Венетоклакс-Промомед (Venetoclax-Promomed)

Действующее вещество: венетоклакс.

Венетоклакс-Промомед, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг венетоклакса.

Венетоклакс-Промомед, 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг венетоклакса.

Венетоклакс-Промомед, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг венетоклакса.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Венетоклакс-Промомед, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро

Коповидон

Полисорбат 80

Кремния диоксид коллоидный

Кальция гидрофосфат безводный

Натрия стеарилфумарат

Пленочная оболочка

Поливиниловый спирт, частично гидролизованный

Титана диоксид (Е171)

Макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350)

Тальк

Железа оксид желтый (Е172)

Или готовое пленочное покрытие идентичного состава

Венетоклакс-Промомед, 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро

Коповидон

Полисорбат 80

Кремния диоксид коллоидный

Кальция гидрофосфат безводный

Натрия стеарилфумарат

Пленочная оболочка

Поливиниловый спирт, частично гидролизованный

Титана диоксид (Е171)

Макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350)

Тальк

Железа оксид желтый (Е172)

Железа оксид красный (Е172)

Или готовое пленочное покрытие идентичного состава

Венетоклакс-Промомед, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро

Коповидон

Полисорбат 80

Кремния диоксид коллоидный

Кальция гидрофосфат безводный

Натрия стеарилфумарат

Пленочная оболочка

Поливиниловый спирт, частично гидролизованный

Титана диоксид (Е171)

Макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350)

Тальк

Железа оксид желтый (Е172)

Или готовое пленочное покрытие идентичного состава.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Венетоклакс-Промомед, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро от светло-желтого до желтого цвета, допускается мраморность и/или наличие вкраплений от светло-коричневого до коричневого цвета.

Венетоклакс-Промомед, 50 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бежевого до светло-коричневого с оранжевым оттенком цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро от светло-желтого до желтого цвета, допускается мраморность и/или наличие вкраплений от светло-коричневого до коричневого цвета.

Венетоклакс-Промомед, 100 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро от светло-желтого до желтого цвета, допускается мраморность и/или наличие вкраплений от светло-коричневого до коричневого цвета.

Венетоклакс - это мощный селективный ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с ХЛЛ и ОМЛ, где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания BH3 белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие ВНЗ-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (MOMP), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.

Электрофизиология сердца

Влияние повторных доз венетоклакса до 1200 мг один раз в сутки на интервал QTc оценили в ходе открытого неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что венетоклакс не оказывает влияния на интервал QTc, и что экспозиция венетоклакса не связана с изменением интервала

Абсорбция

После многократного приема внутрь Cmax достигалась через 5-8 часов после приема препарата. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме препарата в дозе 400 мг в сутки вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) Cmax венетоклакса в постоянной концентрации составило 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 составило 32,8 ± 16,9 мкгхч/мл.

Влияние приема пищи

По сравнению с приемом препарата натощак прием препарата вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к увеличению экспозиции примерно в 5,1-5,3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды (см. раздел 4.2).

Распределение

Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль/л (0,87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01 %. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0,57. Популяционная оценка кажущегося объема распределения (Vdss/F) венетоклакса у пациентов варьировала в диапазоне 261-312 л.

Биотрансформация

В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием CYP3A4. M27 был идентифицирован как основной метаболит препарата в плазме крови, ингибирующее действие которого на BCL-2, по меньшей мере, в 58 раз ниже такового, чем у венетоклакса в условиях in vitro.

Исследования взаимодействия в условиях in vitro

Одновременное применение с субстратами CYP и уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT)

Результаты исследований в условиях in vitro указывают на то, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует секрецию CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В условиях in vitro венетоклакс незначительно ингибирует секрецию CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1, однако предполагается, что препарат не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует секрецию UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров

Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP, а также ингибитором P-gp и BCRP и слабым ингибитором OATP1B1 в условиях in vitro (см. раздел 4.5). Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует OATP1B3, транспортер органических катионов типа 1 (OCT1) и типа 2 (OCT2), транспортер органических анионов типа 1 (OAT1) и типа 3 (OAT3), и белки-переносчики: белок экструзии лекарственных средств и токсинов типа 1 (MATE1) и типа 2К (MATE2K).

Элиминация

В исследованной популяции пациентов конечный период полувыведения (Т1/2) венетоклакса составлял примерно 26 часов. Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1,30-1,44. После однократного приема внутрь 200 мг меченого радиоактивным изотопом [¹⁴C] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99,9 % дозы было восстановлено в кале, и менее 0,1 % дозы выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20,8 % от введенной дозы меченого радиоактивным изотопом препарата, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 321 пациенту с легким нарушением функции почек (КК ≥ 60 и < 90 мл/мин), 219 пациентам с умеренным нарушением функции почек (КК ≥ > 30 и < 60 мл/мин), 6 пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК ≥ 15 и < 30 мл/мин) и 224 пациентам с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин), было установлено, что воздействие венетоклакса у пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек.

Фармакокинетика венетоклакса была изучена у 6 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе. После однократного применения венетоклакса в дозе 100 мг показатели Сmах и AUC несвязанного венетоклакса у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности в день без проведения диализа были сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, во время диализа концентрация венетоклакса в плазме крови была сопоставима в образцах артериальной и венозной крови, что свидетельствует о том, что диализ не влияет на клиренс венетоклакса.

Печеночная недостаточность

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 69 пациентам с легким нарушением функции печени, 7 пациентам с умеренным нарушением функции печени и 429 пациентам с нормальной функцией печени, было установлено, что концентрации венетоклакса у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли, как нормальный уровень общего билирубина и уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) выше верхней границы нормы (ВГН) или уровень общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН; умеренное нарушение функции печении - как уровень общего билирубина в 1,5-3,0 раза выше ВГН, а тяжелое нарушение функции печени - как уровень общего билирубина в 3,0 раза выше ВГН.

В исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени было установлено, что значения Cmax и AUC венетоклакса у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) среднее значение Cmax венетоклакса аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией печени, однако значение AUC венетоклакса было в 2,3-2,7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Возраст, пол и масса тела

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на скорость клиренса венетоклакса.

Дети

На основании результатов анализа популяционной фармакокинетики у пациентов детского возраста с рецидивирующими/рефрактерными злокачественными новообразованиями проведение дозирования по возрасту для пациентов младше 2 лет и дозирования по массе тела для пациентов 2 лет и старше обеспечит уровень воздействия венетоклакса в плазме крови, сопоставимый с таковым в различных подгруппах детей по возрасту и массе тела и сравнимый с прогнозируемым значением у взрослых пациентов, получающих венетоклакс в дозе 400 мг, что отражено в Таблице 11 .

Таблица 11. Прогнозируемые значения воздействия венетоклакса у детей в разбивке по группам по возрасту и массе тела при применении дозы, эквивалентной применяемой у взрослых пациентов дозе 400 мг

*Медиана (95 % доверительный интервал).

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/Лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ)

• Препарат Венетоклакс-Промомед в комбинации с обинутузумабом показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченным ХЛЛ/ЛМЛ.
• Препарат Венетоклакс-Промомед в комбинации с ритуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, по крайней мере, с одной предшествующей линией терапии.
• Препарат Венетоклакс-Промомед показан к применению в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ/ЛМЛ с 17p-делецией или TP53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.
• Препарат Венетоклакс-Промомед показан к применению в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ/ЛМЛ без 17p-делеции или TP53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Препарат Венетоклакс-Промомед в комбинации с азацитидином или децитабином или низкими дозами цитарабина показан для лечения пациентов, у которых впервые диагностирован ОМЛ и которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний или в связи с пожилым возрастом.

• Гиперчувствительность к венетоклаксу или к любому из вспомогательных веществ.
• Для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ: одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и в фазе повышения дозы.
• Одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя.

Препарат Венетоклакс-Промомед применяют с осторожностью:

• при совместном применении венетоклакса с субстратами P-gp или BCRP (белок резистентности рака молочной железы) с узким терапевтическим индексом;
• при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A (для пациентов с ОМЛ).

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Венетоклакс-Промомед и, по меньшей мере, в течение 30 дней после его завершения. Следовательно, женщины, способные к деторождению, должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения препарата Венетоклакс- Промомед и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент неизвестно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие данные препараты, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Беременность

На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности.

На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко у человека.

На основании результатов исследований у животных было установлено, что венетоклакс или его метаболиты могут выделяться с грудным молоком.

Нельзя исключать риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании, соответственно в период лечения препаратом Венетоклакс-Промомед грудное вскармливание должно быть прекращено.

Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение венетоклаксом может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.

Лечение препаратом Венетоклакс-Промомед должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Режим дозирования

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

Повышение дозы

Начальная доза составляет 20 мг препарата Венетоклакс-Промомед 1 раз в сутки в течение 7 дней.

В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендованной суточной дозы 400 мг согласно схеме, приведенной в Таблице 1.

Таблица 1. Схема повышения дозы для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

5-недельная схема повышения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Препарат Венетоклакс-Промомед в комбинации с обинутузумабом

Препарат Венетоклакс-Промомед следует назначать в общей сложности на 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем 6 циклов в качестве монотерапии.

Доза препарата Венетоклакс-Промомед после повышения дозы в сочетании с ритуксимабом

Рекомендуемая доза венетоклакса в сочетании с ритуксимабом составляет 400 мг 1 раз в сутки. Применение ритуксимаба необходимо начинать после завершения фазы повышения дозы и получения рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг в течение 7 дней.

Ритуксимаб применяется в 1-й день каждого 28-дневного цикла в течение 6 циклов, при этом доза ритуксимаба для внутривенного введения составляет 375 мг/м² для цикла 1 и 500 мг/м² для циклов 2-6.

Венетоклакс следует принимать в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла терапии ритуксимабом.

Доза препарата Венетоклакс-Промомед для монотерапии после повышения дозы

Рекомендуемая доза венетоклакса составляет 400 мг 1 раз в сутки. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или дальнейшей непереносимости лечения пациентом.

Острый миелоидный лейкоз

Дозирование препарата Венетоклакс-Промомед зависит от препарата, в комбинации с которым его назначают.

Схема терапии препаратом Венетоклакс-Промомед, включая схему повышения суточной дозы, представлена в Таблице 2.

Таблица 2. Схема повышения дозы для пациентов с ОМЛ

Лечение гипометилирующими препаратами (азацитидином или децитабином) или цитарабином в низких дозах следует начинать в первый день первого цикла.

Азацитидин следует вводить в дозе 75 мг/м² подкожно с 1 по 7 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

Децитабин следует вводить внутривенно в дозе 20 мг/м² с 1 по 5 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

Цитарабин следует вводить в дозе 20 мг/м² подкожно один раз в сутки с 1 по 10 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

В случае развития гематологической токсичности следует прервать прием препарата Венетоклакс-Промомед для лечения и восстановления показателей крови (см. ниже пункт «Коррекция дозы при токсических явлениях»). Для получения дополнительной информации обратитесь к общей характеристике лекарственного препарата (ОХЛП) азацитидина, децитабина, цитарабина.

Лечение препаратом Венетоклакс-Промомед в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах следует продолжать до развития непереносимости или прогрессирования заболевания.

Пропуск дозы

Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше в тот же день. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий день вернуться к обычной схеме лечения.

Если у пациента отмечалась рвота после приема дозы препарата Венетоклакс-Промомед, прием дополнительной дозы препарата в тот же день не требуется. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.

Коррекция дозы при токсических явлениях

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В случае токсических явлений может потребоваться временное прекращение терапии препаратом Венетоклакс-Промомед и/или снижение дозы препарата. В Таблицах 3 и 4 ниже представлены рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях. Для пациентов, у которых прерывание терапии составило более 1 недели в течение первых 5 недель схемы повышения дозы или более 2-х недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. Таблицу 4).

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях^а у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

Таблица 4. Коррекция дозы при СЛО и других токсических явлениях

У пациентов, которые прерывали лечение более чем на 1 неделю в течение первых пяти недель повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. Таблицу 4).

Коррекция дозы при других видах токсичности

Острый миелоидный лейкоз

В конце первого цикла терапии необходимо оценить наличие ремиссии. Рекомендуется проводить оценку показателей костного мозга после и во время лечения по мере необходимости, и мониторировать показатели крови на предмет разрешения цитопений.

Для предотвращения развития некоторых НР или для восстановления показателей крови может потребоваться временное прекращение или отмена терапии препаратом Венетоклакс-Промомед.

В Таблице 5 приведены рекомендации по коррекции дозы в случае нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов < 500/мкл) при наличии или без наличия лихорадки или инфекции; или тромбоцитопении 4 степени тяжести (количество тромбоцитов < 25000/мкл) или негематологической токсичности.

Таблица 5. Рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях^а во время лечения ОМЛ

Коррекция дозы при применении ингибиторов цитохрома P450 (CYP) 3A

Одновременное применение препарата Венетоклакс-Промомед и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса (максимальную плазменную концентрацию (Сmах) и площадь под кривой «плазменная концентрация - время» (AUC)) и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и в фазе повышения дозы и развитию других токсических явлений.

Для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ: противопоказано одновременное применение препарата Венетоклакс-Промомед и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы.

Для пациентов с ОМЛ: одновременное применение препарата Венетоклакс-Промомед и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы должно быть назначено с осторожностью.

Для всех пациентов: если пациенту показано применение ингибитора CYP3A, необходимо следовать рекомендациям по коррекции терапии, указанным в Таблице 6. У данных пациентов следует более тщательно отслеживать признаки развития токсических явлений.

Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A.

Таблица 6. Рекомендации по коррекции терапии при возможном взаимодействии венетоклакса с ингибиторами CYP3A

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет). Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов при изучении применения венетоклакса в составе комбинированной терапии и при монотерапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней, тяжелой степени или с терминальной почечной недостаточностью, требующей диализа.

У пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина (КК) < 80 мл/мин) в начале лечения и в фазе титрования дозы может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО. Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени препарат Венетоклакс-Промомед назначают только в том случае, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски, и, принимая во внимание повышенный риск развития СЛО, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет появления признаков токсических явлений.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется коррекция дозы.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы препарата Венетоклакс-Промомед на 50 % на протяжении всего курса терапии. У данных пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Венетоклакс-Промомед у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе 5.2, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

Препарат Венетоклакс-Промомед предназначен для приема внутрь.

Пациентам следует объяснить, что они должны принимать препарат один раз в сутки примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая их водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии. Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

В фазе повышения дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга.

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и аверроа карамболу (звездный плод).

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности венетоклакса основывается на данных клинических исследований с участием 758 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, или в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из двух исследований 3 фазы, двух исследований 2 фазы и одного исследования 1 фазы. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 212 пациентов с коморбидностями, которые ранее не получали лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с обинутузумабом. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 194 пациентов, которые ранее получали лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с ритуксимабом. Монотерапия венетоклаксом изучалась в ходе исследований 2 и 1 фаз с участием 352 пациентов, ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, в том числе 212 пациентов с делецией 17p и 146 пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами сигнального пути B-клеточного рецептора.

Наиболее распространенными НР (≥ 20 %) любой степени у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались следующие НР: нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей.

Самыми частыми серьезными НР (≥ 2 %) у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и СЛО. Самыми частыми серьезными НР (≥ 2 %) у пациентов, получавших венетоклакс в качестве монотерапии, были пневмония и фебрильная нейтропения.

Табличное резюме нежелательных реакций

В Таблице 8 представлен обзор зарегистрированных показателей частоты НР на фоне приема венетоклакса в качестве монотерапии или в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом.

НР сгруппированы по системно-органным классам MedDRA с указанием частоты их возникновения:

очень часто (≥ 1/10),

часто (≥ 1/100, но < 1/10),

нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100),

редко (≥ 1/10000, но < 1/1000),

очень редко (< 1/10000),

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Во всех группах, сформированных по частоте возникновения, НР приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 8. НР, которые наблюдались у пациентов c ХЛЛ/ЛМЛ, получавших венетоклакс

Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НР

В клинических исследованиях, из-за НР лечение было прекращено:

• У 16 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• У 16 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• у 11 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В клинических исследованиях наблюдалось снижение дозы по причине развития НР:

• у 21 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• у 15 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• у 14 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В ходе клинических исследований были вынуждены временно прервать лечение по причине развития НР:

• 74 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• 71 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• 40 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

Наиболее распространенной НР в вышеперечисленных исследованиях, которая привела к снижению дозы венетоклакса, была нейтропения (41 %, 43 % и 5 % соответственно).

Острый миелоидный лейкоз

Резюме профиля безопасности

Клиническое исследование VIALE-A

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (n = 283) в сравнении с плацебо в комбинации с азацитидином (n = 144) оценивали в ходе двойного слепого исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 7,6 месяца (диапазон от < 0,1 до 30,7 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4,3 месяца (диапазон от 0,1 до 24,0 месяца) в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

Медиана количества циклов приема азацитидина равна 7,0 (диапазон от 1,0 до 30,0) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4,5 (диапазон от 1,0 до 26,0) в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином о развитии серьезных НР сообщалось у 83 % пациентов, из них наиболее частыми (≥ 5%) были фебрильная нейтропения (30 %), пневмония (23 %) и сепсис (16 %). В группе плацебо в комбинации с азацитидином о развитии серьезных НР сообщалось у 73 % пациентов.

Развитие НР стало причиной прекращения лечения у 24 % пациентов, уменьшения дозы венетоклакса у 2 % пациентов и временного прекращения терапии у 72 % пациентов в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином.

Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 53 % пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл. Развитие НР стало причиной прекращения лечения у 20 % пациентов, уменьшения дозы плацебо у 4 % пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 57 % пациентов в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином ни одна реакция не привела к прекращению применения венетоклакса у ≥ 5 % пациентов.

Наиболее часто сообщаемыми НР (≥ 5 %), которые привели к временному прекращению терапии венетоклаксом в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, были фебрильная нейтропения (20 %), нейтропения (20 %), пневмония (14 %), тромбоцитопения (10 %) и сепсис (8 %). В группе плацебо в комбинации с азацитидином наиболее часто сообщаемыми НР (≥ 5 %), которые привели к временному прекращению терапии плацебо, были пневмония (14 %), нейтропения (10 %) и сепсис (6 %).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 7 % (21/283) и 15 % (43/283) соответственно.

В Таблице 9 представлены НР, зарегистрированные в ходе исследования VIALE-A.

Ниже приведен список НР, сгруппированных по системно-органным классам MedDRA, проценту пациентов с данной реакцией и частоте ее возникновения:

очень часто (≥ 1/10),

часто (≥ 1/100, но < 1/10),

нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100),

редко (≥ 1/10000, но < 1/1000),

очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Во всех группах, сформированных по частоте возникновения, НР приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 9. Частые (≥ 10 %) НР, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести ≥ 3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином по сравнению с плацебо в комбинации с азацитидином

Другие НР (любой степени тяжести), зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, представлены ниже.

Инфекции и инвазии: пневмония^b (34 %), инфекция мочевыводящих путей (9 %).

Нарушения метаболизма и питания: гипокалиемия (29 %), синдром лизиса опухоли (1 %).

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль (11 %).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в области живота (11 %).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^а (4 %). Лабораторные и инструментальные данные: повышение уровня билирубина в крови (7 %), уменьшение массы тела (13 %).

^аВключает следующие термины: острый холецистит, холелитиаз, холецистит и хронический холецистит.

^bВключает следующие термины: пневмония, легочная инфекция, бронхопульмональный аспергиллез, грибковая пневмония, клебсиеллезная пневмония, атипичная пневмония, вирусная пневмония, инфекционный плевральный выпот, гемофильная пневмония, пневмококковая пневмония, респираторно-синцитиальная вирусная пневмония, легочный микоз, легочный нокардиоз и туберкулез.

Клиническое исследование M14-358

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (n = 84) или децитабином (n = 31) оценивали в ходе нерандомизированного исследования с участием пациентов, у которых ОМЛ был диагностирован впервые.

- Венетоклакс в комбинации с азацитидином

Наиболее часто сообщаемыми НР (≥ 30 %) любой степени тяжести были тошнота (64 %), диарея (61 %), тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (54 %), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (46 %), гипокалиемия (35 %), фебрильная нейтропения (39 %), рвота (38 %), утомляемость (36 %) и пневмония^а (38 %).

Серьезные НР зарегистрированы у 77 % пациентов. Наиболее частыми НР (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за НР лечение венетоклаксом было отменено у 25 % пациентов. Самыми частыми НР, которые привели к отмене приема препарата (≥ 2 %), были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за НР лечение венетоклаксом было временно прекращено у 68 % пациентов. Самыми частыми НР, которые привели к временному прекращению лечения (≥ 5 %), были фебрильная нейтропения, снижение числа нейтрофилов и пневмония.

Из-за НР доза венетоклакса была снижена у 1 % пациентов. У 1 пациента доза была снижена из-за снижения числа нейтрофилов.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 2,4 % (2/84) и 8,3 % (7/84) соответственно.

^аВключает следующие термины: пневмония, легочная консолидация и микотическая пневмония.

- Венетоклакс в комбинации с децитабином

Наиболее частыми НР (≥ 30 %) любой степени тяжести были тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (71 %), фебрильная нейтропения (65 %), тошнота (65 %), утомляемость (45 %), пневмония^а (45 %), диарея (45 %), гипокалиемия (35 %), артериальная гипотензия (35 %), снижение аппетита (32 %), головокружение (39 % для одного термина), рвота (39 %), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (35 %) и головная боль (32 %).

Серьезные НР были зарегистрированы у 81 % пациентов. Наиболее распространенными серьезными НР (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.

Из-за НР лечение венетоклаксом было отменено у 26 % пациентов. Самой частой НР, которая привела к отмене приема препарата (≥ 5 %), была пневмония.

Из-за НР лечение венетоклаксом было временно прекращено у 65 % пациентов. Самыми частыми НР, которые привели к временному прекращению лечения (≥ 5 %), были фебрильная нейтропения, нейтропения/снижение числа нейтрофилов, пневмония и снижение числа тромбоцитов.

Из-за НР доза венетоклакса была снижена у 6 % пациентов. Реакции, зарегистрированные более чем у одного пациента, отсутствуют.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с децитабином, составили 6 % (2/31) и 10 % (3/31) соответственно.

^aВключает следующие термины: пневмония, микотическая пневмония и легочная инфекция.

Клиническое исследование VIALE-C

Безопасность венетоклакса (суточная доза 600 мг) в комбинации с низкими дозами цитарабина (n = 142) по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина (n = 68) оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного исследования (на основании данных, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года) с участием пациентов с впервые выявленным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 4,1 месяца (диапазон от < 0,1 до 23,5 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 1,7 месяца (диапазон от 0,1 до 20,2 месяца) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Медиана количества циклов применения низких доз цитарабина равна 4 (в диапазоне от 1,0 до 22,0) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 2 (в диапазоне от 1,0 до 22,0) (28-дневный цикл) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Серьезные НР были зарегистрированы у 67 % пациентов в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, с наиболее частыми (≥ 10 %) случаями пневмонии (20 %), фебрильной нейтропении (17 %) и сепсиса (13 %). В группе плацебо с низкими дозами цитарабина о развитии серьезных НР сообщалось у 62 % пациентов. Наиболее частыми реакциями были фебрильная нейтропения (18 %), сепсис (18 %) и пневмония (16 %).

В группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина развитие НР привело к отмене лечения у 26 % пациентов, уменьшению дозы венетоклакса у 10 % пациентов и временному прекращению терапии у 63 % пациентов.

Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 37 % пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл.

Развитие НР стало причиной отмены лечения у 24% пациентов, уменьшения дозы плацебо у 7 % пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 51 % пациентов в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой НР, которая стала причиной отмены лечения в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была пневмония (7 %); сепсис (4 %) не являлся часто сообщаемой НР, которая привела к отмене терапии в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой НР (≥ 2 %), развитие которой требовало уменьшения дозы в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была тромбоцитопения (2 %). Наиболее часто сообщаемыми НР (≥ 5 %), развитие которых требовало временного прекращения терапии в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, были нейтропения (23 %), тромбоцитопения (15 %), пневмония (8 %), фебрильная нейтропения (8 %) и анемия (6 %), а в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина - пневмония (12 %), тромбоцитопения (9 %), фебрильная нейтропения (7 %), нейтропения (6 %) и сепсис (6 %).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, составили 13 % (18/142) и 20 % (29/142) соответственно.

В Таблице 10 представлены НР, обнаруженные при изучении данных исследования VIALE-C, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года.

Таблица 10. Частые (≥ 10 %) НР, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести ≥ 3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина

Другие НР, зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, представлены ниже.

Инфекции и инвазии: сепсис^b (15 %), инфекция мочевыводящих путей (7 %).

Нарушения метаболизма и питания: снижение аппетита (22 %), синдром лизиса опухоли (6 %).

Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия (10 %).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: диспноэ (8 %).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: стоматит (10 %).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^а (2 %).

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани: боль в суставах (8 %).

Общие нарушения и реакции в месте введения: утомляемость (16 %), общая слабость (12 %).

Лабораторные и инструментальные данные: уменьшение массы тела (10 %).

^аВключает следующие термины: острый холецистит, холецистит и хронический холецистит.

^bВключает следующие термины: сепсис, септический шок, бактериемия, нейтропенический сепсис, бактериальный сепсис, стафилококковый сепсис.

Клиническое исследование M14-387

- Венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина

Наиболее часто сообщаемыми НР (≥ 30 %) любой степени тяжести были тошнота (70 %), тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (61 %), диарея (50 %), гипокалиемия (49 %), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (46 %), фебрильная нейтропения (44 %), утомляемость (43 %), снижение аппетита (37 %), анемия/снижение уровня гемоглобина (32 %) и рвота (30 %).

Серьезные НР зарегистрированы у 91 % пациентов. Наиболее частыми серьезными НР (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис.

Из-за НР лечение венетоклаксом было отменено у 33 % пациентов. Наиболее частыми НР, развитие которых требовало отмены терапии венетоклаксом (≥ 2 %), были тромбоцитопения, сепсис и внутричерепное кровоизлияние.

Из-за НР лечение венетоклаксом было временно прекращено у 59 % пациентов. Наиболее частыми НР, которые привели к временному прекращению лечения венетоклаксом (≥ 5 %), были тромбоцитопения и нейтропения.

Из-за НР доза венетоклакса была снижена у 7 % пациентов. Наиболее частой НР, приведшей к снижению дозы (≥ 2 %), была тромбоцитопения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром лизиса опухоли

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

При лечении венетоклаксом СЛО является важным выявленным риском. В начальных исследованиях 1 фазы по подбору дозы с более короткой (2-3 недели) фазой повышения дозы и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13 % (у 10/77; 5 случаев СЛО, установленного на основании лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями), включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых потребовался диализ.

Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями АЧЛ не ниже 25 х 10⁹/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения препарата в дозе 20 мг и 50 мг в фазе повышения дозы.

У 168 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 недель была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 2 %. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 часов удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия > 6 ммоль/л, мочевой кислоты > 476 мкмоль/л, кальция < 1,75 ммоль/л или фосфора > 1,5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 х 10⁹/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были ≥ 50 мл/мин.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3 фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3 % (6/194). После включения в исследование 77 из 389 пациентов в протокол были внесены поправки, включавшие проведение рекомендуемой профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО. Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение двух дней. Все 6 пациентов завершили фазу повышения дозы c достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактике и контролю СЛО. Частота отклонений лабораторных показателей от нормы ≥ 3 степени тяжести, связанных с СЛО, составляла 1 % для гиперкалиемии, 1 % для гиперфосфатемии и 1 % для гиперурикемии.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3 фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 1,4 % (3/212). Все 3 случая СЛО были купированы и не привели к выходу пациентов из исследования. Введение обинутузумаба было приостановлено в двух случаях в связи со случаями СЛО.

Острый миелоидный лейкоз

- Клинические исследования VIALE-A и VIALE-C

В ходе рандомизированного исследования фазы 3 VIALE-A с применением венетоклакса в комбинации с азацитидином частота развития СЛО составляла 1,1 % (3/283, 1 клинический случай развития СЛО), а в ходе исследования фазы 3 VIALE-C частота развития СЛО

составляла 5,6 % (8/142, 4 клинических случая развития СЛО, 2 из которых завершились смертельным исходом). В ходе исследования потребовалось снижение уровня лейкоцитов в крови до < 25 х 10⁹/л перед началом лечения венетоклаксом и добавление схемы увеличения дозы к стандартной профилактике и мерам по текущему контролю. Развитие всех случаев СЛО произошло во время увеличения дозы.

- Венетоклакс в комбинации с децитабином (M14-358)

Сообщений о лабораторных или клинических случаях развития СЛО при применении венетоклакса в комбинации с децитабином не поступало.

Нейтропения

Установлен риск развития нейтропении при приеме венетоклакса.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 58 %. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, 41 % были вынуждены прервать лечение, 2 % пациентов - прекратить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 25 %, нейтропении 4 степени - 28 %. Медиана продолжительности нейтропении 3 или 4 степени составляла 22 дня (диапазон: 2-363 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6 % пациентов, инфекции ≥ 3 степени тяжести - у 19 %, серьезные инфекции - у 19 %.

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 61 %. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, 43 % были вынуждены прервать лечение, 3 % пациентов - завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 32 %, нейтропении 4 степени - 26 %. Медиана продолжительности нейтропении 3 или 4 степени составляла 8 дней (диапазон: 1-712 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 4 % пациентов, инфекции ≥ 3 степени тяжести - у 18 %, серьезные инфекции - у 21 %.

Острый миелоидный лейкоз

-Клиническое исследование VIALE-A

В ходе исследования VIALE-A развитие нейтропении не менее 3 степени было зарегистрировано у 45 % пациентов. О развитии следующих НР сообщалось в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином в сравнении с группой плацебо в комбинации с азацитидином соответственно: фебрильная нейтропения - 42 % против 19 %, инфекции не менее 3 степени тяжести - 64 % против 51 % и серьезные инфекции - 57 % против 44 %.

-Клиническое исследование M14-358

В ходе исследования M14-358 о развитии нейтропении сообщалось у 35 % (любой степени тяжести) и 35 % (3 и 4 степени тяжести) пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с децитабином.

-Клиническое исследование VIALE-C

В ходе исследования VIALE-C о развитии нейтропении не менее 3 степени сообщалось у 53 % пациентов. Сообщалось о развитии следующих НР в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина в сравнении с группой плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина соответственно: фебрильная нейтропения - 32 % против 29 %, инфекции не менее 3 степени тяжести - 43 % против 50 % и серьезные инфекции - 37 % против 37 %.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru.

Для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу препарата Венетоклакс-Промомед, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы повышения дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений. Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.

Венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента CYP3A.

Препараты, способные повысить концентрации венетоклакса в плазме крови

Ингибиторы CYP3A

Было отмечено, что совместное применение венетоклакса с кетоконазолом привело к увеличению значения Cmax венетоклакса на 130 % и значения AUC с момента приема лекарственного препарата до бесконечности (AUC_(0–∞)) - на 540 %.

Совместное применение венетоклакса с ритонавиром привело к увеличению значения Cmax венетоклакса на 140 % и значения AUC_(0–∞)- на 690 %.

По сравнению с отдельным применением венетоклакса в дозе 400 мг, при совместном применении позаконазола с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг отмечалось увеличение значения Cmax на 61 % и 86 % соответственно. Значение AUC с момента приема лекарственного препарата до 24 часов (AUC(0-24)) венетоклакса увеличилось на 90 % и 144 % соответственно.

Для терапии пациентов, которым показано совместное применение венетоклакса и мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, ритонавир) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, дронедарон, флуконазол, верапамил), необходимо руководствоваться Таблицей 6.

У таких пациентов следует более тщательно отслеживать признаки и симптомы развития СЛО. Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A.

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и аверроа карамболу (звездный плод), поскольку эти фрукты содержат ингибиторы CYP3A.

Ингибиторы полипептида, транспортирующего органические анионы OATP1B1/1B3 и P-gp

У 11 здоровых добровольцев одновременное однократное введение 600 мг рифампицина, ингибитора OATP1B1/1B3 и P-gp, вызвало повышение значения Cmax венетоклакса на 106 % и значения AUC_(0–∞) - на 78 %. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-gp (например, амиодарона, каптоприла, карведилола, циклоспорина, фелодипина, кверцетина, хинидина, ранолазина, тикагрелора) в начале лечения и в фазе повышения дозы; если пациентам показано лечение ингибиторами P-gp, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений/

Препараты, способные снизить концентрации венетоклакса в плазме крови

Индукторы CYP3A

У 10 здоровых добровольцев одновременное применение рифампицина в дозе 600 мг/сут, мощного индуктора CYP3A, в течение 13 дней приводило к снижению значения Сmах венетоклакса на 42 % и значения AUC_(0–∞) - на 71 %. Следует избегать одновременного применения препарата Венетоклакс-Промомед и мощных индукторов CYP3A (например, карбамазепина, фенитоина, рифампицина) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина). Следует рассмотреть возможность альтернативного лечения менее мощными индукторами CYP3A. Во время лечения венетоклаксом противопоказано применение препаратов, содержащих экстракт зверобоя, поскольку зверобой может снизить эффективность терапии.

Азитромицин

При совместном применении венетоклакса и азитромицина значение Сmах венетоклакса уменьшается на 25 % и AUC на 35 %. Коррекция дозы при совместном применении венетоклакса с азитромицином не требуется.

Препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды), не оказывают влияния на биодоступность венетоклакса.

Секвестранты желчных кислот

Не рекомендуется одновременно применять венетоклакс и секвестранты желчных кислот, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. При необходимости одновременно применять секвестрант желчных кислот и венетоклакс пациент должен следовать указаниям, изложенным в листке-вкладыше для секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, и при этом венетоклакс следует принимать, по меньшей мере, через 4-6 часов после приема секвестранта.

Препараты, концентрация которых в плазме крови может меняться под действием венетоклакса

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием трех здоровых добровольцев одновременное однократное введение венетоклакса в дозе 400 мг и варфарина в дозе 5 мг привело к увеличению значения Сmах и значения AUC_(0–∞) R-варфарина и S-варфарина на 18­28 %. Поскольку использованная доза венетоклакса не позволяла достигнуть равновесного состояния, у пациентов, принимающих варфарин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Субстраты P-gp, BCRP и OATP1B1

В исследованиях в условиях in vitro венетоклакс ингибирует P-gp, BCRP и OATP1B1. Применение разовой дозы венетоклакса 100 мг с дигоксином увеличивает Cmax дигоксина на 35 % и на 9 % AUC_(0–∞). Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксина, дабигатрана, эверолимуса, сиролимуса) и препарата Венетоклакс-Промомед.

Если показано применение субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом, лечение следует назначать с осторожностью. Интервал между приемом внутрь субстратов Р-gp или BCRP, подверженных ингибированию в желудочно-кишечном тракте (например, этексилат дабигатрана), и венетоклакса должен быть как можно больше, чтобы минимизировать вероятность лекарственного взаимодействия.

При одновременном применении статина (субстрата OATP) и венетоклакса рекомендуется проводить тщательный мониторинг токсичных явлений, связанных со статинами.

Несовместимость

Не применимо.

Синдром лизиса опухоли

СЛО, включая случаи со смертельным исходом и случаи почечной недостаточности, требующей диализа, наблюдались у пациентов при применении венетоклакса.

Препарат Венетоклакс-Промомед может вызывать быстрое уменьшение опухоли и, таким образом, может увеличивать риск возникновения СЛО во время фазы повышения дозы препарата. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют незамедлительного лечения, могут произойти уже через 6-8 часов после приема первой дозы препарата и при каждом следующем приеме увеличенной дозы.

Риск развития СЛО зависит от множества факторов, таких как сопутствующие заболевания (особенно сниженная функция почек), опухолевая нагрузка, спленомегалия при ХЛЛ.

Все пациенты должны быть обследованы на предмет риска развития СЛО и должны получать соответствующую профилактику СЛО, включая надлежащую гидратацию и гипоурикемические препараты. Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и своевременно устранять выявленные отклонения. По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (внутривенная гидратация, частый мониторинг, госпитализация). При необходимости следует прервать прием препарата Венетоклакс-Промомед, при возобновлении лечения препаратом - следовать рекомендациям по коррекции дозы.

Одновременное применение препарата Венетоклакс-Промомед с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A увеличивает действие венетоклакса и может увеличить риск развития СЛО в начале применения препарата Венетоклакс-Промомед и в фазе увеличения дозы препарата. Также ингибиторы P-gp или BCRP могут усилить действие венетоклакса.

Оценка рисков и профилактика СЛО

У пациентов, принимающих препарат Венетоклакс-Промомед, может развиться СЛО. Ниже описана подробная информация о том, как контролировать данное состояние.

Для снижения риска развития СЛО, необходимо оценить специфические для пациента факторы риска развития СЛО, обеспечить профилактическую гидратацию и гипоурикемическую терапию до приема первой дозы препарата.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

Препарат Венетоклакс-Промомед может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начале применения препарата и в фазе повышения дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы.

Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе сопутствующими заболеваниями, в особенности сниженной функцией почек (КК < 80 мл/мин) и опухолевой нагрузкой.

Спленомегалия может повышать риск развития СЛО. Риск развития СЛО может уменьшиться при снижении опухолевой нагрузки во время терапии препаратом Венетоклакс-Промомед.

Необходимо провести оценку опухолевой нагрузки, включая рентгенографические исследования (например, компьютерную томографию). У всех пациентов до начала лечения необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин), скорректировать все выявленные отклонения до начала лечения.

В Таблице 7 описаны рекомендации по профилактике СЛО и мониторингу во время терапии препаратом Венетоклакс-Промомед, основанные на определении опухолевой нагрузки по данным клинических исследований. Кроме того, следует принимать во внимание все сопутствующие заболевания пациентов для соответствующей профилактики и мониторинга, как амбулаторно, так и в стационаре.

Таблица 7. Рекомендации по профилактике СЛО, основанные на опухолевой нагрузке, у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

Острый миелоидный лейкоз

Схема повышения дозы препарата Венетоклакс-Промомед составляет 3 дня при приеме азацитидина или децитабина или 4 дня при приеме цитарабина в низких дозах (см. Таблицу 2).

Следуйте профилактическим мерам, перечисленным ниже:

• Количество лейкоцитов перед началом терапии препаратом Венетоклакс-Промомед у всех пациентов должно быть < 25 х 10⁹/л, может потребоваться циторедукция.
• Для всех пациентов необходимо предпринять меры профилактики, включая адекватную гидратацию и прием гипоурикемических препаратов перед приемом первой дозы препарата Венетоклакс-Промомед и в течение каждого последующего повышения дозы в фазе титрации.
• Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы перед началом терапии препаратом Венетоклакс-Промомед. Биохимический анализ крови необходимо проводить перед приемом первой дозы, через 6-8 часов после каждого последующего повышения дозы в фазе титрации и через 24 часа после приема финальной дозы.
• Для пациентов с факторами риска СЛО (например, циркулирующие бласты, большой объем опухолевой массы в костном мозге, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) перед началом терапии или нарушение функции почек) следует предпринять дополнительные меры, включая более тщательный мониторинг лабораторных показателей и снижение начальной дозы препарата Венетоклакс-Промомед.

Гидратация

Для снижения риска развития СЛО в фазе повышения дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациентов следует проинструктировать, что, за два дня до начала лечения и в течение всей фазы повышения дозы, они должны потреблять большое количество воды в течение дня. Пациентам следует объяснить, что за два дня до начала лечения они должны выпивать 1,5-2,0 литра воды ежедневно, и далее при каждом последующем увеличении дозы препарата. В зависимости от общего риска развития СЛО пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.

Гипоурикемические препараты

Пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические препараты (например, аллопуринол) в течение 2-3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы повышения дозы.

Лабораторные исследования

Перед приемом первой дозы: у всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. иохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе повышения.

После приема первой дозы: у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО, биохимический анализ крови необходимо проводить через 6-8 часов и 24 часа после приема первой дозы венетоклакса. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 часа после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и затем при каждом последующем повышении дозы у пациентов, у которых сохраняется высокий риск развития СЛО.

Госпитализация

На основании оценки врача некоторым пациентам, особенно тем из них, кто подвержен высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 часа после приема дозы. В зависимости от результатов повторной оценки риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.

Нейтропения

В клинических исследованиях у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, принимавших венетоклакс в составе комбинированной терапии и при монотерапии, наблюдалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести.

У пациентов с ОМЛ обычно может наблюдаться нейтропения 3 и 4 степени тяжести до начала лечения. Может наблюдаться уменьшение количества нейтрофилов при применении венетоклакса в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах. Нейтропения может повторяться во время последующих циклов терапии.

В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови (ОАК). В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата.

Тяжелые инфекции

Сообщалось о случаях развития тяжелых инфекций, включая сепсис (в том числе с летальным исходом), у пациентов, принимавших венетоклакс/

Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет появления лихорадки и любых симптомов инфекции и дальнейшее быстрое оказание медицинской помощи. В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов и Г-КСФ. В случае необходимости следует прекратить прием препарата Венетоклакс-Промомед.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных или умеренных индукторов CYP3A4.

Применение у женщин детородного возраста

В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Препарат Венетоклакс-Промомед не оказывает влияние или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У некоторых пациентов, принимавших венетоклакс, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке у них способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Для дозировки 10 мг:

По 2 таблетки в контурную ячейковую упаковку из пленки ОПА/АЛ/ПВХ или ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

7 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона. По 14 таблеток в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную крышкой навинчиваемой из полипропилена с контролем первого вскрытия со вставкой из силикагеля. Одну банку вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Для дозировки 50 мг:

По 1 таблетке в контурную ячейковую упаковку из пленки ОПА/АЛ/ПВХ или ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

7 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона. По 7 таблеток в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную крышкой навинчиваемой из полипропилена с контролем первого вскрытия со вставкой из силикагеля. Одну банку вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Для дозировки 100 мг:

По 1, 2, 4 таблетки в контурную ячейковую упаковку из пленки ОПА/АЛ/ПВХ или ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

7 контурных ячейковых упаковок (по 1 таблетке) вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

7 контурных ячейковых упаковок (по 2 таблетки) вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

7 контурных ячейковых упаковок (по 4 таблетки) вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона, по 4 пачки из картона в пачку из картона.

По 7, 14, 112 таблеток в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную крышкой навинчиваемой из полипропилена с контролем первого вскрытия со вставкой из силикагеля. Одну банку вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света.

Особые требования отсутствуют.

Дозировки 10 мг и 50 мг

2 года.

Дозировка 100 мг

3 года.