Вифенд® (Vfend)

Действующее вещество: вориконазол.

Каждый мл готовой суспензии для приема внутрь содержит 40 мг вориконазола.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: сахароза, натрий (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ:

• Сахароза
• Кремния диоксид коллоидный безводный
• Титана диоксид
• Камедь ксантановая
• Натрия цитрата дигидрат
• Лимонная кислота безводная
• Натрия бензоат
• Ароматизатор апельсиновый.

Порошок белого или почти белого цвета.

Вориконазол - противогрибковый препарат из группы триазолов.

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом Р₄₅₀ и являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что, возможно, обуславливает противогрибковую активность вориконазола.

Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р₄₅₀ грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р₄₅₀ млекопитающих.

Клиническая эффективность и безопасность

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидную активность в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. Кроме того, в условиях in vitro вориконазол обладает противогрибковым действием против патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, А. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. Nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans, и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulation. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Пограничные значения

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов-возбудителей инфекции. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако после получения этих результатов противоинфекционное лечение следует соответствующим образом скорректировать.

К видам, которые чаще всего служат причиной грибковых инфекций у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем обычно для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако активность вориконазола in vitro в отношении Candida spp. не одинакова. В частности, МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов С. glabrata пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, необходимо идентифицировать Candida до уровня вида. При возможности выполнения исследования по определению чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МИК могут интерпретироваться с использованием критериев границ чувствительности Европейского комитета по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным средствам (EUCAST).

Границы чувствительности согласно EUCAST

Опыт клинического применения

В рамках данного раздела положительный результат применения препарата определяется как полный или частичный ответ на лечение.

Инфекции, вызванные штаммами Aspergillus spp.: эффективность у пациентов с аспергиллезом и неблагоприятным прогнозом

В условиях in vitro вориконазол проявляет противогрибковое действие против Aspergillus spp. Эффективность вориконазола и его положительное влияние на выживаемость в сравнении со стандартной терапией амфотерицином В при первичном лечении острого инвазивного аспергиллеза были показаны в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно в виде насыщающей дозы 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, а затем в виде поддерживающей дозы 4 мг/кг каждые 12 часов в течение не менее 7 дней. Далее можно было перейти к получению препарата перорально в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медианная продолжительность в/в терапии вориконазолом составляла 10 дней (диапазон 2-85 дней). Медианная продолжительность пероральной терапии вориконазолом после в/в терапии составляла 76 дней (диапазон 2 - 232 дня).

Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных признаков, симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, имевшихся на исходном уровне) наблюдался у 53% пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов на протяжении 84-дневного периода на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, при этом были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как в плане продолжительности периода до наступления смерти, так и в плане продолжительности периода до отмены препарата в связи с его токсичностью.

Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно церебральные инфекции (обычно сопровождающиеся почти 100%-ной летальностью).

Эти исследования включали случаи аспергиллеза головного мозга, придаточных пазух носа, легких и диссеминированной инфекции у пациентов с трансплантатами костного мозга и солидных органов, гематологическими злокачественными новообразованиями, раком и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении

Эффективность вориконазола в сравнении с амфотерицином В с последующим применением флуконазола в качестве первичной терапии кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании.

В исследовании участвовали 370 пациентов без нейтропении (старше 12 лет) с подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали вориконазол. Девять пациентов в группе вориконазола и 5 пациентов в группе амфотерицина В с последующим применением флуконазола также имели грибковую инфекцию глубоких тканей, подтвержденную микологическим исследованием. Пациенты с почечной недостаточностью в это исследование не включались. Медианная продолжительность лечения составляла 15 дней в обеих группах лечения. В первичном анализе благоприятный ответ, по оценке Комитета по анализу данных (КАД), не имеющего доступа к исследуемому лекарственному препарату, определялся как исчезновение или положительная динамика всех клинических признаков и симптомов инфекции с отсутствием грибов рода Candida в крови и в инфицированных участках глубоких тканей через 12 недель после окончания терапии (ОТ). Пациенты, не прошедшие оценку через 12 недель после ОТ, рассматривались как не ответившие на лечение. В этом анализе благоприятный ответ наблюдался у 41% пациентов в обеих группах лечения.

При вторичном анализе, в котором использовались результаты оценки ответа КАД в самую последнюю временную точку (ОТ или через 2, 6 или 12 недель после ОТ), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65% и 71% соответственно.

Результаты оценки исследователем удачного исхода лечения в каждой из названных временных точек приводятся в следующей таблице.

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные Candida spp.

В исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными Candida spp. (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 пациентов полный ответ, у 9 пациентов частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежащими к виду albicans, благоприятный ответ на лечение наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 - полный ответ, у 1 - частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались немногочисленными результатами определения чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные грибами рода Scedosporium и Fusarium

Была продемонстрирована эффективность вориконазола против следующих редких патогенных грибов.

Грибы рода Scedosporium: благоприятный ответ на лечение вориконазолом был зарегистрирован у 16 (у 6 - полный ответ, у 10 - частичный) из 28 пациентов с инфекцией, вызванной S. apiospermum, и у 2 (у обоих пациентов частичный ответ) из 7 пациентов с инфекцией, вызванной S. prolificans. Кроме того, положительный ответ на лечение отмечен у 1 из 3 пациентов с инфекциями, вызванными более чем одним микроорганизмом, включая Scedosporium spp.

Грибы рода Fusarium: семь (3 пациента с полным ответом и 4 пациента с частичным) из 17 пациентов были успешно пролечены вориконазолом. У 3 из этих 7 пациентов наблюдалась инфекция глаз, у 1 - инфекция придаточных пазух носа и у 3 пациентов - диссеминированная инфекция. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов исход лечения был удачным.

У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекций, наблюдалась непереносимость применявшейся ранее противогрибковой терапии или устойчивость к ней.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) - эффективность при применении у реципиентов ГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ

Вориконазол сравнивали с итраконазолом при применении в качестве первичной профилактики в ходе открытого, сравнительного, многоцентрового исследования с участием взрослых и подростков, реципиентов аллогенных ГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ. Благоприятным результатом лечения считалась возможность продолжать профилактическое применение исследуемого препарата на протяжении 100 дней после трансплантации ГСК (без перерыва длительностью >14 дней) и выживаемость без подтвержденной или подозреваемой ИГИ на протяжении 180 дней после трансплантации ГСК. В модифицированной в соответствии с назначенным лечением (MITT) группе насчитывалось 465 реципиентов аллогенных ГСК, причем у 45% пациентов был острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Среди всех пациентов 58% лиц предстояло миелоаблативное кондиционирование. Профилактическое применение исследуемого препарата начинали непосредственно после трансплантации ГСК: 224 пациента получали вориконазол, и 241 пациент получал итраконазол. Медиана продолжительности профилактического применения исследуемого препарата в популяции MITT составила 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Показатели эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже.

* Первичная конечная точка исследования

** Разность отношений, 95% ДИ и p-значение, полученные после поправки на рандомизацию

Частота случаев заражения ИГИ после лечения ко дню 180 и первичная конечная точка исследования, определяемая как успешное лечение по данным на день 180, у пациентов с ОМЛ и миелоаблативным кондиционированием соответственно представлены в таблице ниже.

ОМЛ

* Первичная конечная точка исследования

** При запасе 5% была показана не меньшая эффективность

*** Разность процентных долей, 95% ДИ, полученная после поправки на рандомизацию

Миелоаблативное кондиционирование

* Первичная конечная точка исследования

** При запасе 5% была показана не меньшая эффективность

*** Разность процентных долей, 95% ДИ, полученная после поправки на рандомизацию

Вторичная профилактика ИГИ - эффективность при применении у реципиентов для трансплантации ГСК, ранее инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ

Применение вориконазола в качестве вторичной профилактики изучалось в ходе открытого, несравнительного, многоцентрового исследования с участием взрослых пациентов, реципиентов аллогенных ГСК, ранее инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ. В качестве первичной конечной точки использовали частоту инфицирования подтвержденной или подозреваемой ИГИ на протяжении первого года после трансплантации ГСК. Популяция MITT состояла из 40 пациентов, ранее инфицированных ИГИ, включая 31 пациента с аспергиллезом, 5 пациентов с кандидозом и 4 пациента с другими ИГИ. Медиана продолжительности профилактического применения исследуемого препарата в популяции MITT составила 95,5 дня.

Подтвержденные или подозреваемые ИГИ развились у 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации ГСК, включая 1 случай кандидемии, 1 случай сцедоспориоза (обе инфекции как рецидив имевшейся ранее ИГИ) и 1 случай зигомикоза. Выживаемость на день 180 составила 80,0% (32/40), а через 1 год - 70,0% (28/40).

Продолжительность терапии

В клинических исследованиях 705 пациентов получали вориконазол более 12 недель, причем 164 из них получали вориконазол более 6 месяцев.

Дети

Пятьдесят три (53) пациента детского возраста от 2 до < 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравнительных многоцентровых клинических исследованиях. В одно исследование был включен 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом (ИА), из которых 14 пациентов имели подтвержденный или вероятный ИА и были включены в анализы эффективности MITT. Во второе исследование было включено 22 пациента с инвазивным кандидозом с кандидемией (ИКК) и кандидозом пищевода (КП), которым была необходима первичная терапия или «терапия спасения», 17 из которых были включены в анализ эффективности MITT. У пациентов с ИА показатели частоты общего ответа через 6 недель составляли 64,3% (9/14), показатель общего ответа составлял 40% (2/5) среди пациентов в возрасте от 2 до < 12 лет и 77,8% (7/9) среди пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет. Для пациентов с ИКК глобальный ответ на момент ОТ составил 85,7% (6/7), и у пациентов с КП глобальный ответ на момент ОТ составлял 70% (7/10). Частота общего ответа (ИКК и КП объединены) составляла 88,9% (8/9) для детей от 2 до < 12 лет и 62,5% (5/8) для от < 12 до 18 лет.

Клинические исследования по оценке интервала QTc

Для оценки влияния трех пероральных доз вориконазола и кетоконазола на интервал QTc было проведено плацебо-контролируемое, рандомизированное, перекрестное исследование с однократным приемом препарата с участием здоровых добровольцев. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составляло 5,1 мсек, 4,8 мсек и 8,2 мсек после применения 800 мг, 1200 мг и 1600 мг вориконазола, соответственно, и 7,0 мсек после применения кетоконазола в дозе 800 мг. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не составляло ≥ 60 мсек по сравнению с исходным уровнем. Ни у одного участника исследования не наблюдалось удлинения интервала, превышающего потенциально клинически значимый порог в 500 мсек.

Данные доклинической безопасности

Токсикологические исследования с многократным применением вориконазола показали, что препарат оказывает токсическое воздействие на печень. Признаки гепатотоксичности проявлялись при концентрациях препарата в плазме крови, соответствующих концентрациям при применении в терапевтических дозах у людей, что характерно и для других противогрибковых препаратов. У крыс, мышей и собак вориконазол также вызывал минимальные изменения в надпочечниках. В результате стандартных фармакологических исследований безопасности, генотоксичности или канцерогенного потенциала не было выявлено особых факторов риска для человека.

В исследованиях влияния препарата на репродуктивную функцию вориконазол продемонстрировал наличие тератогенного (исследование на крысах) и эмбриотоксического (исследование на кроликах) потенциала при системных уровнях воздействия, соответствующих таковым при применении препарата у человека в терапевтических дозах. В исследовании пре- и постнатального развития у крыс при более низких уровнях воздействия, чем при применении препарата у людей в терапевтических дозах, вориконазол увеличивал продолжительность беременности и родов и вызывал патологические роды с последующей смертью самок и снижением перинатальной выживаемости потомства. Влияние на роды, вероятно, опосредовано видоспецифическими механизмами, включая снижение уровней эстрадиола, и соответствует влиянию, оказываемому другими азольными противогрибковыми препаратами. Вориконазол при уровнях воздействия, соответствующих уровням воздействия, наблюдавшимся при применении препарата у человека в терапевтических дозах, не оказывал неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс.

Общая характеристика фармакокинетики

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых пациентов, представителей особых групп и пациентов с грибковой инфекцией. Во время перорального применения вориконазола в дозе 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки на протяжении 14 дней у пациентов с повышенным риском аспергиллеза (в основном в связи со злокачественными новообразованиями лимфоидной или кроветворной ткани) наблюдаемые фармакокинетические характеристики препарата, такие как скорость и равномерность всасывания, способность к накоплению и отсутствие линейной зависимости фармакокинетических параметров от дозы, были схожи с аналогичными показателями у здоровых пациентов.

Фармакокинетика вориконазола имеет нелинейный характер за счет насыщения метаболических путей его превращений. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение уровня воздействия. Согласно расчетам, увеличение принимаемой перорально дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению воздействия (AUC_τ) в среднем в 2,5 раза.

При применении пероральной поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг) достигается уровень воздействия вориконазола, аналогичный таковому при в/в введении препарата в дозе 3 мг/кг.

При применении пероральной поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг) достигается воздействие вориконазола, аналогичное воздействию при в/в введении в дозе 4 мг/кг.

При применении рекомендуемых насыщающих доз внутривенно или перорально близкие к равновесным концентрации вориконазола в плазме крови достигаются в течение первых 24 часов после введения или приема препарата. Без применения насыщающей дозы при многократном приеме 2 раза в сутки наблюдается накопление препарата с достижением равновесной концентрации вориконазола в плазме крови у большинства пациентов ко дню 6.

Абсорбция

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; С _mах достигается через 1-2 часа после приема.

Абсолютная биодоступность вориконазола при приеме внутрь оценивается в 96%.

Была установлена биоэквивалентность между таблеткой 200 мг и суспензией для приема внутрь 40 мг/мл при приеме 200 мг суспензии.

При многократном приеме суспензии вориконазола с пищей с большим содержанием жиров С_mах и AUC_τ снижаются на 58% и 37%, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от изменений pH желудочного сока.

Распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.

Вориконазол в концентрациях, поддающихся определению, выявлен во всех образцах спинномозговой жидкости, отобранных у 8 пациентов, участвовавших в программе применения незарегистрированного препарата при неэффективности других методов лечения.

Биотрансформация

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 печени.

Для фармакокинетики вориконазола характерна значительная межиндивидуальная вариабельность.

Исследования in vivo свидетельствуют о том, что изофермент CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент демонстрирует генетический полиморфизм, например, пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас. Исследования у здоровых представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с низкой метаболизирующей активностью ферментов воздействие (AUC_τ) препарата в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью. У гетерозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью ферментов воздействие вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью ферментов.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Элиминация

Вориконазол выводится посредством метаболизма в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

После многократного приема внутрь и внутривенного введения меченного радиоактивной меткой вориконазола в моче обнаруживается около 83% и 80% радиоактивной метки соответственно. Большая часть (> 94%) радиоактивной метки выводится в течение первых 96 часов после приема внутрь и внутривенного введения.

Период полувыведения (Т_1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

В 10 терапевтических исследованиях медиана средней и максимальной концентрации препарата в плазме крови у отдельных пациентов во всех исследованиях равнялась 2425 нг/мл (межквартильный размах от 1193 до 4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (межквартильный размах от 2027 до 6302 нг/мл) соответственно. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в исследованиях с его применением в терапевтических целях не выявлено; в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях такая связь не изучалась.

В результате анализа данных по фармакокинетике и фармакодинамике, полученных в клинических исследованиях, была выявлена положительная связь между концентрациями вориконазола в плазме и отклонениями от нормы биохимических показателей функции печени и зрительными нарушениями. Коррекция дозы в исследованиях с применением вориконазола в профилактических целях не изучалась.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

В исследовании вориконазола при однократном приеме внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек и пациентами с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек.

Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы 4.2 и 4.4).

Печеночная недостаточность

После однократного перорального приема препарата в дозе 200 мг AUC_τ вориконазола была на 233% выше у пациентов с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияло на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При многократном приеме препарата внутрь AUC_t вориконазола сопоставима у пациентов со средней степенью цирроза печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет (см. разделы 4.2 и 4.4).

Лица пожилого возраста

При многократном приеме вориконазола внутрь С_mах и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) были на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18­45 лет). Значимых различий С_mах и AUC_τ у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) не выявлено.

В терапевтических исследованиях коррекция дозы в зависимости от возраста участников не осуществлялась. Была установлена взаимосвязь между концентрациями препарата в плазме крови и возрастом пациентов. Профиль безопасности вориконазола у пациентов молодого и пожилого возраста был схож, поэтому необходимость в коррекции дозы у лиц пожилого возраста отсутствует (см. раздел 4.2).

Другие особые группы

Пол

При многократном пероральном приеме таблеток вориконазола С_mах и AUC_τ у здоровых молодых женщин были на 83% и ИЗ% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании не было выявлено значимых различий С_mах и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет).

В программе клинического изучения коррекция дозы в зависимости от пола участников не осуществлялась. Профиль безопасности и концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были схожими. Таким образом, коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

Дети

Дозы препарата, рекомендуемые к применению у детей и подростков, определены по результатам популяционного фармакокинетического анализа объединенных данных 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до < 12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до < 18 лет. В 3 исследованиях по оценке фармакокинетики препарата у пациентов детского возраста изучали многократные дозы вориконазола 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг при внутривенном введении 2 раза в сутки и многократные дозы (в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь) 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг при пероральном приеме 2 раза в сутки. Насыщающие дозы 6 мг/кг при внутривенном введении 2 раза в сутки на день 1 с последующим введением дозы 4 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки и дозы 300 мг при пероральном приеме 2 раза в сутки в форме таблеток изучали в одном исследовании по оценке фармакокинетики препарата у подростков. У детей отмечалась более выраженная межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых.

При сравнении данных по фармакокинетике препарата у детей и взрослых было установлено, что прогнозируемое общее воздействие (AUC_τ) у детей после в/в введения насыщающей дозы 9 мг/кг было сопоставимо с воздействием у взрослых после в/в введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Прогнозируемый суммарный уровень воздействия у детей после в/в введения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки был сопоставим с таковым у взрослых после в/в введения препарата в дозах 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки соответственно. Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) 2 раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в 2 раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг.

Поддерживающая доза для в/в введения у детей выше, чем у взрослых, в связи с наличием у детей более выраженной способности к элиминации препарата, обусловленной более высоким соотношением массы печени к массе тела. Однако биодоступность препарата при пероральном приеме у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела может быть снижена. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

У большинства подростков уровень воздействия вориконазола соответствует этому показателю у взрослых пациентов, получавших препарат по такой же схеме лечения. Тем не менее, отмечались меньшие значения уровня воздействия вориконазола у некоторых пациентов раннего подросткового возраста с низкой массой тела по сравнению со взрослыми. Вполне вероятно, что у этих пациентов метаболизм вориконазола более схож с метаболизмом у детей, чем у взрослых.

Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей (см. раздел 4.2).

Вифенд® это противогрибковый препарат из группы триазолов, который обладает широким спектром действия и показан к применению у взрослых, а также детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет по приведенным ниже показаниям:

• инвазивный аспергиллез;
• кандидемия у пациентов без нейтропении;
• тяжелые инвазивные кандидозные инфекции, устойчивые к флуконазолу, вызванные грибами рода Candida (включая С. krusei);
• кандидоз пищевода;
• тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

Вориконазол следует применять главным образом у пациентов с прогрессирующими и потенциально угрожающими жизни инфекциями;

• профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза);
• профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Гиперчувствительность к вориконазолу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Взаимодействующие препараты, перечисленные в этом разделе и разделе 4.5, являются ориентировочными и не считаются исчерпывающим списком всех возможных препаратов, которые могут быть противопоказаны.

Одновременное применение вориконазола противопоказано с лекарственными средствами, метаболизм которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями (см. раздел 4.5):

• Терфенадин, астемизол
• Цизаприд
• Пимозид, луразидон
• Хинидин
• Ивабрадин
• Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин)
• Сиролимус
• Налоксегол
• Толваптан
• Финеренон
• Эплеренон
• Воклоспорин
• Венетоклакс: одновременное применение противопоказано в начале лечения и во время титрования дозы венетоклакса.

Одновременное применение вориконазола противопоказано с лекарственными средствами, которые индуцируют изофермент CYP3A4 и значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме крови:

• Одновременное применение с рифабутином, рифампицином, карбамазепином, барбитуратами длительного действия, например, фенобарбиталом и препаратами Зверобоя продырявленного (см. раздел 4.5).
• Эфавиренз. Одновременное применение вориконазола в стандартных дозах с эфавирензом в дозах 400 мг и выше 1 раза в сутки противопоказано (см. раздел 4.5). Информацию о совместном применении вориконазола и эфавиренза в более низких дозах см. в разделе 4.4.
• Ритонавир. Одновременное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше 2 раз в сутки) противопоказано (см. раздел 4.5). Информацию о совместном применении с ритонавиром в более низких дозах см. в разделе 4.4.

Беременность

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет.

В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию (см. раздел 5.3). Возможный риск для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять во время беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Лактация

Данные о проникновении вориконазола в грудное молоко отсутствуют. При начале применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины с детородным потенциалом

Женщины с детородным потенциалом при применении препарата Вифенд® должны всегда использовать надежные методы контрацепции.

Фертильность

В исследовании на крысах не отмечалось нарушения репродуктивной функции самцов и самок (см. раздел 5.3).

Препарат Вифенд® также выпускается в виде таблеток 50 мг и 200 мг и лиофилизата для приготовления раствора для инфузий 200 мг.

Режим дозирования

Взрослые пациенты

Лечение грибковых инфекций (см. раздел 4.1)

Применение препарата Вифенд® следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови.

Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96% (см. раздел 5.2), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата:

Продолжительность терапии

Длительность терапии должна быть максимально короткой с учетом клинического и микологического ответа у пациентов. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Коррекция дозы (у взрослых)

В случае недостаточного ответа на терапию пероральная поддерживающая доза может быть увеличена до 7,5 мл (300 мг) 2 раза в сутки.

Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральная доза может быть увеличена до 3,75 мл (150 мг) 2 раза в сутки.

В случае непереносимости высоких доз (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч) пероральную дозу постепенно снижают с шагом 1,25 мл (50 мг) до достижения поддерживающей дозы 5 мл (200 мг) 2 раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг - 2,5 мл (100 мг) 2 раза в сутки).

Рекомендации по применению препарата в профилактических целях приведены ниже.

Профилактическое применение у взрослых и детей

С целью профилактики лечение рекомендуется начинать в день проведения трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Длительность профилактического применения должна быть как можно более короткой и подбираться на основе оценки риска развития инвазивной грибковой инфекции (ИГИ), определяемого по наличию нейтропении или иммуносупрессии. Профилактика может продолжаться не более 180 дней после трансплантации только в случае продолжительной иммунодепрессии или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (см. раздел 5.1).

Режим дозирования

В соответствующих возрастных группах рекомендованный режим дозирования при профилактическом применении препарата является таким же, как и при применении с целью лечения. Информация о режимах дозирования при лечении предоставлена в таблицах выше.

Длительность профилактического применения

В клинических исследованиях безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней была изучена недостаточно.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется (см. раздел 5.2).

Пациенты с почечной недостаточностью

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при пероральном приеме. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется (см. раздел 5.2).

Пациенты с печеночной недостаточностью

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.

Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вифенд®, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза (см. раздел 5.2).

Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат Вифенд® следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Вифенд® у детей в возрасте от 0 до 2 лет не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделах 4.8 и 5.1, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Применение у детей (от 2 до < 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет с низкой массой тела (< 50 кг)

Вориконазол подросткам в возрасте от 12 до 14 лет следует назначать в таких же дозах, как и у детей, поскольку у подростков в возрасте от 12 до 14 лет метаболизм вориконазола более схож с метаболизмом у детей, чем у взрослых.

Примечание. По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до < 12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до < 18 лет.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения препарата; возможность перорального приема следует рассматривать только после значительного клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует отметить, что уровень воздействия вориконазола при внутривенном введении препарата в дозе 8 мг/кг приблизительно в 2 раза выше, чем при пероральном приеме в дозе 9 мг/кг.

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.

Другие группы подростков (от 12 до 14 лет и с массой тела ≥ 50 кг; от 15 до 18 лет независимо от массы тела)

Вориконазол назначают в дозах, аналогичных дозам для взрослых.

Коррекция дозы (у детей от 2 до < 12 лет и подростков в возрасте от 12 до 14 лет с низкой массой тела (< 50 кг))

При недостаточном ответе пациента на терапию доза для перорального применения может быть увеличена с шагом 0,025 мл/кг (1 мг/кг) [или с шагом 1,25 мл (50 мг), если изначально препарат принимался в максимальной пероральной дозе 8,75 мл (350 мг)]. При непереносимости пациентом терапии дозу для перорального применения следует уменьшать с шагом 0,025 мл/кг (1 мг/кг) [или с шагом 1,25 мл (50 мг), если изначально препарат принимался в максимальной пероральной дозе 8,75 мл (350 мг)].

Применение препарата у детей в возрасте от 2 до < 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось (см. разделы 4.8 и 5.2).

Способ применения

Внутрь, не менее чем за 1 ч до еды или спустя не менее 1 ч после еды.

Инструкция по приготовлению лекарственного препарата перед применением приведена в разделе 6.6.

Указания по приготовлению суспензии

1. Аккуратно встряхните флакон с порошком, затем вскройте его.

2. Следует добавить всего 46 мл воды: отмерьте 23 мл воды с помощью мерной чашки (заполнить чашку до риски). Добавьте воду во флакон. С помощью той же мерной чашки отмерьте еще 23 мл воды. Добавьте это количество во флакон.

3. Закройте флакон и энергично встряхивайте в течение 1 минуты.

4. Снимите крышку с защитой от детей. Вставьте адаптер в горлышко флакона.

5. Прикрепите крышку обратно.

6. Запишите на этикетке дату окончания срока годности суспензии (срок годности готовой суспензии 14 дней).

После разведения объем суспензии составляет 75 мл, что дает полезный объем 70 мл. В результате разведения образуется белая или почти белая суспензия с апельсиновым вкусом.

Инструкции по использованию суспензии:

Перед каждым употреблением флакон с суспензией необходимо встряхивать в течение 10 секунд. Готовую суспензию необходимо применять, используя мерный шприц, представленный в каждой упаковке.

Для дополнительной информации об инструкции по использованию см. листок-вкладыш.

Резюме профиля безопасности

Данные о безопасности вориконазола у взрослых установлены на основании объединенной базы данных по безопасности, полученных у более чем 2000 пациентов (в том числе 1603 взрослых пациентов в терапевтических исследованиях и 270 пациентов в профилактических исследованиях), представленных гетерогенной популяцией (пациентов со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровых добровольцев.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания.

Нежелательные реакции были обычно легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола при соответствующем анализе данных не выявлено.

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции любой причинной обусловленности и их частотные категории в соответствии с системно-органным классом у 1873 взрослых из объединенных терапевтического (1603) и профилактического (270) исследований, поскольку большинство из них носило открытый характер.

Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.

Нежелательные реакции у получавших вориконазол пациентов:

* НЛР, выявленные в пострегистрационном периоде.

** Категория частоты основана на результатах наблюдательного исследования с использованием реальных данных из вторичных источников информации в Швеции.

¹ Включает фебрильную нейтропению и нейтропению.

² Включает иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

³ Включает ригидность затылочных мышц и тетанию.

⁴ Включает гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

⁵ Включает акатизию и паркинсонизм.

⁶ См. пункт «Зрительные нарушения» в разделе 4.8.

⁷ В течение пострегистрационного периода был зарегистрирован случай продолжительного неврита зрительного нерва. См. раздел 4.4.

⁸ См. раздел 4.4.

⁹ Включает диспноэ, одышку при физической нагрузке.

¹⁰ Включает лекарственное поражение печени, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени и гепатотоксичность.

¹¹ Включает периорбитальный отек, отек губ и отек слизистой ротовой полости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение вкусового восприятия

В трех исследованиях биоэквивалентности с использованием порошка для приготовления суспензии для приема внутрь связанное с лечением изменение вкуса отмечалось у 12 (14%) пациентов.

Зрительные нарушения

В клинических исследованиях очень частыми нежелательными реакциями, связанными с вориконазолом, были зрительные нарушения (включая нечеткое зрение, светобоязнь, хлоропсию, хроматопсию, цветовую слепоту, цианопсию, нарушение со стороны органа зрения, наличие в поле зрения радужных кружков, ночную слепоту, осциллопсию, фотопсию, мерцательную скотому, снижение остроты зрения, яркость зрительного восприятия, дефект поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсию).

Эти зрительные нарушения имели преходящий характер и были полностью обратимы, самостоятельно разрешались в большинстве случаев в течение 60 минут и не оставляли после себя каких-либо клинических значимых последствий в отдаленном периоде. При повторном применении вориконазола отмечалось ослабление их выраженности. Нарушения зрения, как правило, были легко выражены, редко требовали прекращения лечения и не приводили к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут быть обусловлены более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или более высокими дозами.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен, хотя, вероятнее всего, их возникновение связано с действием препарата на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки в исследовании с участием здоровых добровольцев было выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ) на фоне приема вориконазола. С помощью ЭРГ измеряют электрический ток в сетчатке. Изменения на ЭРГ не прогрессировали при продолжении терапии в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

В период пострегистрационного применения сообщалось о случаях продолжительных нежелательных реакций со стороны органа зрения (см. раздел 4.4).

Кожные реакции

У пациентов, получавших вориконазол в клинических исследованиях, очень часто отмечались кожные реакции, однако эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие лекарственные средства. В большинстве случаев сыпь была легкой или средней степени тяжести. Во время лечения препаратом Вифенд® у пациентов возникали тяжелые кожные нежелательные реакции (ТКНР), такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (редко), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (редко) и многоформная эритема (редко) (см. раздел 4.4).

При появлении сыпи за пациентом следует вести тщательное наблюдение и отменить Вифенд® при прогрессировании поражения кожи. Сообщалось о таких реакциях фоточувствительности, как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительной терапии (см. раздел 4.4).

Сообщалось о случаях ПРК (включая ПРК in situ или болезнь Боуэна) у пациентов, получавших Вифенд® в течение длительного времени; механизм возникновения опухоли неизвестен (см. раздел 4.4).

Биохимические показатели функции печени

Общая частота повышения уровня трансаминаз > 3 раза ВГН (что не обязательно было нежелательной реакцией) у пациентов, получавших вориконазол в ходе клинических исследований, составляет 18,0% (319/1768) у взрослых и 25,8% (73/283) у пациентов детского возраста, получавших вориконазол в терапевтических и профилактических целях совокупно. Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени могут быть связаны с более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или более высокими дозами. В большинстве случаев биохимические показатели функции печени нормализовывались при продолжении лечения без изменения дозы или после коррекции дозы, в том числе после отмены терапии.

При применении вориконазола имели место случаи серьезной гепатотоксичности у пациентов с другими серьезными основными заболеваниями. Гепатотоксичность проявлялась в виде желтухи, гепатита и печеночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел 4.4).

Профилактика

В ходе открытого сравнительного многоцентрового исследования для сравнения вориконазола и итраконазола как средств первичной профилактики у взрослых и подростков, реципиентов аллогенных ГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ, окончательная отмена препарата по причине НЯ была зарегистрирована у 39,3% пациентов в группе вориконазола по сравнению с 39,6% пациентов в группе итраконазола. Нежелательные реакции со стороны печени, возникшие после начала лечения и требовавшие окончательной отмены препарата исследования, наблюдались у 50 пациентов (21,4%), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1%), получавших итраконазол.

Дети

Безопасность вориконазола изучалась в клинических исследованиях у 288 детей в возрасте от 2 до 12 лет (169) и в возрасте от 12 до < 18 лет (119), которые получали вориконазол для профилактики (183) и лечения (105). Безопасность вориконазола также дополнительно исследовалась у 158 детей в возрасте от 2 до < 12 лет в программах раннего доступа к незарегистрированному препарату. В целом профиль безопасности вориконазола у пациентов детского возраста был аналогичен таковому у взрослых. Однако у пациентов детского возраста, по сравнению со взрослыми, в клинических исследованиях наблюдалась тенденция к более высокой частоте повышения уровня печеночных ферментов, отмеченной как нежелательные реакции (повышение уровня трансаминаз на 14,2% у детей по сравнению с 5,3% у взрослых).

Данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у детей кожные реакции (особенно эритема) могут встречаться чаще, чем у взрослых. У 22 пациентов младше 2 лет, получавших вориконазол в программе раннего доступа к незарегистрированному препарату при неэффективности других методов лечения, наблюдались следующие нежелательные реакции (для которых не может быть исключена связь с вориконазолом): реакция светочувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях панкреатита у детей.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, Москва, Славянская площадь, д.4, стр.1

Телефон: +7 (499) 578-02-20

Электронная почта: info@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.roszdravnadzor.gov.ru

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25

Тел.:+996 (312)21-05-08

Электронная почта: vigilance@dlsmi.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.dlsmi.kg

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13 (БЕ[ «Нурсаулет 2»)

Тел.:+7 (7172) 235-135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.ndda.kz/.

Известно о трех случаях случайной передозировки в ходе клинических исследований. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, до пяти раз превышающая рекомендованную.

Симптомы

Имеется сообщение о единичном случае светобоязни, продолжительностью 10 минут.

Лечение

Антидот вориконазола неизвестен.

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) и ингибирует их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут, соответственно, повышать или понижать концентрации вориконазола в плазме крови, а также существует вероятность повышения вориконазолом плазменных концентраций веществ, метаболизируемых этими изоферментами цитохрома Р450, в частности, для веществ, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Исследования взаимодействия лекарственных средств были проведены с участием здоровых взрослых лиц мужского пола с многократным пероральным приемом вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации. Эти результаты актуальны и для других групп пациентов и способов введения препарата.

Вориконазол следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc. Также противопоказано совместное применение вориконазола с веществами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (куда относятся некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), концентрации которых в плазме крови он может увеличивать (см. ниже и раздел 4.3).

Таблица взаимодействия вориконазола с другими лекарственными средствами

Взаимодействия между вориконазолом и другими лекарственными средствами перечислены в таблице ниже (условные обозначения: 1 раз в сутки - «1 р/сут», 2 раза в сутки - «2 р/сут», 3 раза в сутки - «3 р/сут» и не установлено - «Н/У») и упорядочены по терапевтическому классу. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90% доверительном интервале соотношения средних геометрических значений и означает «в пределах» (↔), «ниже» (↓) или «выше» (↑) диапазона 80-125%. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUC_τ, AUC_t и AUC_0-∞ обозначают площадь под кривой на протяжении интервала времени между введением двух доз, со времени 0 до первой поддающейся обнаружению концентрации и со времени 0 до бесконечности, соответственно.

Взаимодействия в таблице представлены в следующем порядке: препараты, противопоказанные к одновременному применению; препараты, требующие коррекции дозы или тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и препараты, не обладающие существенным фармакокинетическим взаимодействием, но взаимодействие с которыми представляет клинический интерес в этой терапевтической области. Лекарственные препараты, перечисленные в таблице, являются ориентировочными и не считаются исчерпывающим списком всех возможных лекарственных препаратов, которые противопоказаны или могут взаимодействовать с вориконазолом.