Венетоклакс (Venetoclax)

Механизм действия. Венетоклакс — это мощный селективный ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания BH3 белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие BH3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (MOMP), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.

Электрофизиология сердца. Влияние повторных доз препарата до 1200 мг один раз в сутки на интервал QTc оценили в ходе открытого, неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что венетоклакс не оказывает влияния на интервал QTc, и что экспозиция венетоклакса не связана с изменением интервала QTc.

Всасывание. После многократного приема внутрь максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови (Cmax) достигалась через 5–8 часов после приема препарата. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC в диапазоне доз 150–800 мг. При приеме препарата в дозе 400 мг в сутки вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение Cmax составило 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC — 32,8 ± 16,9 мкг × ч/мл. По сравнению с приемом натощак прием препарата вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3,4 раза, а с пищей с высоким содержанием жиров — примерно в 5,1–5,3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды.

Распределение. Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; в диапазоне концентраций 1–30 мкмоль/л (0,87–26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01 %. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0,57. Популяционная оценка кажущегося объема распределения (Vdss/F) варьировала в диапазоне 261–312 л.

Биотрансформация. В ходе исследований in vitro установлено, что венетоклакс метаболизируется преимущественно под действием CYP3A4. M27 был идентифицирован как основной метаболит препарата в плазме крови, ингибирующее действие которого на BCL-2 по меньшей мере в 58 раз ниже такового у венетоклакса. В клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4; незначительно ингибирует CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1 без клинически значимого эффекта. Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP, а также ингибитором P-gp и BCRP и слабым ингибитором OATP1B1 in vitro.

Элиминация. Конечный период полувыведения венетоклакса составлял примерно 26 часов. Венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах (коэффициент накопления 1,30–1,44). После однократного приема внутрь 200 мг меченого радиоактивным изотопом [14C] венетоклакса у здоровых добровольцев более 99,9 % дозы было восстановлено в кале и менее 0,1 % дозы выводилось почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20,8 % от введенной дозы, выведенной через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.

Особые группы. У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек, а также с терминальной стадией почечной недостаточности экспозиция венетоклакса аналогична таковой у пациентов с нормальной функцией почек; диализ не влияет на клиренс венетоклакса. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени концентрации венетоклакса аналогичны таковым при нормальной функции печени; при тяжелом нарушении функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) среднее значение Cmax сопоставимо с нормой, однако AUC было в 2,3–2,7 раза выше. Возраст, пол и масса тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику венетоклакса.

• Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) / лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) в комбинации с обинутузумабом — для лечения взрослых пациентов с ранее не леченными ХЛЛ/ЛМЛ (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 50 мг, 100 мг)
• ХЛЛ/ЛМЛ в комбинации с ритуксимабом — для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ по крайней мере с одной предшествующей линией терапии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 50 мг, 100 мг)
• ХЛЛ/ЛМЛ с 17p-делецией или TP53-мутацией в качестве монотерапии у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 50 мг, 100 мг)
• ХЛЛ/ЛМЛ без 17p-делеции или TP53-мутации в качестве монотерапии у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 50 мг, 100 мг)
• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) в комбинации с азацитидином, децитабином или низкими дозами цитарабина — для лечения пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с сопутствующими заболеваниями или пожилым возрастом (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 50 мг, 100 мг)

• Гиперчувствительность к действующему веществу.
• Для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ: одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и в фазе повышения дозы.
• Одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя.

• Совместное применение венетоклакса с субстратами P-gp (Р-гликопротеина) или BCRP (белок резистентности рака молочной железы) с узким терапевтическим индексом.
• Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A (для пациентов с ОМЛ).
• Пациенты со сниженной функцией почек (КК < 80 мл/мин) — повышенный риск синдрома лизиса опухоли.
• Пациенты с тяжелым нарушением функции печени.

Беременность. На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности. Надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности нет. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции. Женщины детородного возраста должны избегать наступления беременности в период лечения и по меньшей мере в течение 30 дней после его завершения и применять высокоэффективные средства контрацепции; поскольку неизвестно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты с грудным молоком у человека. На основании результатов исследований у животных установлено, что венетоклакс или его метаболиты могут выделяться с грудным молоком. Нельзя исключать риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, соответственно в период лечения венетоклаксом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение венетоклаксом может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (ХЛЛ/ЛМЛ): начальная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендованной суточной дозы 400 мг согласно схеме: неделя 1 — 20 мг, неделя 2 — 50 мг, неделя 3 — 100 мг, неделя 4 — 200 мг, неделя 5 — 400 мг. 5-недельная схема повышения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО). В комбинации с обинутузумабом препарат назначают в общей сложности на 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем 6 циклов в качестве монотерапии. В комбинации с ритуксимабом рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки; венетоклакс принимают в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла терапии ритуксимабом. Для монотерапии после повышения дозы рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки; лечение продолжают до прогрессирования заболевания или непереносимости лечения.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (ОМЛ): схема повышения дозы составляет: день 1 — 100 мг, день 2 — 200 мг, день 3 — 400 мг; день 4 и последующие — 400 мг (в комбинации с азацитидином или децитабином) или 600 мг (в комбинации с цитарабином в низких дозах). Лечение гипометилирующими препаратами или цитарабином в низких дозах начинают в первый день первого цикла. Терапию продолжают до развития непереносимости или прогрессирования заболевания.

Коррекция дозы при применении ингибиторов CYP3A. Для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и в фазе повышения дозы противопоказано. Для пациентов с ОМЛ при необходимости такого применения дозу венетоклакса следует снизить до 100 мг или менее (для позаконазола — до 70 мг). При одновременном применении умеренных ингибиторов CYP3A или ингибиторов P-gp дозу венетоклакса следует снизить как минимум на 50 %.

Особые группы пациентов. Коррекция дозы не требуется у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), при нарушении функции почек любой степени, а также при легком или умеренном нарушении функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы на 50 % на протяжении всего курса терапии. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Способ применения. Препарат предназначен для приема внутрь. Таблетки принимают один раз в день примерно в одно и то же время, проглатывая целиком и запивая водой, во время еды. Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки. В фазе повышения дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга. В период лечения следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и аверроа карамболу (звездный плод).

Инфекции и инвазии

Пневмония — Очень часто

Инфекция верхних дыхательных путей — Очень часто

Сепсис — Часто

Инфекция мочевыводящих путей — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Лимфопения — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Очень часто

Гиперфосфатемия — Очень часто

Гипокальциемия — Очень часто

Снижение аппетита — Очень часто

Синдром лизиса опухоли — Часто

Гиперурикемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение/обморок — Очень часто

Нарушения со стороны сосудов

Кровоизлияние — Очень часто

Артериальная гипотензия — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в суставах — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Астения — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня креатинина в крови — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Для венетоклакса не существует специфических симптомов передозировки; чрезмерная доза может усилить риск развития СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений.

Лечение. Специального антидота не существует. Пациентов, принявших чрезмерную дозу препарата, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы повышения дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО и других токсических явлений. Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.

Ингибиторы CYP3A

Венетоклакс метаболизируется преимущественно под действием CYP3A. Совместное применение с кетоконазолом увеличивало Cmax венетоклакса на 130 % и AUC(0–∞) на 540 %; с ритонавиром — Cmax на 140 % и AUC(0–∞) на 690 %; с позаконазолом — Cmax на 61–86 % и AUC на 90–144 %. Для пациентов, которым показано совместное применение венетоклакса и мощных ингибиторов CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, ритонавир) или умеренных ингибиторов CYP3A (ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, дронедарон, флуконазол, верапамил), необходимо руководствоваться рекомендациями по коррекции дозы. Для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и в фазе повышения дозы противопоказано.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение рифампина (мощного индуктора CYP3A) приводило к снижению Cmax венетоклакса на 42 % и AUC(0–∞) на 71 %. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных индукторов CYP3A (карбамазепин, фенитоин, рифампин) или умеренных индукторов CYP3A (бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин). Во время лечения венетоклаксом противопоказано применение препаратов, содержащих экстракт зверобоя.

Ингибиторы P-gp и OATP1B1/1B3

Одновременное однократное введение 600 мг рифампина (ингибитора OATP1B1/1B3 и P-gp) вызвало повышение Cmax венетоклакса на 106 % и AUC(0–∞) на 78 %. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-gp (амиодарон, каптоприл, карведилол, циклоспорин, фелодипин, кверцетин, хинидин, ранолазин, тикагрелор) в начале лечения и в фазе повышения дозы; при необходимости у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений.

Субстраты P-gp, BCRP и OATP1B1

In vitro венетоклакс ингибирует P-gp, BCRP и OATP1B1. Применение разовой дозы 100 мг с дигоксином увеличивало Cmax дигоксина на 35 % и AUC(0–∞) на 9 %. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (дигоксин, дабигатран, эверолимус, сиролимус). Интервал между приемом субстратов P-gp или BCRP, подверженных ингибированию в ЖКТ (например, этексилат дабигатрана), и венетоклакса должен быть как можно больше. При одновременном применении статина (субстрата OATP) рекомендуется проводить тщательный мониторинг токсичных явлений, связанных со статинами.

Антикоагулянты (варфарин)

Одновременное однократное введение венетоклакса в дозе 400 мг и варфарина в дозе 5 мг привело к увеличению Cmax и AUC(0–∞) R-варфарина и S-варфарина на 18–28 %. У пациентов, принимающих варфарин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока

Препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2-рецепторов, антациды), не оказывают влияния на биодоступность венетоклакса. Коррекции дозы не требуется. Совместное применение венетоклакса с азитромицином уменьшает Cmax венетоклакса на 25 % и AUC на 35 %; коррекции дозы не требуется.

Секвестранты желчных кислот

Не рекомендуется одновременно применять венетоклакс и секвестранты желчных кислот, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. При необходимости одновременного применения венетоклакс следует принимать по меньшей мере через 4–6 часов после приема секвестранта.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). СЛО, включая случаи со смертельным исходом и случаи почечной недостаточности, требующей диализа, наблюдались у пациентов при применении венетоклакса. Препарат может вызывать быстрое уменьшение опухоли и увеличивать риск СЛО во время фазы повышения дозы. Изменения в балансе электролитов, соответствующие СЛО и требующие незамедлительного лечения, могут произойти уже через 6–8 часов после приема первой дозы и при каждом следующем приеме увеличенной дозы. Все пациенты должны быть обследованы на предмет риска СЛО и получать соответствующую профилактику, включая надлежащую гидратацию и гипоурикемические препараты (например, аллопуринол за 2–3 дня до начала лечения). Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций, креатинин) и своевременно устранять отклонения.

Нейтропения. У пациентов наблюдалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести. В течение всего периода лечения следует проводить контроль показателей общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу; возможно введение Г-КСФ при клинической необходимости.

Тяжелые инфекции. Сообщалось о случаях развития тяжелых инфекций, включая сепсис (в том числе с летальным исходом). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет лихорадки и симптомов инфекции и быстрое оказание медицинской помощи.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.

Индукторы CYP3A. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и риску недостаточной эффективности терапии; следует избегать совместного применения с мощными или умеренными индукторами CYP3A4.

Препарат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, принимавших венетоклакс, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке у них способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.