Вербутин (Verbutin)
Капсулы твердые желатиновые № 0, корпус и крышечка капсул темно-бордового цвета.
Содержимое капсул - красновато-фиолетовый порошок с белыми вкраплениями.
Общая информация
Устаревшее наименование
Владелец
Номер регистрационного удостоверения РФ
Действующее вещество (МНН)
Форма выпуска / дозировка
Лекарственная форма ГРЛС
Состав
Состав на одну капсулу:
Действующее вещество:
Рифабутин - 150 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 102 - 68,0 мг, тальк - 20,0 мг, натрия лаурилсульфат - 12,0 мг, магния стеарат - 1,0 мг.
Номинальная масса содержимого капсулы - 251,0 мг.
Твердая желатиновая капсула № 0
Номинальная масса капсулы - 96,0 мг.
Состав корпуса и крышечки капсулы, %: желатин - 82,7828, вода очищенная - 14,5000, натрия лаурилсульфат - 0,1440, метилпарабен - 0,4580, пропилпарабен - 0,1140, глицерол - 0,0960, бронопол - 0,0480, кремния диоксид коллоидный - 0,4780, титана диоксид - 0,5506, краситель железа оксид красный - 0,7046, краситель железа оксид черный - 0,1240.
Номинальная масса капсулы с содержимым - 347,0 мг.
Описание препарата
Капсулы твердые желатиновые № 0, корпус и крышечка капсул темно-бордового цвета.
Содержимое капсул - красновато-фиолетовый поро шок с белыми вкраплениями.
Фармако-терапевтическая группа
Входит в перечень
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Иммунологические свойства
Фармакодинамика
Полусинтетический антибиотик группы рифамицина. Обладает широким спектром действия.
Механизм действия связан с угнетением синтеза аминокислот за счет ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы.
Рифабутин активен в отношении Mycobacterium tuberculosis (как чувствительных, так и резистентных к рифампицину штаммов). Его активность в отношении микроорганизмов, устойчивых к рифампицину, объясняется его способностью подавлять включение тимидина в ДНК Mycobacterium tuberculosis.
In vitro рифабутин проявляет высокую активность в отношении лабораторных штаммов и клинически изолированных M. tuberculosis. От одной трети до половины устойчивых к рифампицину штаммов M. tuberculosis были чувствительны к рифабутину. Это говорит о неполной перекрестной резистентности между этими двумя антибиотиками.
Кроме того, рифабутин активен в отношении нетуберкулезных (атипичных) бактерий, включая Mycobacterium avium intracellulare complex (МАС).
Рифабутин активен также в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Фармакокинетика
Абсорбция
При приеме внутрь рифабутин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.
Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2-4 ч после приема внутрь.
Концентрация препарата в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для Mycobacterium tuberculosis до 30 ч с момента приема.
При однократном приеме 300, 450 и 600 мг препарата фармакокинетика рифабутина носит линейный характер, при этом Cmax определяется в диапазоне 0,4-0,7 мкг/мл.
Площадь под кривой концентраций рифабутина зависит от приема и существенно выше в 1-й день лечения, чем на 28-й день, вследствие активации метаболизма. Прием препарата одновременно с пищей уменьшает скорость всасывания, но ее степень остается неизменной.
Распределение и биотрансформация
Видимый объем распределения составляет около 8-9 л/кг, связь с белками крови колеблется от 70 до 94%. Концентрация рифабутина в тканях (через 5-12 ч после приема в дозе 150-3000 мг) в 8,5 раз выше, чем в сыворотке крови.
Хорошо распределяется в органах и тканях, очень активно проникает в клетки. Отношение внутриклеточной концентрации антибиотика к внеклеточной для полинуклеаров составляет 9, для моноцитов - 15.
Высокие внутриклеточные концентрации, вероятно, имеют ключевое значение для сохранения активности рифабутина в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как микобактерии.
Элиминация
Рифабутин и его метаболиты выводятся, в основном, почками. Среди 5 известных метаболитов рифабутина основными являются 25-дезацетилрифабутин и 31-гидроксирифабутин. Первый по антибактериальной активности сопоставим с рифабутином.
Период полувыведения (Т1/2) рифабутина составляет около 35-40 ч.
Применение
Рекомендации по применению
Туберкулез легких:
150 мг/сут (1 капсула) в течение 6-9 месяцев или в течение 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа.
У пациентов с мультирезистентным туберкулезом доза составляет 300-450 мг/сут (2-3 капсулы) до 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа.
Нетуберкулезная микобактериальная инфекция:
По 450-600 мг (3-4 капсулы) до 6 месяцев после получения отрицательных культур.
Если рифабутин применяется в комбинации с кларитромицином (например, при лечении МАС), то после первого месяца лечения его дозу следует снизить до 300 мг (2 капсулы).
Профилактика МАС-инфекции у пациентов с иммунодепрессией:
300 мг (2 капсулы).
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.
Уменьшение дозы также может быть необходимо для пациентов, получающих сопутствующее лечение некоторыми другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациенты с нарушением функции почек
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) требуется снижение дозы рифабутина на 50%.
Для пациентов с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы рифабутина до 150 мг 1 раз в сутки.
Для пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Дети
Рифабутин противопоказан у детей в возрасте до 18 лет (опыт клинического применения у детей отсутствует).
Способ применения
Рифабутин принимают внутрь 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, каждый день примерно в одно и то же время, чтобы интервал между отдельными дозами составлял около 24 часов.
Показания
Рифабутин показан:
- в составе комбинированной терапии для лечения инфекций, вызванных микобактериями M. tuberculosis, комплексом MAC, а также другими атипичными микобактериями, как M. xenopi (в том числе у пациентов с иммунодефицитом), в том числе:
- лечения туберкулеза легких, как впервые выявленного, так и мультирезистентного;
- лечения диссеминированной инфекции M. avium у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
- для профилактики инфекций, вызванных комплексом МАС, у пациентов с иммунодепрессией с количеством CD4-клеток < 200 в мкл.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к рифабутину, другим рифамицинам (например, рифампицину) или к любому из вспомогательных веществ;
- детский возраст до 18 лет (опыт клинического применения у детей отсутствует);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- тяжелые заболевания печени, такие как механическая желтуха, активный цирроз печени и острый гепатит;
- одновременное применение с эмтрицитабином/рилпивирином/тенофовиром, суспензией для инъекций рилпивирина, ритонавиром, софосбувиром/ледипасвиром, софосбувиром/велпатасвиром и софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром.
С осторожностью
Тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность.
Беременность и лактация
Беременность
Препарат противопоказан к применению во время беременности.
Лактация
Препарат противопоказан к применению в период гру дного вскармливания. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует прекратить грудное вскармливание.
Фертильность
Инструкция по использованию
Побочные эффекты
Нежелательные лекарственные реакции приведены в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA и перечислены по частоте. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Частота нежелательных реакций оценивается следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту исходя из доступных данных).
| Системно-органный класс | Нежелательная реакция |
| Категория частоты | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
| Очень часто | Лейкопения |
| Часто | Анемия |
| Нечасто | Панцитопения, агранулоцитоз, лимфопения, гранулоцитопения, нейтропения, тромбоцитопения |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |
| Часто | Покраснение кожи |
| Нечасто | Гиперчувствительность, бронхоспазм, эозинофилия |
| Нарушения метаболизма и питания | |
| Частота неизвестна | Снижение аппетита |
| Нарушения со стороны органа зрения | |
| Нечасто | Обратимый увеит, отложения на роговице |
| Частота неизвестна | Васкулит сетчатки, витрит (воспаление стекловидного тела глаза) |
| Желудочно-кишечные нарушения | |
| Часто | Тошнота |
| Нечасто | Рвота |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |
| Нечасто | Желтуха, повышение активности «печеночных» трансаминаз |
| Частота неизвестна | Гепатит |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Нечасто | Изменение цвета кожи |
| Частота неизвестна | Сыпь |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | |
| Часто | Миалгия |
| Нечасто | Артралгия |
| Частота неизвестна | Артрит |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |
| Частота неизвестна | Почечная недостаточность |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | |
| Часто | Лихорадка |
| Частота неизвестна | Гриппоподобный синдром |
Нежелательные реакции характерны для противотуберкулезных препаратов: анафилактический шок, колит Clostridium difficile, лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) и другие серьезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Особые указания»).
Передозировка
Симптомы
Усиление дозозависимых побочных эффектов.
Лечение
Промывание желудка, назначение диуретиков. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия.
Взаимодействия
Лечение рифабутином сопровождается индукцией печеночных ферментов, относящихся к подсемейству CYP3A цитохрома Р450. Основной метаболит рифабутина (25-дезацетилрифабутин; LM 565) также обладает этим эффектом. Индукция метаболизма под влиянием рифабутина может привести к снижению концентрации в плазме других лекарственных веществ, которые метаболизируются под влиянием изоферментов CYP450 3A. Было показано, что индукция ферментов завершается в течение 5 дней после начала лечения рифабутином и не зависит от дозы при использовании в диапазоне от 300 до 600 мг. Лекарственные средства, конкурентно ингибирующие активность CYP450 3A, могут повысить концентрацию в плазме крови рифабутина.
Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином. Кларитромицин повышает концентрацию препарата в плазме (при одновременном приеме с кларитромицином суточную дозу рифабутина уменьшают до 300 мг).
Рифабутин снижает концентрацию зидовудина в плазме.
Применение рифабутина в сочетании с пиразинамидом, протионамидом и изониазидом показано вследствие выраженного синергизма на микробиологическом уровне.
Не рекомендуется одновременное назначение фторхинолонов.
Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны при одновременном приеме с рифабутином. Рифабутин может вызвать ускорение метаболизма половых гормонов, что может быть причиной межменструального кровотечения или неэффективности гормональной контрацепции. Механизм взаимодействия основан на способности рифабутина индуцировать печеночные ферменты, которые метаболизируют половые гормоны.
В таблице обобщены сведения о взаимодействии лекарственных средств с рифабутином. Клиническое значение этих взаимодействий и необходимость в коррекции дозы следует оценивать с учетом характеристик больного, тяжести болезни, спектра применяемых препаратов и возможного влияния на соотношение риск/польза.
Таблица 1. Исследования взаимодействия рифабутина
| Сопутствующая терапия | Эффект на фармакокинетику рифабутина | Эффект рифабутина на фармакокинетику одновременно назначаемого препарата | Комментарии |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Противовирусные средства | |||
| Атазанавир | 2,1-кратное увеличение AUC; 1,2-кратное увеличение Cmax | Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике | Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином |
| Атазанавир/ Ритонавир | 1,5-кратное увеличение AUC; 2,5-кратное увеличение Cmax | Отсутствие значимых изменений | Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином |
| Биктегравир/ Тенофовира алафенамид/ Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучено | Биктегравир: Снижение AUC на 38%; снижение Cmin на 56%; снижение Cmax на 20%. Тенофовир алафенамид: Взаимодействие не изучено. Ожидаемо снижение концентрации в плазме крови (индукция P-gp). Эмтрицитабин: Взаимодействие не изучено | Хотя взаимодействие не изучено, одновременное применение рифабутина с биктегравиром/ тенофовира алафенамидом/ эмтрицитабином из-за ожидаемого снижения тенофовира алафенамида в дополнение к сообщениям о снижении биктегравира не рекомендуется |
| Кобицистат | Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике рифабутина. 25-О-дезацетилрифабутин: 5,25-кратное увеличение AUC; 3,8-кратное увеличение Cmax | Отсутствие значимых изменений в AUC и Cmax; снижение Cmin на 66% | Одновременное применение рифабутина и кобицистата не рекомендуется |
| Дарунавир/ Ритонавир | Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике рифабутина. 25-О-дезацетилрифабутин: Увеличение AUC в 9,8 раза; увеличение Cmax в 4,8 раза | Увеличение AUC на 57%; увеличение Cmax на 42% | Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы рифабутина |
| Диданозин | Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике | Отсутствие значимых изменений в равновесном состоянии | Корректировка дозы не требуется |
| Долутегравир Долутегравир/ Рилпивирин | Отсутствие значимых изменений | Долутегравир: Отсутствие значимых изменений в AUC и Cmax; снижение Cmin на 30%. Рилпивирин (25 мг): Снижение AUC на 42%; снижение Cmin на 48%; снижение Cmax на 31%. Рилпивирин (50 мг): Увеличение AUC на 16%; отсутствие значимых изменений Cmin; увеличение Cmax на 43% по сравнению с 25 мг рилпивирина один раз в день | Корректировка дозы рифабутина не требуется. Одновременное применение с долутегравиром/ рилпивирином может значительно снизить концентрацию рилпивирина в плазме. Может потребоваться корректировка дозы рилпивирина |
| Доравирин
| Взаимодействие не изучено
| Отсутствие изменений Cmax; снижение AUC на 50%; снижение Cmin на 68% | Если требуется одновременный прием, следует увеличить дозу доравирина, как указано в инструкции по медицинскому применению доравирина |
| Эфавиренз | Снижение AUC на 38%; снижение Cmax на 32% | Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике | Увеличение суточной дозы рифабутина на 50% |
| Элвитегравир/ Кобицистат | Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике рифабутина. 25-О-дезацетилрифабутин: 5,25-кратное увеличение AUC; 3,8-кратное увеличение Cmax | Элвитегравир: Отсутствие изменений Cmax; снижение AUC на 21%; снижение Cmin на 67%. Кобицистат: отсутствие значимых изменений в AUC и Cmax; снижение Cmin на 66% | Одновременное применение Элвитегравир/Кобицистат и рифабутина не рекомендуется |
| Эмтрицитабин / Тенофовир | Взаимодействие не изучено | Эмтрицитабин: Взаимодействие не изучено. Тенофовир: Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо снижение концентрации тенофовира в плазме (индукция P-gp) | Одновременное применение эмтрицитабина/тенофовира и рифабутина не рекомендуется |
| Эмтрицитабин/ Рилпивирин/ Тенофовир | Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике | Эмтрицитабин: Взаимодействие не изучено. Рилпивирин (25 мг): Снижение AUC на 42%; снижение Cmin на 48%; снижение Cmax на 31%. Рилпивирин (50 мг): Увеличение AUC на 16%; Cmin без существенного изменения; увеличение Cmax на 43% по сравнению с 25 мг рилпивирина один раз в день. Тенофовир: Взаимодействие не изучено (индукция P-gp) | Одновременное применение противопоказано |
| Этравирин | Рифабутин: Снижение AUC на 17%; снижение Cmax на 10%. 25-О-дезацетилрифабутин: Снижение AUC на 17%; снижение Cmax на 15% | Снижение AUC на 37%; снижение Cmax на 37% | Корректировка дозы рифабутина не требуется, если этравирин не используется одновременно с ритонавиром. Сочетание этравирина с ритонавиром и рифабутином следует использовать с осторожностью, поскольку существует риск снижения воздействия этравирина и увеличения воздействия 25-О-дезацетилрифабутина. Рекомендуется тщательный мониторинг побочных эффектов, связанных с рифабутином |
| Фосампренавир/ Ритонавир | Увеличение AUC на 64%** | Увеличение AUC на 35%; увеличение Cmax на 36%, Ампренавир не оказывает влияния на Cmax | Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином. |
| Индинавир | Увеличение AUC на 173%; увеличение Cmax на 134% | Снижение AUC на 34%; снижение Cmax на 25% | Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день и увеличить дозу индинавира до 1000 мг каждые 8 часов при одновременном применении рифабутина и индинавира. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином |
| Лопинавир/ Ритонавир | 5,7-кратное увеличение AUC; 3,4-кратное увеличение Cmax** | Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике лопинавира | Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы рифабутина. |
| Маравирок | Взаимодействие не изучено | Снижение AUC на 17%; снижение Cmax на 21%; снижение Cmin на 30% | Корректировка дозы рифабутина не требуется. Может потребоваться корректировка дозы маравирока согласно инструкции по медицинскому применению маравирока |
| Невирапин | Рифабутин: Увеличение AUC на 17%; увеличение Cmax на 28%. 25-О-дезацетилрифабутин: Увеличение AUC на 24%; увеличение Cmax на 29% | Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике | Корректировка дозы не требуется. Существенного влияния на фармакокинетические параметры выявлено не было. Однако у некоторых пациентов может наблюдаться значительное увеличение концентрации рифабутина и, как следствие, повышенный риск токсичности рифабутина. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании |
| Рилпивирин | Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике рифабутина и 25-О-дезацетилрифабутина | Снижение AUC на 42%; снижение Cmax на 31%; снижение Cmin на 48% | Может потребоваться корректировка дозы рилпивирина. Одновременное применение рифабутина и суспензии для инъекций рилпивирина противопоказано |
| Ритонавир | 4-кратное увеличение AUC; 2,5-кратное увеличение Cmax | Взаимодействие не изучено | Противопоказано одновременное применение ритонавира. В сочетании с ритонавиром может увеличиться риск развития побочных эффектов, включая увеит. Если больной, получающий рифабутин, нуждается в ингибиторе протеазы, то следует выбрать препарат, отличный от ритонавира. |
| Ралтегравир | Взаимодействие не изучено | Увеличение AUC на 19%; увеличение Cmax на 39%; снижение Cmin на 20% | Корректировка дозы не требуется |
| Саквинавир/ Ритонавир | Рифабутин: Увеличение Cmax на 86%; увеличение AUC на 53%. Рифабутин + 25-О-дезацетилрифабутин-метаболит: Увеличение Cmax на 130%; увеличение AUC на 134% | Снижение Cmax на 15%; снижение AUC на 13%. | Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы рифабутина |
| Типранавир/ Ритонавир | Рифабутин: Увеличение AUC на 190%; увеличение Cmax на 70%. 25-О-дезацетилрифабутин: 21-кратное увеличение AUC; 3,2-кратное увеличение Cmax | Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике типранавира | Рекомендуется снизить дозу рифабутина до 150 мг в день. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином |
| Зидовудин | Отсутствие значимых изменений в фармакокинетике | Снижение Cmax и AUC примерно на 32% | Крупное контролируемое клиническое исследование показало, что эти изменения не имеют клинической значимости |
| Противовирусные средства (при гепатите С) | |||
| Софосбувир | Взаимодействие не изучено | Снижение Cmax на 24% | Корректировка дозы не требуется |
| Софосбувир/ Ледипасвир | Взаимодействие не изучено | Софосбувир: Снижение Cmax на 36%; снижение AUC на 24%. Ледипасвир: Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо снижение концентрации ледипасвира в плазме крови | Одновременное применение противопоказано |
| Софосбувир/ Велпатасвир | Взаимодействие не изучено | Софосбувир: Снижение Cmax на 36%; снижение AUC на 24%. Велпатасвир: Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо снижение концентрации велпатасвира | Одновременное применение противопоказано |
| Софосбувир/ Велпатасвир/ Воксилапревир | Взаимодействие не изучено | Софосбувир: Снижение Cmax на 36%; снижение AUC на 24%. Велпатасвир и Воксилапревир: Взаимодействие не изучалось. Ожидаемо снижение концентраций велпатасвира и воксилапревира | Одновременное применение противопоказано |
| Противогрибковые средства | |||
| Флуконазол | Увеличение Cmax на 88%; увеличение AUC на 82% | Отсутствие значимых изменений концентраций в плазме в равновесном состоянии | Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином. Рекомендуется уменьшить дозу рифабутина до 150 мг в день или прекратить использование рифабутина, если есть подозрение на токсичность |
| Итраконазол | Взаимодействие не изучено | Снижение Cmax и AUC на 70-75% | Одновременное применение не рекомендуется. Описание одного случая указывает на возможность фармакокинетического взаимодействия, которое сопровождается увеличением концентрации рифабутина в плазме крови и риска развития увеита |
| Кетоконазол | Взаимодействие не изучено | Взаимодействие не изучено. Ожидаемо снижение биодоступности кетоконазола (индукция CYP3A4) | Одновременное применение не рекомендуется, если ожидаемая польза не превышает потенциальный риск. Если одновременное применение клинически оправдано, необходимо тщательно следить за повышением уровня рифабутина и связанными с рифабутином побочными эффектами, контролировать эффективности кетоконазола |
| Позаконазол | Увеличение Cmax на 31%; увеличение AUC на 72% | Снижение Cmax на 43%; снижение AUC на 49% | Одновременное применение позаконазола и рифабутина не рекомендуется, если ожидаемая польза не превышает потенциальный риск. При одновременном применении следует контролировать уровни рифабутина и позаконазола в плазме крови, а также внимательно следить за пациентами на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином, и снижения эффективности позаконазола |
| Вориконазол | Увеличение Cmax на 195%; увеличение AUC на 331%***. | Рифабутин (300 мг один раз в день) уменьшал Cmax и AUC вориконазола (200 мг два раза в день) на 69% и 78% соответственно. При одновременном введении рифабутина Cmax и AUC вориконазола (350 мг два раза в день) достигали 96% и 68% соответственно от уровня, получаемого при введении 200 мг два раза в день. При дозе вориконазола 400 мг два раза в день Cmax и AUC были на 104% и 87% выше соответственно, чем при введении 200 мг вориконазола два раза в день | При положительной оценке соотношения «польза-риск» рифабутин можно назначать вместе с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола до 5 мг/кг/кг в/в каждые 12 часов или с 200 мг до 350 мг перорально каждые 12 часов (пациенты до 40 кг: увеличивается с 100 мг до 200 мг перорально каждые 12 часов). При одновременном назначении рифабутина вместе с вориконазолом рекомендуется тщательный контроль картины периферической крови, а также возможных побочных эффектов рифабутина (например, увеит) |
| Антипневмоцистные средства (пневмония, вызванная Pneumocystis carinii) | |||
| Дапсон | Взаимодействие не изучено | Снижение AUC примерно от 27% до 40% | Исследование проводилось у ВИЧ-инфицированных пациентов (быстрых и медленных ацетиляторов) |
| Сульфаметоксазол/ Триметоприм | Отсутствие значимых изменений Cmax и AUC | Снижение AUC примерно на 15-20% | В другом исследовании выявлено только снижение AUC и Cmax триметоприма (но не сульфаметоксазола) на 14 и 6%, соответственно; эти изменения расценены как клинически незначимые |
| Антимикобактериальные средства (Mycobacterium avium intracellulare complex) | |||
| Азитромицин | Отсутствие фармакокинетических взаимодействий | Отсутствие фармакокинетических взаимодействий |
|
| Кларитромицин | Увеличение AUC примерно на 77% | Снижение AUC примерно на 50% | Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет побочных эффектов, связанных с рифабутином. При подозрении на токсичность необходимо уменьшить дозу до 150 мг в день или приостановить применение рифабутина. При лечении пациентов, получающих Рифабутин, следует рассматривать альтернативное лечение |
| Противотуберкулезные средства | |||
| Бедаквилин | Взаимодействие не изучено | Снижение Cmax и AUC примерно на 10-20% | Следует избегать одновременного применения рифамицинов (например, рифампина, рифапентина и рифабутина) с бедаквилином |
| Этамбутол | Взаимодействие не изучено | Отсутствие значимых изменений AUC и Cmax | Корректировка дозы не требуется |
| Изониазид | Взаимодействие не изучено | Отсутствие изменений фармакокинетики | Корректировка дозы не требуется |
| Пиразинамид | Взаимодействие не изучено | Взаимодействие не изучено | Корректировка дозы не требуется |
| Оральные контрацептивы | |||
| Этинилэстрадиол | Взаимодействие не изучено | Снижение Cmax на 20%; снижение AUC на 35%
| Пациентам следует рекомендовать использовать дополнительные или другие негормональные методы контрацепции |
| Норэтистерон | Взаимодействие не изучено | Снижение Cmax на 32%; снижение AUC на 46%
| Пациентам следует рекомендовать использовать дополнительные или другие негормональные методы контрацепции |
| Другие | |||
| Дабигатран | Взаимодействие не изучено | Снижение Cmax на 14%; снижение AUC на 19% (индукция P-gp) | Одновременное применение не рекомендуется, если ожидаемая польза не превышает потенциальный риск |
| Метадон | Взаимодействие не изучено | Отсутствие значимых изменений Cmax и AUC
| Рифабутин не оказывал существенного влияния на Cmax или AUC метадона. Фармакокинетика рифабутина не оценивалась |
| Такролимус | Взаимодействие не изучено | Взаимодействие не изучено. Ожидаемо снижение уровня такролимуса в плазме крови (индукция CYP450) | Рекомендуется мониторинг уровня такролимуса в плазме и соответствующая корректировка дозы такролимуса |
| Теофиллин | Взаимодействие не изучено | Отсутствие значимых изменений AUC и Cmax |
|
AUC - площадь под кривой зависимости концентрации от времени;
Cmax - максимальное содержание в плазме крови;
Cmin - минимальное содержание в плазме крови;
**: Активный ингредиент плюс активный метаболит;
***: при приеме 400 мг вориконазола два раза в день.
Особые указания
В соответствии с общепринятыми принципами лечения микобактериальных инфекций рифабутин всегда должен назначаться в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, не принадлежащими к семейству рифамицина.
Перед тем, как начать профилактику МАС-инфекции рифабутином, пациенты должны быть обследованы, чтобы убедиться, что у них нет активного заболевания, вызванного туберкулезом легких или другими микобактериями.
Рифабутин может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям.
Пациентам, принимающим рифабутин, не следует носить контактные линзы.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу следует снизить на 50%. При легком или средней степени нарушении функции почек или печени снижение дозы не требуется.
Рифабутин следует применять с осторожностью при тяжелой печеночной и/или почечной недостаточности.
Во время лечения рекомендуется периодически контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов и активность «печеночных» ферментов.
Если для лечения МАС-инфекции рифабутин применяется в комбинации с кларитромицином, то рекомендуется снижение дозы рифабутина до 300 мг, учитывая повышение его концентрации в плазме.
При применении рифабутина в комбинации с кларитромицином (или другими макролидами) и/или флуконазолом (и родственными веществами) пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития увеита. Если подозревается увеит, то следует направить пациента на консультацию к офтальмологу и при необходимости на время прекратить лечение рифабутином.
Ингибиторы протеазы являются субстратами или ингибиторами метаболизма, опосредованного CYP450 3А4. Учитывая наличие выраженного взаимодействия между ингибиторами протеазы и рифабутином, вопрос об их сочетанном применении следует решать с учетом характеристик пациента и спектра применяемых лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пероральные контрацептивы: в связи с недостаточностью данных применения
пероральных контрацептивов рекомендуется применение других методов контрацепции. На фоне применения практически всех антибактериальных препаратов, включая рифабутин, отмечали случаи развития диареи, связанной с Clostridium difficile. Тяжесть диареи варьирует от легкой до тяжелой степени вплоть до колита, в некоторых случаях с летальным исходом. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile. Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение летальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колонэктомия.
Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех больных с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов.
Если у пациента развивается серьезная кожная реакция, за ним следует внимательно наблюдать, а в случае ухудшения состояния - отменить предположительно связанный препарат. Определить конкретный препарат сложно, поскольку одновременно возможно применение нескольких противотуберкулезных препаратов.
Мальабсорбция
Изменение рН содержимого желудка при прогрессировании ВИЧ-инфекции приводило к нарушению всасывания лекарственных веществ у ВИЧ-инфицированных (например, рифампицина, изониазида). Результаты анализа содержания рифабутина в плазме крови больных СПИДом, разной степени тяжести (в зависимости от числа CD4+ клеток) свидетельствуют о том, что всасывание его не меняется при прогрессировании ВИЧ-инфекции.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и зан ятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Упаковка
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 3, 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
По 60 капсул в банку полимерную с навинчиваемой крышкой из полиэтилена низкого давления или банку полимерную с навинчиваемой крышкой с контролем первого вскрытия из полиэтилена низкого давления. На банку наклеивают этикетку из самоклеящегося материала.
Банку полимерную вместе с инструкций по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия транспортирования
Утилизация
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.