Венофер® (Venofer)

Действующее вещество: железа(III) гидроксид сахарозный комплекс.

Каждый мл содержит 510–570 мг железа(III) гидроксид сахарозного комплекса (эквивалентно 20 мг железа(III)).

Каждая ампула/флакон объёмом 5 мл содержит 2550–2850 мг железа(III) гидроксид сахарозного комплекса (эквивалентно 100 мг железа(III)).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Натрия гидроксид (в виде 10 % раствора натрия гидроксида) (для коррекции рН)

Вода для инъекций

Водный раствор коричневого цвета.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Железо-сахарозный комплекс, действующее вещество препарата Венофер, состоит из ядра многоядерного гидроксида железа(III), окружённого большим количеством нековалентно связанных молекул сахарозы. Средняя молекулярная масса этого комплекса примерно равна 43 кДа. Структура многоядерного железосодержащего ядра сходна со структурой ядра белка ферритина – физиологического депо железа. Этот комплекс предназначен для создания управляемого источника утилизируемого железа для белков, отвечающих за транспорт и депонирование железа в организме (соответственно трансферрина и ферритина).

После внутривенного введения многоядерное железосодержащее ядро этого комплекса захватывается преимущественно ретикулоэндотелиальной системой печени, селезёнки и костного мозга. На следующем этапе железо используется для синтеза гемоглобина, миоглобина и других железосодержащих ферментов либо депонируется преимущественно в печени в форме ферритина.

Клиническая эффективность и безопасность

Хроническая болезнь почек

Исследование LU98001 представляло собой одногрупповое исследование с участием находящихся на гемодиализе пациентов с железодефицитной анемией (содержание гемоглобина >8 и <11,0 г/дл, TSAT <20 % и уровень ферритина в сыворотке крови ≤300 мкг/л), получавших терапию рекомбинантным эритропоэтином человека. Целью исследования было изучение эффективности и безопасности введения 100 мг железа в форме препарата Венофер во время сеансов гемодиализа (до 10 сеансов) в течение 3–4 недель. У 60 из 77 пациентов уровень гемоглобина достиг ≥11 г/дл. Наблюдалось значимое среднее увеличение уровня ферритина в сыворотке крови и TSAT от исходного уровня до завершения лечения (день 24), а также до визитов последующего наблюдения через 2 недели и 5 недель.

Исследование 1VEN03027 представляло собой рандомизированное исследование, в котором сравнивали применение препарата Венофер (в общей дозе 1000 мг, разделенной на несколько введений в течение 14 дней) и сульфата железа для приема внутрь (325 мг 3 раза в сутки в течение 56 дней) у пациентов с хроническим заболеванием почек, не нуждающихся в диализе (содержание гемоглобина ≤11,0 г/дл, уровень ферритина в сыворотке крови ≤300 мкг/л, TSAT <25 %), получающих и не получающих терапию рекомбинантным эритропоэтином человека. Клинический ответ на лечение (определяемый как повышение содержания гемоглобина ≥1,0 г/дл и повышение уровня ферритина в сыворотке ≥160 мкг/л) чаще наблюдался у пациентов, получавших препарат Венофер (31/79; 39,2 %), по сравнению с пациентами, получавшими препарат железа внутрь (1/82; 1,2 %); p < 0,0001.

Воспалительные заболевания кишечника

В рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали применение препарата Венофер (в виде однократного внутривенного введения в дозе 200 мг железа один раз в неделю или один раз в две недели до достижения кумулятивной дозы) и препарата железа для приема внутрь (200 мг два раза в сутки в течение 20 недель) у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника и анемией (содержание гемоглобина <11,5 г/дл). После завершения лечения повышение содержания гемоглобина на ≥2,0 г/дл наблюдалось у 66 % пациентов, получавших препарат Венофер и у 47 % пациентов, получавших препарат железа внутрь (p = 0,07).

Послеродовой период

В рандомизированном контролируемом исследовании, в котором участвовали женщины с железодефицитной анемией в послеродовом периоде (содержание гемоглобина <9 г/дл, уровень ферритина в сыворотке крови <15 мкг/л через 24–48 часов после родов), сравнивали препарат Венофер в дозе 2 × 200 мг железа с введением препарата на 2-й и 4-й дни (n = 22) и пероральный сульфат железа в дозе 200 мг железа два раза в сутки в течение 6 недель (n = 21). Среднее увеличение содержания гемоглобина от исходного уровня к 5-му дню составило 2,5 г/дл в группе препарата Венофер и 0,7 г/дл в группе препарата железа для приёма внутрь (p < 0,01).

Беременность

В рандомизированном контролируемом исследовании женщины в третьем триместре беременности с железодефицитной анемией (содержание гемоглобина от 8 до 10,5 г/дл и уровень в сыворотке крови <13 мкг/л) были рандомизированы в группы для получения препарата Венофер (в индивидуально рассчитанной общей дозе железа, вводимой в течение 5 дней) или железа полимальтозного комплекса для приёма внутрь (100 мг 3 раза в сутки до родоразрешения). В день 28 и в день родоразрешения повышение содержания гемоглобина по сравнению с исходным уровнем было значимо выше в группе препарата Венофер по сравнению с группой перорального препарата железа (p < 0,01).

Распределение

Феррокинетика железо-сахарозного комплекса, меченного ⁵²Fe и ⁵⁹Fe, оценивалась у 6 пациентов с анемией и хронической почечной недостаточностью. В течение первых 6–8 часов ⁵²Fe поглощался печенью, селезёнкой и костным мозгом. Считается, что захват радиоактивной метки селезёнкой, богатой макрофагами, является типичным для захвата железа ретикулоэндотелиальной системой.

После внутривенного введения здоровым добровольцам однократной дозы препарата Венофер, содержащей 100 мг железа, максимальные суммарные концентрации железа в сыворотке достигались через 10 минут после инъекции, при этом средняя концентрация составляла 538 мкмоль/л. Объём распределения в центральном компартменте точно соответствовал объёму плазмы (около 3 л).

Биотрансформация

После инъекции сахароза по большей части распадается, а многоядерное железосодержащее ядро поглощается преимущественно ретикулоэндотелиальной системой печени, селезёнки и костного мозга. Через 4 недели после введения утилизация железа эритроцитами составляет от 59 % до 97 %.

Элиминация

Средняя молекулярная масса железо-сахарозного комплекса примерно равна 43 кДа, что достаточно много для предотвращения выведения через почки.

Выведение железа почками в первые 4 часа после инъекции дозы препарата Венофер, содержащей 100 мг железа, составляет менее 5 % от введённой дозы. Через 24 часа суммарная концентрация железа в сыворотке снижалась до уровня перед введением препарата. Выведение сахарозы почками составляло около 75 % от введённой дозы.

Данные доклинической безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований токсичности при многократном введении, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен.

Препарат Венофер показан к применению у взрослых для лечения железодефицитных состояний в следующих случаях:

– при клинической потребности в быстром восполнении запасов железа;

– у пациентов, которые не переносят пероральные препараты железа или не соблюдают режим лечения;

– при наличии активного воспалительного заболевания кишечника, когда пероральные препараты железа неэффективны;

– при хронической болезни почек, когда пероральные препараты железа менее эффективны.

Венофер следует применять только в тех случаях, когда показание к применению подтверждено результатами соответствующих лабораторных исследований (например, уровни гемоглобина, сывороточного ферритина, насыщение трансферрина, сывороточное железо и т.д.).

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• известные серьёзные реакции гиперчувствительности на другие парентеральные препараты железа;
• анемия, не обусловленная дефицитом железа;
• наличие признаков перегрузки железом или врождённые нарушения процессов утилизации железа;
• I триместр беременности.

Беременность

Не существует данных по применению комплекса железа и сахарозы у беременных в первом триместре. Данные по применению препарата Венофер во втором и третьем триместрах беременности показали отсутствие каких-либо проблем, связанных с безопасностью для матери или новорождённого младенца.

Необходимо проводить тщательную оценку риска/пользы перед назначением препарата Венофер в период беременности, за исключением случаев явной необходимости.

Железодефицитную анемию в первом триместре беременности во многих случаях можно лечить пероральными препаратами железа. Лечение препаратом Венофер должно ограничиваться вторым и третьим триместрами беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает риск для матери и плода.

После введения парентерального железа у плода может развиться брадикардия. Обычно этот симптом быстро исчезает и является следствием реакции гиперчувствительности у матери.

Следует тщательно наблюдать за плодом при внутривенном введении парентеральных препаратов железа беременным.

Исследования на животных не указывают на наличие прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной функции.

Лактация

Имеется ограниченная информация по проникновению железа в грудное молоко у человека после внутривенного введения комплекса железа и сахарозы.

В одном клиническом исследовании 10 здоровых кормящих матерей с дефицитом железа получали 100 мг железа в форме сахарозы железа. Через четыре дня после лечения содержание железа в грудном молоке не увеличилось и не было отличий от контрольной группы (n = 5).

Нельзя исключать вероятность воздействия железа из препарата Венофер через материнское молоко на новорождённых/младенцев, поэтому необходима оценка риска/пользы.

Доклинические данные не обнаружили прямого или косвенного вредного воздействия на потомство на грудном вскармливании. У кормящих крыс, получавших сахарозу железа, меченную ⁵⁹Fe, наблюдалась низкая секреция железа в молоко и передача железа потомству. Вероятность проникновения неметаболизированного железа сахарата в грудное молоко мала.

При применении железа и сахарозы у крыс какого-либо воздействия на фертильность, спаривание и раннее развитие эмбрионов не наблюдалось.

Необходимо внимательно следить за появлением у пациентов симптомов и признаков реакций гиперчувствительности во время и после каждого применения препарата Венофер.

Венофер следует применять только в присутствии медицинских работников, обученных оценке и оказанию помощи при анафилактических реакциях, в условиях, при которых имеются все необходимые средства для реанимации. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента в течение как минимум 30 минут после каждого введения препарата Венофер на предмет появления любых нежелательных реакций.

Режим дозирования

Кумулятивную дозу препарата Венофер необходимо рассчитывать для каждого пациента индивидуально, и её нельзя превышать.

Расчёт дозировки

Общая кумулятивная доза препарата Венофер, эквивалентная общему дефициту железа (мг), определяется на основании уровня гемоглобина (Hb) и массы тела (МТ). Дозу препарата Венофер следует индивидуально рассчитывать для каждого пациента в соответствии с общим дефицитом железа, рассчитанным по нижеприведённой формуле Ганзони, например:

Общее количество препарата Венофер (мл), которое следует ввести, в зависимости от массы тела, фактического уровня Hb и целевого уровня Hb*:

* Масса тела менее 35 кг: Целевой уровень Hb = 130 г/л

Масса тела 35 кг и выше: Целевой уровень Hb = 150 г/л

Для перевода Hb (ммоль) в Hb (г/л) умножьте перовое значение на 16.

Если общая необходимая доза превышает максимальную дозволенную однократную дозу, её следует разделить на несколько введений.

Дозирование

Взрослые

5–10 мл препарата Венофер (100–200 мг железа) 1–3 раза в неделю. Для получения информации по времени введения и степени разведения препарата см. раздел «Способ применения».

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Режим дозирования, максимально переносимые разовая и недельная дозы у пациентов пожилого возраста не отличаются от таковых у взрослых.

Дети

Применение препарата Венофер у детей не исследовалось в достаточной степени, поэтому не рекомендуется применять препарат Венофер у детей.

Способ применения

Венофер необходимо вводить только внутривенно. Его можно применять в виде медленной внутривенной инъекции, внутривенной капельной инфузии или напрямую в венозную линию диализной системы.

Внутривенная капельная инфузия

Венофер необходимо разводить только стерильным раствором хлорида натрия 0,9 % (масса/объём). Разведение препарата необходимо производить непосредственно перед инфузией, и раствор следует вводить следующим образом:

Для сохранения стабильности препарат Венофер нельзя разводить до более низких концентраций.

Внутривенная инъекция

Венофер можно вводить путём медленной внутривенной инъекции со скоростью 1 мл неразведённого раствора в минуту, и его доза не должна превышать 10 мл (200 мг железа) на инъекцию.

Введение в венозный участок диализной системы

Венофер можно вводить во время сеанса гемодиализа непосредственно в венозный участок диализной системы при соблюдении тех же условий, что и для внутривенной инъекции.

Перед использованием ампулы/флаконы следует осмотреть на предмет отсутствия осадка или повреждений. Использовать следует только ампулы/флаконы с однородным, не содержащим осадка раствором коричневого цвета.

Совместимость с медицинскими изделиями

Совместимость с контейнерами из других материалов, помимо стекла, полиэтилена и поливинилхлорида, не изучена.

Разведение раствора препарата Венофер

Препарат Венофер можно смешивать только со стерильным 0,9 % (масса/объём) раствором натрия хлорида. При смешивании с другими растворами или лекарственными препаратами имеется риск выпадения осадка и/или взаимодействия.

Для проведения внутривенной капельной инфузии препарат Венофер разводится только стерильным 0,9 % (масса/объём) раствором натрия хлорида. Разведённый раствор должен быть прозрачным, коричневого цвета. Разведение следует производить непосредственно перед инфузией.

Каждая ампула/флакон препарата Венофер предназначены исключительно для одноразового использования. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частой нежелательной реакцией, регистрировавшейся в рамках клинических исследований препарата Венофер, было изменение вкусовых ощущений, которое наблюдалось с частотой 4,5 явления на 100 субъектов.

Наиболее серьёзными нежелательными реакциями, связанными с применением препарата Венофер, были реакции гиперчувствительности, которые наблюдались в рамках клинических исследований с частотой 0,25 явления на 100 субъектов.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, о которых сообщалось после введения препарата Венофер у 4064 пациентов в клинических испытаниях, а также те, о которых сообщалось в рамках постмаркетингового опыта применения, представлены в таблице ниже.

Нежелательные лекарственные реакции приведены в таблице ниже в соответствии с классификацией органов и систем MedDRA и перечислены по частоте. Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

1) Спонтанные сообщения, полученные в пострегистрационном периоде.

2) Наиболее частые: боль в месте инъекции/инфузии, экстравазация в месте инъекции/инфузии, раздражение в месте инъекции/инфузии, реакция в месте инъекции/инфузии, изменение цвета кожи в месте инъекции/инфузии, гематома в месте инъекции/инфузии, зуд в месте инъекции/инфузии.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Симптомы

Передозировка препарата Венофер может вызвать перегрузку железом, которая может проявляться симптомами гемосидероза.

Лечение

Передозировку следует лечить с использованием хелатирующего средства для связывания железа или в соответствии со стандартами медицинской практики.

Как и при применении всех парентеральных препаратов железа, препарат Венофер не рекомендуется применять одновременно с пероральными препаратами железа, поскольку всасывание перорального железа может снижаться. По этой причине терапию пероральными препаратами железа следует начинать не ранее чем через 5 дней после последней инъекции препарата Венофер.

Венофер необходимо смешивать только со стерильным раствором натрия хлорида 0,9 % (масса/объём). При смешивании с другими растворами или лекарственными препаратами имеется риск преципитации и/или взаимодействия. Совместимость с контейнерами из других материалов, помимо стекла, полиэтилена и поливинилхлорида, не изучена.

Парентерально введённые препараты железа могут вызвать реакции гиперчувствительности, включая серьёзные и потенциально летальные анафилактические/анафилактоидные реакции. Сообщалось также о реакциях гиперчувствительности, даже если они отсутствовали на предыдущие дозы парентеральных комплексов железа. Имеют место сообщения о реакциях гиперчувствительности, которые прогрессировали вплоть до развития синдрома Коуниса (острый аллергический коронарный артериоспазм), который может привести к инфаркту миокарда. В нескольких исследованиях, проведённых с участием пациентов, у которых в анамнезе была реакция гиперчувствительности к декстрану железа или глюконату железа, было показано, что Венофер хорошо переносится. Информацию об известной серьёзной гиперчувствительности к другим препаратам железа для парентерального введения см. в разделе 4.3.

Риск реакции гиперчувствительности повышается у пациентов с аллергией в анамнезе, включая лекарственные аллергии, в том числе у пациентов, имеющих в анамнезе тяжёлую астму, экзему и другие формы атопической аллергии.

Также существует повышенный риск реакций гиперчувствительности к парентеральным комплексам железа у пациентов с иммунными и воспалительными заболеваниями (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит).

Венофер рекомендовано вводить только в присутствии медицинского персонала, обученного оценке и оказанию неотложной помощи при возникновении анафилактической реакции, а также в условиях, при которых имеются все необходимые средства для реанимации.

Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента в течение как минимум 30 минут после каждого введения препарата Венофер на предмет появления любых нежелательных эффектов. При появлении признаков гиперчувствительности или симптомов непереносимости введение препарата необходимо немедленно остановить. В процедурном кабинете должны быть доступны все необходимые средства для сердечно-лёгочной реанимации на случай острой анафилактической/анафилактоидной реакции, включая инъекционный раствор адреналина 1:1000. При необходимости следует дополнительно назначить антигистаминные препараты и/или кортикостероиды.

У пациентов с дисфункцией печени парентеральные препараты железа следует применять только после тщательной оценки пользы/риска. Следует избегать введения парентеральных препаратов железа у пациентов с дисфункцией печени, когда перегрузка железом является провоцирующим фактором возникновения поздней кожной порфирии (ПКП). Тщательный мониторинг статуса железа позволит избежать перегрузки железом.

Парентеральное железо необходимо применять с осторожностью в случае острой или хронической инфекции, астмы, экземы или атопических аллергий. Рекомендуется прекратить терапию препаратом Венофер у пациентов с бактериемией. У пациентов с хроническими инфекциями необходимо проводить тщательную оценку пользы/риска.

Необходимо избегать околовенозной утечки препарата в прилегающие ткани, так как проникновение препарата в околовенозное пространство может вызвать боль, воспаление и окрашивание кожи в коричневый цвет.

Вспомогательные вещества

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 мл, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Нет данных о влиянии препарата Венофер на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции (такие как головокружение, спутанность сознания и другие) могут оказывать негативное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, у которых отмечаются данные нежелательные реакции, рекомендовано воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до полного исчезновения данных симптомов.

По 5 мл препарата в бесцветные, прозрачные стеклянные ампулы (тип I по Евр. Ф.), имеющие насечку на шейке ампулы и технические цветные метки в виде одного или двух ободков и точки.

По 5 мл препарата в бесцветные, прозрачные стеклянные флаконы (тип I по Евр. Ф.), закрытые эластичной пробкой и алюминиевым колпачком с отрывным элементом.

По 5 ампул или флаконов в контурной ячейковой упаковке вместе с листком-вкладышем упаковывают в картонную пачку с возможным наличием контроля первого вскрытия.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

3 года.

После первого вскрытия

Каждая ампула/флакон препарата Венофер предназначены исключительно для одноразового использования. C микробиологической точки зрения, если метод вскрытия не препятствует микробной контаминации, лекарственный препарат подлежит немедленному применению.

После разведения

Химическая и физическая стабильность после разведения при комнатной температуре (15–25 °С) составляет 12 часов. Однако с микробиологической точки зрения, препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не введён немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя и в целом не должно превышать 3 часов при комнатной температуре, если разведение не осуществлялось в проверенных и валидированных асептических условиях.