Верапамил (Verapamil)

Одна таблетка содержит:

действующее вещество: верапамила гидрохлорид (в пересчете на 100 % вещество) - 40,00 мг или 80,00 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, коповидон, тальк, кальция стеарат;

оболочка: Опадрай II 85F22233 (поливиниловый спирт частично гидролизованный, макро- гол-3350, тальк, титана диоксид Е 171, краситель железа оксид желтый Е 172, лак алюми­ниевый на основе красителя хинолинового желтого Е 104).

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Верапамил - блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), производное фенилалкиламина. Блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и, возможно, ионов натрия) через «медленные» каналы в клетки проводящей системы миокарда и глад­комышечные клетки миокарда и сосудов.

Снижает потребность миокарда в кислороде, что связано как с прямым действием на мио­кард на уровне клеточных метаболических процессов, так и с опосредованным действием на сердечную мышцу за счет снижения постнагрузки. Вызывает расширение коронарных сосудов и увеличивает коронарный кровоток. Снижает тонус гладкой мускулатуры пери­ферических артерий и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) без ком­пенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Верапамил существенно замедляет атриовентрикулярную проводимость, угнетает автома­тизм синусового узла. Не влияет или незначительно урежает ЧСС при нормальном сину­совом ритме, однако у пациентов с синдромом слабости синусового узла может привести к синоатриальной блокаде и остановке синусового узла.

Верапамил снижает сократимость миокарда. У большинства пациентов, включая пациен­тов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапами­ла нивелируется снижением постнагрузки. Сердечный индекс обычно не уменьшается, но у пациентов с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью (давление заклинивания в легочной артерии более 20 мм рт.ст., фракция выброса левого желудочка менее 35 %) при применении верапамила может наблюдаться острая декомпенсация хронической сер­дечной недостаточности.

Верапамил не изменяет общее содержание кальция в сыворотке крови; не влияет на кон­центрацию в крови других электролитов, глюкозы, креатинина; у нормолипидемических пациентов не влияет на фракции липопротеинов плазмы крови. Обладает местноанестези­рующим действием (в 1,6 раза меньшим, чем у прокаина в эквимолярном соотношении). Верапамил оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое дей­ствие.

Антигипертензивная активность верапамила обусловлена снижением общего сопротивле­ния периферических сосудов без компенсаторного увеличения ЧСС. Верапамил не приво­дит к развитию ортостатической гипотензии.

Антиангинальное действие верапамила обусловлено расширением крупных коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных областях миокарда, что приводит к улучшению перфузии миокарда. Верапамил устраняет спазм коронарных ар­терий (как спонтанный, так и индуцированный эргоновином), что обуславливает его эф­фективность в лечении вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала или ва­риантной стенокардии). У пациентов с «классической» стенокардией антиангинальный эффект верапамила, вероятно, обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде, урежением ЧСС и уменьшением ОПСС (снижением постнагрузки).

Антиаритмическое действие верапамила, вероятно, связано с его воздействием на «мед­ленные» кальциевые каналы в клетках проводящей системы сердца. Электрическая актив­ность синоатриального и атриовентрикулярного узлов в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция по «медленным» каналам. Блокируя поступление кальция, верапамил замедляет атриовентрикулярное проведение и увеличивает эффективный ре­фрактерный период (ЭРП) атриовентрикулярного узла пропорционально ЧСС.

Верапамил не оказывает влияния на нормальный потенциал действия предсердий или время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведения в измененных волокнах предсердий. Это приводит к снижению частоты со­кращений желудочков у пациентов с фибрилляцией и/или трепетанием предсердий. За счет прекращения повторного входа возбуждения в атриовентрикулярном узле, верапамил может восстановить правильный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной надже­лудочковой тахикардией, включая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).

Верапамил укорачивает ЭРП и облегчает антеградное проведение по дополнительным проводящим путям. Описаны случаи увеличения частоты желудочковых сокращений и развития фибрилляции желудочков после внутривенного введения верапамила пациентам с фибрилляцией предсердий и дополнительными проводящими путями.

Верапамила гидрохлорид представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одина­кового количества R-энантиомера и S-энантиомера. Норверапамил является одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче. Фармакологическая активность норверапамила составляет 10-20 % от фармакологической активности верапамила, а доля норверапамила составляет 6 % от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови сходные. Равновесная концентрация при длительном приме­нении один раз в сутки достигается через 3-4 дня.

Всасывание

Более 90 % верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике после приема внутрь. Средняя системная биодоступность после однократного приема верапамила внутрь со­ставляет от 20 до 35 %, что обусловлено выраженным эффектом «первичного прохожде­ния» через печень. Биодоступность верапамила при повторном применении увеличивается приблизительно в 2 раза. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) верапа­мила в плазме крови составляет 1-2 часа. Максимальная концентрация норверапамила в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема препарата. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность верапамила.

Распределение

Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, объем распределения (Vd) у здо­ровых добровольцев составляет 1,8-6,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови - около 90 %. Верапамил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Верапамил подвергается интенсивному метаболизму. Метаболические исследования in vitro показали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев после приема внутрь верапамил подвергается интенсивному метаболизму в печени. При этом обнару­жены 12 метаболитов, большинство из которых - в следовых количествах. Основные ме­таболиты были идентифицированы как формы N- и О-деалкилированных производных верапамила. Среди метаболитов только норверапамил обладает фармакологическим дей­ствием (около 20 % по сравнению с исходным соединением), что было выявлено в ходе исследования на собаках.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) после однократного приема верапамила внутрь составляет 3-7 часов. При повторном приеме внутрь менее чем 10 доз с интервалом в 6 часов Т1/2 ве­рапамила увеличивался до 4,5-12 часов. В течение 24 часов около 50 % дозы верапамила выводится почками, в течение пяти дней - 70 %. До 16 % дозы верапамила выводится че­рез кишечник. Примерно 3-4 % верапамила выводится почками в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила примерно совпадает с печеночным кровотоком, т.е. около 1 л/ч/кг (в диапазоне: 0,7-1,3 л/ч/кг).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Возраст может оказать влияние на фармакокинетические параметры верапамила при его приеме пациентами с артериальной гипертензией. Т1/2 может быть увеличен у пожилых пациентов. Взаимосвязи между антигипертензивным действием верапамила и возрастом не было выявлено.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ве­рапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил практически не выводятся при гемодиализе.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 удлиняется до 14-16 часов из-за более низкого перорального клиренса верапамила и большего Vd.

Внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, желательно во время приёма пищи или сразу после еды. Таблетки нельзя рассасывать или разжевывать.

Дозу верапамила следует подбирать индивидуально в зависимости от клинической карти­ны и тяжести заболевания.

Начальная доза для всех рекомендуемых показаний к применению составляет 40-80 мг 3 раза в сутки.

Средняя суточная доза верапамила для всех рекомендуемых показаний к применению ва­рьирует от 240 до 360 мг (разделенная на 2 или 3 приема).

При длительном лечении не следует превышать суточную дозу 480 мг, однако при крат­ковременной терапии возможно применение более высокой суточной дозы. В максималь­ной суточной дозе верапамил необходимо применять только в стационаре.

Длительность терапии определяется врачом. Нет ограничений в отношении длительности приема верапамила. Не следует резко отменять верапамил после длительной терапии, ре­комендуется постепенно снижать дозу до полной отмены препарата.

Верапамил в дозе 40 мг следует применять пациентам, у которых ожидается удовлетвори­тельный ответ на низкие дозы (пациенты с нарушением функции печени или пожилые па­циенты).

При необходимости применения верапамила в суточной дозе свыше 240 мг рекомендуется назначение препаратов верапамила в форме таблеток с пролонгированным высвобожде­нием.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Верапамил у пациентов с нарушениями функции почек следует применять с осторожно­стью и под тщательным контролем.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм верапамила замедлен в большей или меньшей степени в зависимости от тяжести нарушения функции печени, что приводит к усилению и увеличению длительности действия верапамила. Поэтому дозу верапамила у пациентов с нарушением функции печени следует подбирать с особой осторожностью и лечение начинать с более низких доз. Рекомендуемая начальная доза верапамила у таких пациентов составляет 40 мг 3 раза в сутки.

- Артериальная гипертензия.

- Ишемическая болезнь сердца, включая хроническую стабильную стенокардию (класси­ческая стенокардия напряжения); нестабильную стенокардию; стенокардию, обусловлен­ную спазмом сосудов (стенокардия Принцметала).

- Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия.

- Фибрилляция/трепетание предсердий, сопровождающиеся тахиаритмией (за исключени­ем синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Ганонга-Левина).

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомога­тельных веществ.

- Кардиогенный шок.

- Атриовентрикулярная блокада II или III степени, за исключением пациентов с функциониру­ющим электрокардиостимулятором.

- Синдром слабости синусового узла, за исключением пациентов с функционирующим элек­трокардиостимулятором.

- Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 35 % и/или давлением заклинивания легочной артерии более 20 мм рт.ст., за исключением сердечной недостаточности, вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом.

- Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (син­дромы Вольфа-Паркинсона-Уайта, Лауна-Ганонга-Левина). Данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в т.ч. фибрилляции желудочков в случае примене­ния верапамила.

- Одновременное применение с ивабрадином.

- Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установ­лены).

- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

- Артериальная гипотензия.

- Острый инфаркт миокарда, в особенности осложненный брадикардией, выраженной ар­териальной гипотензией или левожелудочковой недостаточностью.

- Брадикардия.

- Атриовентрикулярная блокада I степени.

- Сердечная недостаточность.

- Дисфункция левого желудочка.

- Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

- Заболевания, затрагивающие нервно-мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшенна).

- Нарушение функции почек.

- Тяжелые нарушения функции печени.

- Одновременный прием с колхицином, сердечными гликозидами, хинидином, флекаинидом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином, аторвастатином); ритонавиром и другими противовирусными препаратами для лечения ВИЧ- инфекции; бета-адреноблокаторами для приема внутрь; средствами, связывающимися с белками плазмы крови, теофиллином, дабигатраном.

- Пожилой возраст.

Беременность

Верапамил противопоказан при беременности. Нет достаточных данных о применении верапамила у беременных женщин. Исследования на животных не выявляют прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную систему. В связи с тем, что резуль­таты исследований лекарственных средств на животных не всегда позволяют прогнозиро­вать ответ на лечение у человека, верапамил можно применять при беременности только в случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка. Верапамил проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в крови пупочной ве­ны при родах.

Период грудного вскармливания

Верапамил и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Имеющиеся ограниченные данные в отношении приема верапамила внутрь показывают, что доза верапамила, кото­рую получают грудные дети с молоком матери, достаточно мала (0,1-1 % от дозы верапамила, которую приняла мать). Однако нельзя исключать наличие риска для новорожден­ных и грудных детей. Учитывая возможность возникновения серьезных побочных эффек­тов у грудных детей, применение верапамила в период грудного вскармливания противо­показано.

Побочные эффекты представлены ниже по системам органов и частоте их возникновения в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); не­часто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); ча­стота неизвестна (невозможно определить на основании доступных данных).

Наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: головная боль, головокру­жение, тошнота, запор, боль в животе, брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, выраженное снижение артериального давления (АД), «приливы» крови к коже лица, пе­риферические отеки и повышенная утомляемость.

Нарушения со стороны иммунной системы:

частота неизвестна: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

частота неизвестна: гиперкалиемия.

Нарушения психики:

редко: сонливость.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: головокружение, головная боль; редко: парестезия, тремор;

частота неизвестна: экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез)¹, судорож­ные припадки.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения:

редко: шум в ушах;

частота неизвестна: вертиго.

Нарушения со стороны сердца:

часто: брадикардия;

нечасто: ощущение сердцебиения, тахикардия;

частота неизвестна: атриовентрикулярная блокада I, II, III степени; сердечная недоста­точность, остановка деятельности синусового узла («синус-арест»), синусовая брадикар­дия, асистолия.

Нарушения со стороны сосудов:

часто: «приливы» крови к коже лица, выраженное снижение АД;

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

частота неизвестна: бронхоспазм, одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: запор, тошнота;

нечасто: боль в животе;

редко: рвота;

частота неизвестна: дискомфорт в животе, гиперплазия десен, кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожных тканей:

редко: гипергидроз;

частота неизвестна: ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, алопеция, зуд, кожный зуд, пурпура, макулопапулезная сыпь, крапив­ница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

частота неизвестна: артралгия, мышечная слабость, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

частота неизвестна: почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

частота неизвестна: эректильная дисфункция, галакторея, гинекомастия.

Общие расстройства:

часто: периферические отеки;

нечасто: повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные:

частота неизвестна: повышение концентрации пролактина, повышение активности фер­ментов печени.

¹ - в период пострегистрационного применения верапамила сообщалось о единичном слу­чае развития паралича (тетрапареза), связанного с совместным применением верапамила и колхицина. Это могло быть связано с проникновением колхицина через гематоэнце­фалический барьер вследствие подавления активности изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина под действием верапамила (см. раздел «Взаимодействие с другими ле­карственными средствами»).

Симптомы

Выраженное снижение АД, шок, потеря сознания, брадикардия, переходящая в атриовен­трикулярную блокаду и остановку деятельности синусового узла («синус-арест»), сердеч­ная недостаточность, синоатриальная блокада, гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Имеются сообщения о случаях смерти в результате передозировки.

Лечение

При передозировке эффективными мероприятиями являются применение бета-адреномиметиков и/или парентеральное введение препаратов кальция (внутривенное вве­дение 10-20 мл 10 % раствора кальция хлорида или кальция глюконата).

При брадикардии и атриовентрикулярной блокаде показано применение атропина, бета-адреномиметиков или временная электрокардиостимуляция.

При клинически значимой артериальной гипотензии показано назначение вазопрессорных препаратов (допамин, добутамин, норэпинефрин).

При асистолии необходимо применять бета-адреномиметики, другие вазопрессорные пре­параты или проводить реанимационные мероприятия (непрямой массаж сердца, искус­ственная вентиляция легких, дефибрилляция и/или установка электрокардиостимулятора). Верапамил не удаляется при гемодиализе.

Метаболические исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450.

Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибитора­ми изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. При одновременном применении подобных препаратов сле­дует учитывать возможность данного взаимодействия.

В таблице ниже представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами.

Другие лекарственные взаимодействия

Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции

Ритонавир и другие противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции могут инги­бировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Поэтому при одновременном применении таких препаратов и верапамила следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.

Литий

Повышение нейротоксичности лития наблюдалось во время одновременного приема ве­рапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыво­ротке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, длительно принимающих литий внутрь. При одновременном применении этих препаратов необходимо тщательное наблю­дение за пациентами.

Средства, блокирующие нервно-мышечную проводимость

Клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может потенцировать эффект препаратов, блокирующих нервно-мышечную прово­димость (таких как курареподобные и деполяризующие миорелаксанты). Поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блоки­рующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении.

Ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства)

Повышение риска кровоточивости.

Этанол (алкоголь)

Повышение концентрации этанола в плазме крови и замедление его выведения. Поэтому воздействие этанола может быть усилено.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (т. е. симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с наименьшей возможной дозы, которую затем повышают. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови. Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом менее вероятно.

Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры

Усиление антигипертензивного действия.

Острый инфаркт миокарда

Верапамил следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокар­да, осложненным брадикардией, выраженным снижением АД или дисфункцией левого желудочка.

Блокада сердца / Атриовентрикулярная блокада I степени / Брадикардия / Асистолия

Верапамил влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы, замедляет атриовен­трикулярную проводимость и может вызвать развитие атриовентрикулярной блокады II или III степени, брадикардии и, в редких случаях, асистолии. Эти явления наиболее веро­ятны у пациентов с синдромом слабости синусового узла, который чаще встречается в пожилом возрасте.

Верапамил следует применять с осторожностью у пациентов с брадикардией и атриовен­трикулярной блокадой I степени. Развитие атриовентрикулярной блокады II или III степе­ни или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады ножек пучка Гиса требует прекращения приема верапамила и проведения при необходимости соответствующей те­рапии.

Асистолия у пациентов, не имеющих слабости синусового узла, обычно кратковременна (несколько секунд) со спонтанным восстановлением атриовентрикулярного или нормаль­ного синусового ритма. Если синусовый ритм своевременно не восстанавливается, необ­ходимо немедленно назначить соответствующее лечение.

Фибрилляция - трепетание предсердий

Описаны случаи увеличения частоты желудочковых сокращений и развития фибрилляции желудочков после внутривенного введения верапамила пациентам с фибрилляцией пред­сердий и дополнительными проводящими путями (в связи с тем, что верапамил облегчает антеградное проведение по дополнительным проводящим путям).

Артериальная гипотензия

В некоторых случаях применение верапамила приводит к снижению АД, что может со­провождаться головокружением или симптоматической артериальной гипотензией. У па­циентов с артериальной гипертензией снижение АД ниже нормальных значений возникает редко.

Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

В клиническом исследовании при применении верапамила у пациентов с гипертрофиче­ской обструктивной кардиомиопатией отмечались тяжелые осложнения со стороны сер­дечно-сосудистой системы (отек легких, в т.ч. с летальным исходом, артериальная гипо­тензия, нарушения проводимости сердца).

Сердечная недостаточность

Верапамил снижает сократимость миокарда. У большинства пациентов, включая пациен­тов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапами­ла нивелируется снижением постнагрузки. Не рекомендуется применение верапамила у пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 35 %, клиническими признаками умеренной или тяжелой сердечной недостаточности, а также у пациентов с любой тяже­стью дисфункции левого желудочка, уже получающих бета-адреноблокаторы. У пациен­тов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желу­дочка свыше 35 % необходимо добиться стабильного состояния перед началом приема верапамила и проводить соответствующую терапию в дальнейшем.

Бета-адреноблокаторы и антиаритмические средства

Взаимное усиление влияния на сердечно-сосудистую систему (атриовентрикулярная бло­када высокой степени, значительное снижение ЧСС, обострение сердечной недостаточно­сти и выраженное снижение АД). Бессимптомная брадикардия (36 уд/мин) с миграцией ритма по предсердию наблюдалась у пациента, одновременно принимающего тимолол (бета-адреноблокатор) в форме глазных капель и верапамил внутрь.

Дигоксин

В случае одновременного приема верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина.

Ингибиторы ГМГ-КоА -редуктазы

Описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, являющихся субстратами CYP3A4, в комбинации с верапамилом. Следу­ет соблюдать осторожность при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (такими, как симвастатин, аторвастатин или ловастатин) у пациентов, принимающих верапамил. У таких пациентов следует начинать лечение с наименьшей возможной дозы верапамила и с осторожностью увеличивать дозу. Если верапамил необходимо назначить пациенту, кото­рый уже принимает ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторваста­тин или ловастатин), то может потребоваться изменение режима дозирования гиполипидемического препарата.

Нарушения нервно-мышечной передачи

Сообщалось, что верапамил снижает нервно-мышечную передачу и усиливает мышечную слабость у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, а также увеличивает время вос­становления после введения нейромышечного блокатора векурония. Верапамил следует с особой осторожностью применять у пациентов с заболеваниями, затрагивающими нервно- мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшенна).

Нарушение функции почек

Проведенные сравнительные исследования демонстрируют, что фармакокинетика верапа­мила остается неизменной у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточно­сти. Однако, некоторые имеющиеся сообщения дают основания предполагать, что верапамил у пациентов с нарушениями функции почек следует применять с осторожностью и под тщательным контролем. Верапамил не выводится при гемодиализе.

Нарушение функции печени

Поскольку верапамил в значительной степени метаболизируется в печени, следует с осо­бой осторожностью применять препарат у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Описаны случаи повышения активности «печеночных» трансаминаз (ACT, АЛТ) с сопут­ствующим повышением активности щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в крови или без них. Такие изменения в некоторых случаях были временными и могли ис­чезнуть даже при продолжении лечения верапамилом. В нескольких случаях связь гепатоцеллюлярного поражения с приемом верапамила была подтверждена повторным повыше­нием активности «печеночных» ферментов при возобновлении приема верапамила. В по­ловине случаев у пациентов наряду с повышением активности ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы имели место клинические симптомы (недомогание, повышение температуры тела и/или боль в правом подреберье). Рекомендуется мониторинг лабораторных показа­телей функции печени у пациентов, получающих верапамил.

Верапамил может оказывать влияние на быстроту психомоторных реакций вследствие антигипертензивного действия и в зависимости от индивидуального ответа на лечение. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующи­ми повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Особенно это важно в начале лечения, при повышении дозы или при переходе с терапии другим препаратом.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.