Рифабутин (Rifabutin)

Механизм действия. Рифабутин — полусинтетический антибиотик группы рифамицина. Обладает широким спектром действия. Механизм действия связан с угнетением синтеза аминокислот за счёт ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Таким образом рифабутин блокирует транскрипцию генов в бактериальных клетках, что приводит к гибели или угнетению роста микроорганизмов.

Активность в отношении микобактерий. Рифабутин активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, включая чувствительные и резистентные к рифампицину штаммы. Его активность в отношении микроорганизмов, устойчивых к рифампицину, объясняется способностью рифабутина подавлять включение тимидина в ДНК Mycobacterium tuberculosis. In vitro рифабутин проявляет высокую активность в отношении лабораторных штаммов и клинически изолированных M. tuberculosis. От одной трети до половины устойчивых к рифампицину штаммов M. tuberculosis были чувствительны к рифабутину, что свидетельствует о неполной перекрёстной резистентности между этими двумя антибиотиками. Рифабутин также активен в отношении нетуберкулёзных (атипичных) микобактерий, включая Mycobacterium avium intracellulare complex (МАС).

Активность в отношении других бактерий. Рифабутин активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Примечание: Систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание. При приёме внутрь рифабутин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2–4 ч после приёма внутрь. Концентрация препарата в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для Mycobacterium tuberculosis до 30 ч с момента приёма. При однократном приёме 300, 450 и 600 мг препарата фармакокинетика рифабутина носит линейный характер, при этом Cmax определяется в диапазоне 0,4–0,7 мкг/мл. Площадь под кривой концентраций рифабутина существенно выше в 1-й день лечения, чем на 28-й день, вследствие активации метаболизма. Приём препарата одновременно с пищей уменьшает скорость всасывания, но её степень остаётся неизменной.

Распределение. Видимый объём распределения составляет около 8–9 л/кг. Связь с белками крови колеблется от 70 до 94 %. Концентрация рифабутина в тканях (через 5–12 ч после приёма в дозе 150–3000 мг) в 8,5 раз выше, чем в сыворотке крови. Хорошо распределяется в органах и тканях, очень активно проникает в клетки. Отношение внутриклеточной концентрации антибиотика к внеклеточной для полинуклеаров составляет 9, для моноцитов — 15. Высокие внутриклеточные концентрации, по всей видимости, имеют ключевое значение для сохранения активности рифабутина в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как микобактерии.

Биотрансформация. Среди 5 известных метаболитов рифабутина основными являются 25-дезацетилрифабутин и 31-гидроксирифабутин. Первый по антибактериальной активности сопоставим с рифабутином. Рифабутин является субстратом CYP3A4/5, а его основной метаболит (25-дезацетилрифабутин; LM 565) является активным метаболитом. Лечение рифабутином сопровождается индукцией печёночных ферментов, относящихся к подсемейству CYP3A цитохрома Р450; основной метаболит рифабутина также обладает этим эффектом. Индукция ферментов завершается в течение 5 дней после начала лечения рифабутином и не зависит от дозы при использовании в диапазоне от 300 до 600 мг.

Элиминация. Рифабутин и его метаболиты выводятся в основном почками. Период полувыведения (T₁/₂) рифабутина составляет около 35–40 ч.

Особые группы пациентов.

• Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы у пожилых людей не требуется.
• Пациенты с нарушением функции почек: для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) требуется снижение дозы рифабутина на 50 %. Для пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы рифабутина до 150 мг 1 раз в сутки. Для пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности коррекция дозы не требуется.
• Мальабсорбция: изменение pH содержимого желудка при прогрессировании ВИЧ-инфекции приводило к нарушению всасывания лекарственных веществ у ВИЧ-инфицированных (например, рифампицина, изониазида). Результаты анализа содержания рифабутина в плазме крови больных СПИДом различной степени тяжести (в зависимости от числа CD4+ клеток) свидетельствуют о том, что всасывание его не меняется при прогрессировании ВИЧ-инфекции.

• Гиперчувствительность к рифабутину.
• Детский возраст до 18 лет (опыт клинического применения у детей отсутствует).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Тяжёлые заболевания печени: механическая желтуха, активный цирроз печени и острый гепатит.
• Одновременное применение с: эмтрицитабином/рилпивирином/тенофовиром, суспензией для инъекций рилпивирина, ритонавиром, софосбувиром/ледипасвиром, софосбувиром/велпатасвиром и софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром.

Примечание: [1] перечисляет в противопоказаниях «другие рифамицины», [2] — «другие рифампицины» (вероятно, опечатка); содержательно оба источника указывают на одно и то же противопоказание.

• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) — требуется коррекция дозы на 50 %.
• Тяжёлая печёночная недостаточность — возможно потребуется снижение дозы.

Беременность. Препарат противопоказан к применению во время беременности.

Лактация. Препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует прекратить грудное вскармливание.

В анализируемых источниках сведения о влиянии рифабутина на фертильность отдельно не приведены.

Способ применения. Рифабутин принимают внутрь 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи, каждый день примерно в одно и то же время, чтобы интервал между отдельными дозами составлял около 24 часов.

Туберкулёз лёгких (взрослые):

• 150 мг/сут (1 капсула) в течение 6–9 месяцев или в течение 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа.
• У пациентов с мультирезистентным туберкулёзом: 300–450 мг/сут (2–3 капсулы) до 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа.

Нетуберкулёзная микобактериальная инфекция (взрослые):

• По 450–600 мг (3–4 капсулы) до 6 месяцев после получения отрицательных культур.
• Если рифабутин применяется в комбинации с кларитромицином (например, при лечении МАС), то после первого месяца лечения его дозу следует снизить до 300 мг (2 капсулы).

Профилактика МАС-инфекции у пациентов с иммунодепрессией:

• 300 мг (2 капсулы) в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется. Уменьшение дозы также может быть необходимо для пациентов, получающих сопутствующее лечение некоторыми другими лекарственными средствами.

Нарушение функции почек: для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) требуется снижение дозы рифабутина на 50 %. Для пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени: у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы рифабутина до 150 мг 1 раз в сутки. Для пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Дети: рифабутин противопоказан у детей в возрасте до 18 лет (опыт клинического применения у детей отсутствует).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Примечание: Нежелательные реакции, характерные для противотуберкулёзных препаратов, дополнительно включают: анафилактический шок, колит Clostridium difficile, DRESS-синдром, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулёз.

Симптомы. Усиление дозозависимых нежелательных реакций.

Лечение. Промывание желудка, назначение диуретиков. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Рифабутин является мощным индуктором CYP3A4. Индукция метаболизма под влиянием рифабутина может привести к снижению концентрации в плазме других лекарственных веществ, которые метаболизируются под влиянием изоферментов CYP450 3A. Лекарственные средства, конкурентно ингибирующие активность CYP450 3A, могут повысить концентрацию в плазме крови рифабутина.

Ингибиторы протеазы ВИЧ (атазанавир, атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир/ритонавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир).Большинство ингибиторов протеазы повышают AUC и Cmax рифабутина (и/или его активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина), что увеличивает риск токсичности рифабутина. Рекомендация: снизить дозу рифабутина до 150 мг/сут при сочетании с большинством ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром; тщательно контролировать пациентов на предмет побочных эффектов рифабутина.

Ритонавир. Ритонавир вызывает 4-кратное увеличение AUC рифабутина и 2,5-кратное увеличение Cmax. Рекомендация: одновременное применение ритонавира противопоказано. Если больной, получающий рифабутин, нуждается в ингибиторе протеазы, следует выбрать препарат, отличный от ритонавира.

Кобицистат; элвитегравир/кобицистат. Одновременное применение кобицистата (с рифабутином или без него) приводит к значительному увеличению AUC активного метаболита рифабутина (25-О-дезацетилрифабутин) в 5,25 раза. Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется.

Рилпивирин; долутегравир/рилпивирин; эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир. Рифабутин снижает AUC рилпивирина (25 мг) на 42 %, Cmin на 48 %, Cmax на 31 %. Применение рифабутина с суспензией для инъекций рилпивирина противопоказано. Рекомендация: одновременное применение рифабутина с комбинацией эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир противопоказано. При применении с пероральной формой рилпивирина или комбинацией долутегравир/рилпивирин может потребоваться коррекция дозы рилпивирина.

Эфавиренз. Эфавиренз снижает AUC рифабутина на 38 %, Cmax на 32 %. Рекомендация: увеличить суточную дозу рифабутина на 50 %.

Биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин. Рифабутин снижает AUC биктегравира на 38 %. Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется.

Невирапин. Невирапин незначительно увеличивает AUC рифабутина (на 17 %) и Cmax (на 28 %). Коррекция дозы обычно не требуется, однако у некоторых пациентов может наблюдаться значительное увеличение концентрации рифабутина. Рекомендация: тщательный мониторинг побочных эффектов рифабутина; применять с осторожностью.

Доравирин. Рифабутин снижает AUC доравирина на 50 %, Cmin на 68 %. Рекомендация: при необходимости одновременного приёма увеличить дозу доравирина согласно инструкции по медицинскому применению доравирина.

Маравирок. Рифабутин снижает AUC маравирока на 17 %, Cmax на 21 %, Cmin на 30 %. Рекомендация: коррекция дозы рифабутина не требуется; возможна коррекция дозы маравирока согласно его инструкции.

Ралтегравир. Рифабутин увеличивает AUC ралтегравира на 19 %, Cmax на 39 %, снижает Cmin на 20 %. Коррекция дозы не требуется.

Диданозин. Не выявлено значимых изменений в фармакокинетике диданозина в равновесном состоянии. Коррекция дозы не требуется.

Зидовудин. Рифабутин снижает Cmax и AUC зидовудина приблизительно на 32 %. Крупное контролируемое клиническое исследование показало, что эти изменения не имеют клинической значимости. Коррекция дозы не требуется.

Этравирин. Рифабутин снижает AUC и Cmax этравирина. AUC рифабутина снижается на 17 %. Коррекция дозы рифабутина не требуется, если этравирин не используется одновременно с ритонавиром.

Мощные ингибиторы CYP3A4: флуконазол. Флуконазол увеличивает Cmax рифабутина на 88 %, AUC — на 82 %. Рекомендация: тщательный контроль побочных эффектов; уменьшить дозу рифабутина до 150 мг в день или прекратить применение рифабутина при подозрении на токсичность.

Итраконазол. Рифабутин снижает Cmax и AUC итраконазола на 70–75 %. Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется.

Противовирусные средства при гепатите С: софосбувир/ледипасвир, софосбувир/велпатасвир, софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Рифабутин снижает AUC и Cmax софосбувира; ожидается снижение концентрации ледипасвира, велпатасвира и воксилапревира. Одновременное применение противопоказано.

Кларитромицин. Кларитромицин повышает концентрацию рифабутина в плазме. Рекомендация: при одновременном применении с кларитромицином суточную дозу рифабутина уменьшают до 300 мг. Пациентов необходимо тщательно наблюдать в связи с риском развития увеита; при подозрении на увеит — направить к офтальмологу и при необходимости на время прекратить лечение рифабутином.

Пероральные контрацептивы. Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны при одновременном приёме с рифабутином. Рифабутин может вызвать ускорение метаболизма половых гормонов, что может быть причиной межменструального кровотечения или неэффективности гормональной контрацепции. Механизм взаимодействия основан на индукции печёночных ферментов. Рекомендация: применять альтернативные методы контрацепции.

Противотуберкулёзные препараты: пиразинамид, протионамид, изониазид. Применение рифабутина в сочетании с пиразинамидом, протионамидом и изониазидом показано вследствие выраженного синергизма на микробиологическом уровне. Рекомендация: рациональная комбинация при лечении туберкулёза.

Фторхинолоны. Одновременное назначение фторхинолонов не рекомендуется.

Субстраты CYP3A4. Индукция метаболизма рифабутином может привести к снижению концентрации в плазме других лекарственных веществ, метаболизируемых CYP3A4. Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином. Рекомендация: при назначении рифабутина с любыми субстратами CYP3A4 оценить необходимость коррекции дозы субстрата.

Примечание: Клиническое значение взаимодействий и необходимость в коррекции дозы следует оценивать с учётом характеристик больного, тяжести болезни, спектра применяемых препаратов и возможного влияния на соотношение риск/польза.

Комбинированная терапия. В соответствии с общепринятыми принципами лечения микобактериальных инфекций рифабутин всегда должен назначаться в комбинации с другими противотуберкулёзными препаратами, не принадлежащими к семейству рифамицина.

Скрининг перед профилактикой МАС. Перед тем как начать профилактику МАС-инфекции рифабутином, пациенты должны быть обследованы, чтобы убедиться, что у них нет активного заболевания, вызванного туберкулёзом лёгких или другими микобактериями.

Окрашивание биологических жидкостей. Рифабутин может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям.

Контактные линзы. Пациентам, принимающим рифабутин, не следует носить контактные линзы (возможно постоянное окрашивание мягких линз).

Лабораторный мониторинг. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов и активность «печёночных» ферментов.

Увеит. При применении рифабутина в комбинации с кларитромицином (или другими макролидами) и/или флуконазолом (и родственными веществами) пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития увеита. Если подозревается увеит, следует направить пациента на консультацию к офтальмологу и при необходимости на время прекратить лечение рифабутином.

Ингибиторы протеазы. Ингибиторы протеазы являются субстратами или ингибиторами метаболизма, опосредованного CYP450 3А4. Учитывая наличие выраженного взаимодействия между ингибиторами протеазы и рифабутином, вопрос об их сочетанном применении следует решать с учётом характеристик пациента и спектра применяемых лекарственных препаратов.

Пероральные контрацептивы. В связи с недостаточностью данных применения пероральных контрацептивов рекомендуется применение других методов контрацепции.

Диарея, связанная с Clostridium difficile. На фоне применения практически всех антибактериальных препаратов, включая рифабутин, отмечали случаи развития диареи, связанной с C. difficile, — от лёгкой до тяжёлой степени, вплоть до колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту C. difficile. Возможность развития диареи, связанной с C. difficile, должна рассматриваться у всех больных с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенесшим диарею, связанную с C. difficile, после введения антибактериальных препаратов.

Серьёзные кожные реакции. Если у пациента развивается серьёзная кожная реакция, за ним следует внимательно наблюдать, а в случае ухудшения состояния — отменить предположительно связанный препарат. Определить конкретный препарат сложно, поскольку одновременно возможно применение нескольких противотуберкулёзных препаратов.

Мальабсорбция. Изменение pH содержимого желудка при прогрессировании ВИЧ-инфекции приводило к нарушению всасывания лекарственных веществ у ВИЧ-инфицированных. По данным источников, всасывание рифабутина не меняется при прогрессировании ВИЧ-инфекции.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.