Золбетуксимаб (Zolbetuximab)

Механизм действия

Золбетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело (мышиный/человеческий IgG1), направленное против молекулы CLDN18.2 плотных контактов. Данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что золбетуксимаб избирательно связывается с клеточными линиями, трансфицированными молекулой CLDN18.2 или эндогенно экспрессирующими молекулу CLDN18.2. Золбетуксимаб обедняет CLDN18.2-положительные клетки посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC). Установлено, что цитотоксические препараты повышают экспрессию CLDN18.2 в опухолевых клетках человека и улучшают действие ADCC и CDC, индуцированное золбетуксимабом.

Фармакодинамические эффекты

На основании анализов зависимости «экспозиция-ответ» для оценки эффективности и безопасности у пациентов с местнораспространенной неоперабельной или метастатической HER2-негативной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода, опухоли которых являются CLDN18.2-положительными, не ожидается клинически значимой разницы эффективности или безопасности между дозами золбетуксимаба 800/400 мг/м2 раз в 2 недели и 800/600 мг/м2 раз в 3 недели.

Иммуногенность

По результатам сводного анализа данных двух исследований фазы 3 общая частота иммуногенности составила 4,4% (у 21 из общего числа 479 пациентов, принимавших золбетуксимаб в дозе 800/600 мг/м² один раз в 3 недели в комбинации с mFOLFOX6/CAPOX, был получен положительный результат испытания на антитела к лекарственному препарату [ADA]). Ввиду образования небольшого количества ADAs влияние этих антител на фармакокинетику, безопасность и/или эффективность золбетуксимаба неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность золбетуксимаба в комбинации с химиотерапией оценивали в двух двойных слепых, рандомизированных, многоцентровых исследованиях фазы 3 — SPOTLIGHT (8951-CL-0301) и GLOW (8951-CL-0302), в которые было включено 1072 пациента с CLDN18.2-положительной, HER2-отрицательной, местнораспространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода. Положительность по CLDN18.2 (более 75% опухолевых клеток, демонстрирующих умеренное или сильное мембранное окрашивание в присутствии CLDN18) определяли с помощью иммуногистохимического исследования с использованием теста VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx, проводившегося в центральной лаборатории. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения золбетуксимаба в комбинации с химиотерапией (n=283 в исследовании SPOTLIGHT, n=254 в исследовании GLOW) или плацебо в комбинации с химиотерапией (n=282 в исследовании SPOTLIGHT, n=253 в исследовании GLOW). Золбетуксимаб вводили внутривенно в нагрузочной дозе 800 мг/м2 (1-й день 1-го цикла) с последующими поддерживающими дозами 600 мг/м2 раз в 3 недели в комбинации с mFOLFOX6 (оксалиплатин, фолиновая кислота и фторурацил) или CAPOX (оксалиплатин и капецитабин). По результатам первичного анализа в исследовании SPOTLIGHT наблюдалось статистически значимое преимущество в выживаемости без прогрессирования (ВБП, по оценке независимого комитета IRC) и общей выживаемости (ОВ) у пациентов, получавших золбетуксимаб в комбинации с mFOLFOX6, по сравнению с плацебо в комбинации с mFOLFOX6: ОР ВБП составило 0,751 (95% ДИ: 0,598; 0,942), ОР ОВ — 0,750 (95% ДИ: 0,601; 0,936). Медиана ВБП составила 11,0 месяца против 8,9 месяца, медиана ОВ — 18,2 месяца против 15,6 месяца. В исследовании GLOW наблюдалось статистически значимое преимущество в ВБП и ОВ у пациентов, получавших золбетуксимаб в комбинации с CAPOX, по сравнению с плацебо в комбинации с CAPOX: ОР ВБП составило 0,687 (95% ДИ: 0,544; 0,866), ОР ОВ — 0,771 (95% ДИ: 0,615; 0,965). Медиана ВБП составила 8,2 месяца против 6,8 месяца, медиана ОВ — 14,3 месяца против 12,2 месяца. По результатам сводного анализа эффективности медиана ВБП (по оценке IRC) составила 9,2 месяца в группе золбетуксимаба в комбинации с mFOLFOX6/CAPOX и 8,2 месяца в группе плацебо в комбинации с mFOLFOX6/CAPOX [ОР 0,712, 95% ДИ: 0,610; 0,831], а медиана ОВ — 16,4 месяца против 13,7 месяца [ОР 0,774, 95% ДИ: 0,672; 0,892]. Исследовательский анализ эффективности в подгруппах исследований SPOTLIGHT и GLOW продемонстрировал разницу в ВБП и ОВ среди пациентов европеоидной и монголоидной расы, с более выраженным эффектом у пациентов монголоидной расы.

Всасывание. После внутривенного введения золбетуксимаб демонстрировал пропорциональные дозе фармакокинетические данные в дозах от 33 мг/м² до 1000 мг/м². При введении дозы 800/600 мг/м² раз в 3 недели равновесное состояние было достигнуто через 24 недели со средними значениями (SD) Cmax 453 (82) мкг/мл и AUCtau 4125 (1169) день·мкг/мл. При введении дозы 800/400 мг/м² один раз в 2 недели достижение равновесного состояния ожидается через 22 недели со средними значениями (SD) Cmax 359 (68) мкг/мл и AUCtau 2758 (779) день·мкг/мл.

Распределение. Расчетный средний объем распределения золбетуксимаба в равновесном состоянии составил 5,5 л.

Биотрансформация. Ожидается, что золбетуксимаб катаболизируется с образованием мелких пептидов и аминокислот.

Элиминация. Клиренс золбетуксимаба (CL) снижался со временем, при этом максимальный показатель снижения равнялся 57,6% по сравнению с исходным моментом времени; средний в популяции клиренс в равновесном состоянии (CLss) составил 0,0117 л/ч. Период полувыведения золбетуксимаба во время лечения составлял 7,6–15,2 дня.

Особые группы. Возраст (диапазон 22–83 года), пол и раса не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику золбетуксимаба. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК от ≥60 до <90 мл/мин) и средней (КК от ≥30 до <60 мл/мин) степени тяжести клинически значимой разницы фармакокинетики не выявлено; влияние почечной недостаточности тяжелой степени неизвестно (оценивалось у ограниченного числа пациентов). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести клинически значимой разницы фармакокинетики не выявлено; влияние печеночной недостаточности средней и тяжелой степени неизвестно.

• Препарат в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины показан к применению в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с местнораспространенной нерезектабельной или метастатической HER2-отрицательной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода (ПЖП) с опухолями, положительными в отношении экспрессии белка «Сплайс-вариант 2 клаудина 18 (CLDN18.2)» (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к золбетуксимабу.

• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина от ≥15 до <30 мл/мин) — рекомендации по дозированию отсутствуют
• Печеночная недостаточность средней (общий билирубин >1,5–3 × ВГН и любой уровень АСТ) и тяжелой (общий билирубин >3–10 × ВГН и любой уровень АСТ) степени тяжести — рекомендации по дозированию отсутствуют
• Пациенты в возрасте старше 75 лет — данные о применении ограничены
• Пациенты с повышенным риском желудочно-кишечной токсичности (тошнота, рвота)

Беременность. Данные о применении золбетуксимаба у беременных женщин отсутствуют. Нежелательные реакции не наблюдались в исследованиях воздействия на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие животных при внутривенном введении золбетуксимаба беременным самкам мышей в период органогенеза. Препарат следует назначать беременным женщинам только в том случае, если польза превышает потенциальный риск. Женщинам с детородным потенциалом в качестве меры предосторожности рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во избежание наступления беременности во время лечения.

Лактация. Данные о секреции золбетуксимаба в грудное молоко человека, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока у матери отсутствуют. Поскольку многие лекарственные препараты, в том числе антитела, выделяются с грудным молоком, а также ввиду возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка на грудном вскармливании, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения золбетуксимабом.

Исследования с целью оценки влияния золбетуксимаба на фертильность не проводились. Данные о влиянии препарата на мужскую и женскую фертильность отсутствуют.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 100 мг (взрослые): лечение следует назначать, начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов; должны быть доступны ресурсы для лечения реакций гиперчувствительности и/или анафилактических реакций.

Отбор пациентов: пациенты должны иметь CLDN18.2-положительный статус опухоли (умеренное или сильное иммуногистохимическое окрашивание мембран ≥75% опухолевых клеток по результатам оценки с помощью валидированной методики).

До начала лечения: если пациент испытывает тошноту и/или рвоту до применения золбетуксимаба, выраженность симптомов следует снизить до степени ≤1 перед первой инфузией. Перед каждой инфузией пациенты должны принимать комбинацию противорвотных средств (например, антагонистов NK-1 рецепторов и антагонистов 5-HT3 рецепторов); можно рассмотреть предварительное применение системных кортикостероидов, в особенности перед первой инфузией.

Рекомендуемая доза (в зависимости от площади поверхности тела, ППТ):

• Однократная нагрузочная доза: 800 мг/м² внутривенно, цикл 1, день 1.
• Поддерживающие дозы: 600 мг/м² внутривенно один раз в 3 недели (через 3 недели после нагрузочной дозы) или 400 мг/м² внутривенно один раз в 2 недели (через 2 недели после нагрузочной дозы).
• Продолжительность лечения — до момента прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• Золбетуксимаб применяют в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины.

Коррекция дозы: снижение дозы золбетуксимаба не рекомендуется. Нежелательные реакции контролируют путем снижения скорости инфузии, временного прерывания и/или полной отмены препарата в зависимости от степени тяжести реакции (реакции гиперчувствительности/анафилаксии, инфузионные реакции, тошнота, рвота).

Особые группы пациентов:

• Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): коррекция дозы не требуется; данные о применении у пациентов старше 75 лет ограничены.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется при легкой и средней степени тяжести; рекомендации по дозированию при тяжелой степени отсутствуют.
• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при легкой степени тяжести; рекомендации по дозированию при средней и тяжелой степени отсутствуют.
• Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения: золбетуксимаб вводят внутривенно капельно в течение не менее 2 часов; препарат нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Если золбетуксимаб и химиотерапию фторпиримидинами и препаратами платины назначают в один день, золбетуксимаб вводят первым. Каждую инфузию рекомендуется начинать с более низкой скорости в течение 30–60 минут с последующим постепенным увеличением скорости в зависимости от переносимости.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Уменьшение числа нейтрофилов — Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность к лекарственному препарату — Часто

Анафилактическая реакция — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гипоальбуминемия — Очень часто

Снижение аппетита — Очень часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Диспепсия — Часто

Повышенное слюноотделение — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышение температуры тела — Очень часто

Периферический отек — Очень часто

Озноб — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионная реакция — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Специфические симптомы передозировки золбетуксимаба в источнике не описаны.

Лечение. В случае передозировки следует тщательно наблюдать пациента на предмет нежелательных реакций и, при необходимости, назначить поддерживающую терапию.

Исследования лекарственного взаимодействия

Исследований фармакокинетических взаимодействий золбетуксимаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку золбетуксимаб выводится из системы кровообращения путем катаболизма, не ожидается возникновения каких-либо метаболических взаимодействий лекарственных препаратов.

Отслеживаемость. С целью обеспечения отслеживания биологических лекарственных препаратов следует четко документировать наименование и номер серии вводимого препарата.

Реакции гиперчувствительности. Во время клинических исследований у пациентов, получавших лечение золбетуксимабом в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и препаратами платины, возникали реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию и гиперчувствительность к лекарственному препарату. Пациенты должны находиться под наблюдением во время и после инфузии (не менее 2 часов или дольше в соответствии с клиническими показаниями) для выявления реакций гиперчувствительности с симптомами и признаками, убедительно указывающими на анафилаксию (крапивница, повторяющийся кашель, свистящее дыхание и чувство стеснения в горле/изменение голоса).

Инфузионные реакции. В ходе клинических исследований возникали инфузионные реакции. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов инфузионных реакций, включающих тошноту, рвоту, боль в животе, гиперсекрецию слюны, лихорадку, дискомфорт в области груди, озноб, боль в спине, кашель и артериальную гипертензию. Эти признаки и симптомы, как правило, обратимы при прекращении инфузии.

Тошнота и рвота. Тошнота и рвота были наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Для предотвращения их появления перед каждой инфузией рекомендуется предварительное применение противорвотных средств; во время и после инфузии пациенты должны находиться под наблюдением и получать стандартное лечение, включающее применение противорвотных средств или восстановление потери жидкости.

Меры по минимизации рисков до начала лечения. До начала лечения врачи, назначающие лечение, должны оценить риск развития желудочно-кишечной токсичности у каждого отдельного пациента и обеспечить упреждающее лечение тошноты и рвоты с целью минимизации потенциального риска снижения воздействия золбетуксимаба и/или химиотерапии. Во время инфузии важно внимательно следить за состоянием пациентов и контролировать желудочно-кишечную токсичность путем прерывания и/или снижения скорости инфузии.

Пациенты, исключенные из клинических исследований. Пациентов исключали из клинических исследований, если у них был полный или частичный стеноз привратника желудка, положительный результат теста на ВИЧ-инфекцию, установленный гепатит В или С в активной форме, серьезное сердечно-сосудистое заболевание (застойная сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA, значительные желудочковые аритмии в анамнезе, интервал QTc более 450 мс у мужчин и более 470 мс у женщин) или метастазы в центральную нервную систему в анамнезе.

Золбетуксимаб не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.