время и после инфузии золбетуксимаба (не менее 2 часов или дольше в соответствии с клиническими показаниями) для выявления реакций гиперчувствительности с симптомами и признаками, которые убедительно указывают на анафилаксию (крапивница, повторяющийся кашель, свистящее дыхание и чувство стеснения в горле/изменение голоса).

Коррекция дозы золбетуксимаба при возникновении реакций гиперчувствительности должна осуществляться в соответствии с рекомендациями, представленными в Таблице 2.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение золбетуксимабом в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины, возникали инфузионные реакции (ИР).

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов инфузионных реакций, включающих тошноту, рвоту, боль в животе, гиперсекрецию слюны, лихорадку, дискомфорт в области груди, озноб, боль в спине, кашель и артериальную гипертензию. Эти признаки и симптомы, как правило, обратимы при прекращении инфузии.

Коррекция дозы золбетуксимаба при возникновении инфузионных реакций должна осуществляться в соответствии с рекомендациями, представленными в Таблице 2.

Тошнота и рвота

Во время клинических исследований тошнота и рвота были наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта при применении золбетуксимаба в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины.

Для предотвращения появления тошноты и рвоты перед каждой инфузией золбетуксимаба рекомендуется предварительное применение противорвотных средств.

Во время и после инфузии пациенты должны находиться под наблюдением и получать стандартное лечение, включающее применение противорвотных средств или восстановление потери жидкости в соответствии с клиническими показаниями.

Коррекция дозы золбетуксимаба при возникновении тошноты и рвоты должна осуществляться в соответствии с рекомендациями, представленными в Таблице 2.

Меры по минимизации рисков до начала лечения золбетуксимабом

До начала лечения золбетуксимабом в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины врачи, назначающие лечение, должны оценить риск развития желудочно-кишечной токсичности у каждого отдельного пациента. Важно обеспечить упреждающее лечение тошноты и рвоты с целью минимизации потенциального риска снижения воздействия золбетуксимаба и/или химиотерапии.

Для предотвращения появления тошноты и рвоты перед каждой инфузией золбетуксимаба рекомендуется предварительное применение противорвотных средств. Во время инфузии важно внимательно следить за состоянием пациентов и контролировать желудочно-кишечную токсичность путем прерывания и/или снижения скорости инфузии с целью минимизации риска возникновения тяжелых нежелательных реакций или досрочного прекращения лечения. Во время и после инфузии пациенты должны находиться под наблюдением и получать стандартное лечение, включающее применение противорвотных средств или восстановление потери жидкости в соответствии с клиническими показаниями.

Пациенты, исключенные из клинических исследований

Пациентов исключали из клинических исследований, если у них был полный или частичный стеноз привратника желудка, положительный результат теста на инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или установленный гепатит В или С в активной форме, серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, застойная сердечная недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, значительные желудочковые аритмии в анамнезе, интервал QTc более 450 мс у мужчин и более 470 мс у женщин) или метастазы в центральную нервную систему в анамнезе.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат не содержит натрия, однако для разведения золбетуксимаба перед введением используется раствор натрия хлорида с концентрацией 9 мг/мл (0,9%), что необходимо учитывать с точки зрения суточного потребления натрия пациентом.

▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Золбетуксимаб не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

По 100 мг лекарственного препарата во флакон бесцветного стекла вместимостью 20 мл, закрытый пробкой из бромбутилкаучука с этилентетрафторэтиленовой пленкой и сшиваемым полидиметилсилоксановым покрытием, укупоренный обжимным алюминиевым кольцом серебристого цвета и пластмассовой крышкой зеленого цвета. В картонной пачке находится один флакон с лекарственным препаратом и листок-вкладыш. На картонную пачку может быть нанесен контроль первого вскрытия.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Условия хранения после восстановления и разведения лекарственного препарата см. в разделе 6.3.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

Невскрытый флакон

4 года.

Восстановленный раствор во флаконе

С микробиологической точки зрения, восстановленный раствор во флаконах можно хранить при комнатной температуре (≤ 25 °C) не более 5 часов. Не замораживать, беречь от воздействия прямых солнечных лучей. Утилизировать неиспользованные флаконы с восстановленным раствором по истечении рекомендованного срока хранения.

Разведенный раствор в пакете для инфузий

С микробиологической точки зрения, разведенный раствор в пакете для инфузий необходимо начать вводить пациенту немедленно.

Если раствор не вводится немедленно, подготовленный пакет для инфузий следует хранить:

• в холодильнике (от 2 °C до 8 °C) в течение не более 24 часов, включая время инфузии, с момента окончания приготовления пакета для инфузий. Не замораживать;
• при комнатной температуре (≤ 25 °C) в течение не более 6 часов, включая время инфузии с момента извлечения подготовленного пакета для инфузий из холодильника.

Не подвергать воздействию прямых солнечных лучей. Утилизировать неиспользованные готовые пакеты для инфузий по истечении рекомендованного срока хранения.