Валсуперио® (Valsuperio)

Действующие вещества: валсартан + сакубитрил.

Валсуперио®, 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг), таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25,7 мг валсартана и 24,3 мг сакубитрила (в виде валсартана и сакубитрила тринатрия 2,5 гидрата).

Валсуперио®, 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг), таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 51,4 мг валсартана и 48,6 мг сакубитрила (в виде валсартана и сакубитрила тринатрия 2,5 гидрата).

Валсуперио®, 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг), таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 102,8 мг валсартана и 97,2 мг сакубитрила (в виде валсартана и сакубитрила тринатрия 2,5 гидрата).

Вспомогательные вещества, наличие которых нужно учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ:

• Целлюлоза микрокристаллическая, тип 102
• Гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная
• Кросповидон, тип А
• Магния стеарат
• Тальк
• Кремния диоксид коллоидный

Оболочка таблетки:

• Композиция для оболочки розового цвета:
• Поливиниловый спирт
• Титана диоксид (Е171)
• Тальк (Е553b)
• Макрогол (полиэтиленгликоль) 3350
• Краситель железа оксид красный (Е172).

Валсуперио®, 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг), 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг), таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой розового цвета.

Валсуперио®, 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг), таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой розового цвета, с риской на одной стороне и тиснением «f» - на другой.

Линия разлома (риска) не предназначена для разламывания таблетки.

Комбинация валсартан + сакубитрил содержит солевой комплекс анионных форм сакубитрила и валсартана, катионов натрия и молекулы воды в молярном соотношении 1:1:3:2,5, соответственно.

Действие комбинации валсартан + сакубитрил опосредовано новым механизмом, а именно, одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP)) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT₁) валсартаном, являющимся антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НУП)), что при одновременном подавлении негативных эффектов ангиотензина II валсартаном обуславливает взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью. НУП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего явления вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя AT₁-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующее дезадаптивное ремоделирование сердечно-­сосудистой системы.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамические эффекты комбинации валсартан + сакубитрил, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС.

В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ), в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комбинации валсартан + сакубитрил приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном).

В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение комбинации валсартан + сакубитрил вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием).

Кроме того, применение комбинации валсартан + сакубитрил блокирует AT₁-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В исследовании PARADIGM-HF комбинация валсартан + сакубитрил вызывала более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комбинацию валсартан + сакубитрил.

В исследовании PARAGON-HF комбинация валсартан + сакубитрил снижала уровни NT-proBNP, тропонина, растворимого ST2 (sST2) и увеличивала концентрацию цГМФ в моче по сравнению с валсартаном.

В исследовании с подробным изучением интервала QT с у здоровых добровольцев мужского пола применение комбинации валсартан + сакубитрил однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.

Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Аβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комбинации валсартан + сакубитрил в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Аβ 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Аβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.

В клиническом исследовании PARADIGM-HF применение комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе комбинации валсартан + сакубитрил против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первой госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20% (отношение шансов (ОШ) 0,80, р = 0,0000002). Эффект отмечен на ранних этапах применения комбинации валсартан + сакубитрил и сохранялся на протяжении всего периода исследования.

Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента комбинации валсартан + сакубитрил. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе комбинации валсартан + сакубитрил снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (ОШ 0,80, р = 0,008). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе комбинации валсартан + сакубитрил снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (ОШ 0,79, р = 0,0004).

В исследовании PARAGON-HF комбинация валсартан + сакубитрил снизила частоту комбинированной конечной точки общих (первых и повторных) госпитализаций из-за сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 13% по сравнению с валсартаном (соотношение показателей относительный риск (ОР) 0,87; 95% ДИ [0,75, 1,01], р = 0,059). Эффект лечения был в первую очередь обусловлен сокращением общего числа госпитализаций с СН у пациентов рандомизированных в группу комбинации валсартан + сакубитрил, на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ [0,72, 1,00]).

Комбинация валсартан + сакубитрил снизила на 14% частоту комбинированной конечной точки общего обострения сердечной недостаточности (госпитализации с сердечной недостаточностью и срочные посещения врачей с сердечной недостаточностью) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0,86; 95% ДИ [0,75, 0,99]).

При анализе взаимосвязи между ФВЛЖ и исходами в PARADIGM-HF и PARAGON-HF у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, наблюдалось большее снижение риска. ФВЛЖ - это переменный показатель, который может меняться со временем, нормальный диапазон различается в зависимости от характеристик пациента и метода оценки. Врачи, назначающие препараты, должны ориентироваться на оценку клинической ситуации при принятии решения о лечении. В обоих исследованиях терапевтический эффект комбинации валсартан + сакубитрил был продемонстрирован уже на ранних этапах и сохранялся на протяжении всех периодов исследований.

Антигипертензивный эффект комбинации валсартан + сакубитрил был оценен в двух рандомизированных, двойных слепых, с активным контролем, 8-недельных исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность комбинации валсартан + сакубитрил по сравнению с олмесартаном (CLCZ696A2315 и CLCZ696A1306) у более чем 2500 взрослых пациентов, из которых более 1700 пациентов получали комбинацию валсартан + сакубитрил.

Оба исследования продемонстрировали не только сравнимую, но и превосходящую эффективность снижения среднего систолического артериального давления сидя (срсСАД) у обоих дозировок - комбинации валсартан + сакубитрил 200 мг один раз в день (2,3 и 5,0 мм рт. ст. в каждом исследовании, соответственно) и комбинации валсартан + сакубитрил 400 мг один раз в день (3,5 и 7,0 мм рт. ст.) по сравнению с олмесартаном 20 мг один раз в день. Соответствующие результаты наблюдались и в отношении среднего диастолического АД.

Абсорбция

После приема внутрь комбинация валсартан + сакубитрил распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита - сакубитрилата и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5 ч, 2 ч и 1,5 ч соответственно.

Абсолютная биодоступность валсартана и сакубитрила после приема внутрь составляет ≥ 60% и 23% соответственно. Валсартан в составе комбинации валсартан + сакубитрил обладает большей биодоступностью по сравнению с другими таблетированными формами.

В случае приема комбинации валсартан + сакубитрил дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления валсартана и сакубитрила в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление сакубитрилата превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза.

После однократного ежедневного приема комбинации валсартан + сакубитрил равновесные уровни сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются в течение 5 дней без накопления валсартана и сакубитрила и с 1,2-кратным накоплением сакубитрилата.

Прием комбинации валсартан + сакубитрил одновременно с приемом пищи не оказывал клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, сакубитрилата и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комбинации валсартан + сакубитрил одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комбинации валсартан + сакубитрил не зависит от времени приема пищи.

Распределение

Комбинация валсартан + сакубитрил в значительной степени связана с белками плазмы крови (94-97%).

Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что сакубитрилат в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%).

Кажущийся объем распределения комплекса составляет от 75 до 103 л.

Биотрансформация

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (< 10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Элиминация

После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом, в виде сакубитрилата) и ≈ 13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник.

Сакубитрил, сакубитрилат и валсартан выводятся из плазмы крови со средними периодами полувыведения (Т_1/2), составляющими приблизительно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно.

Линейность (нелинейность)

В изученном диапазоне доз комбинации валсартан + сакубитрил (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, сакубитрилата и валсартана изменяются пропорционально дозе.

Фармакокинетика в особых случаях

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Экспозиция сакубитрилата и валсартана у этих пациентов повышается на 42% и 30% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Тем не менее, это не сопровождается клинически значимыми эффектами и, следовательно, не требует коррекции дозировки.

Пациенты с нарушениями функции почек

Экспозиция сакубитрилата и валсартана у этих пациентов повышается на 42% и 30% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Тем не менее, это не сопровождается клинически значимыми эффектами и, следовательно, не требует коррекции дозировки.

Для сакубитрилата наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой (рСКФ 89-60 мл/мин/1,73 м²) и умеренной степени тяжести (59-30 мл/мин/1,73 м²) AUC сакубитрилата была в два раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы комбинации валсартан + сакубитрил не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2,7 раза, у пациентов данной категории рекомендуемая начальная доза комбинации валсартан + сакубитрил составляет 50 мг два раза в сутки. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных. Безопасность и эффективность комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) не установлены.

Данных по применению комбинации валсартан + сакубитрил^- у пациентов находящихся на гемодиализе, нет. Однако и сакубитрилат, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция сакубитрилата - в 1,5 и 1,9 раза, валсартана - в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами).

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, коррекции дозы комбинации валсартан + сакубитрил не требуется.

У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза комбинации валсартан + сакубитрил составляет 50 мг два раза в сутки.

У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза комбинации валсартан + сакубитрил составляет 100 мг один раз в сутки.

В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не рекомендовано.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика комбинации валсартан + сакубитрил (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается. Пол

Фармакокинетика комбинации валсартан + сакубитрил (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.

Дети (в возрасте до 18 лет)

Применение комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов данной категории не изучено.

Препарат Валсуперио® показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения:

• Хронической сердечной недостаточности (СН) с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине СН. Максимальное снижение риска наблюдается у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормы.
• Эссенциальной артериальной гипертензии.

• Гиперчувствительность к валсартану, сакубитрилу и/или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Одновременное применение с иАПф, а также период 36 часов после отмены иАПФ.
• Наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии иАПФ или АРА II.
• Наследственный ангионевротический отек.
• Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).
• Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз.
• Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан.

Препарат следует применять с осторожностью:

• Тяжелые нарушения функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м²) в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории.
• Двусторонний стеноз почечной артерии.
• Гиповолемия, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой.
• Одновременное применение с препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия).
• Одновременное применение со статинами, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа.
• Ангионевротический отек в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории; пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Беременность

Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, комбинацию валсартан + сакубитрил не следует применять во время беременности. Действие комбинации валсартан + сакубитрил опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому риск для плода нельзя исключить. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия^-и нарушения функции почек у новорожденных.

При наступлении беременности во время лечения комбинацией валсартан + сакубитрил пациентке следует прекратить прием комбинации валсартан + сакубитрил и проинформировать лечащего врача.

Лактация

Неизвестно, проникает ли комбинация валсартан + сакубитрил в грудное молоко у человека. Поскольку в доклинических исследованиях отмечено выделение комбинации валсартан + сакубитрил с молоком лактирующих крыс, не рекомендуется применять комбинацию валсартан + сакубитрил в период грудного вскармливания.

Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене лечения комбинацией валсартан + сакубитрил и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.

Пациентки и пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом, контрацепция (если применимо)

Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможных последствиях применения препарата во время беременности, а также о необходимости использования надежных методов контрацепции во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего приема.

Фертильность

Данных о влиянии комбинации валсартан + сакубитрил на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях комбинации валсартан + сакубитрил у животных снижения фертильности отмечено не было.

Режим дозирования

Сердечная недостаточность

Целевая (максимальная суточная) доза препарата Валсуперио® составляет 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки.

Рекомендуемая начальная доза препарата Валсуперио® составляет 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) 2 раза в сутки.

В зависимости от переносимости дозу препарата Валсуперио® следует увеличивать в 2 раза каждые 2-4 недели вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки.

У пациентов, не получавших ранее терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию препаратом Валсуперио® следует в дозе 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

Применение препарата Валсуперио® возможно не ранее, чем через 36 часов после отмены ингибиторов АПФ (иАПФ), так как в случае одновременного применения возможно развитие ангионевротического отека.

Так как в состав препарата Валсуперио® входит АРА II валсартан, его не следует применять одновременно с другим препаратом, в состав которого входит АРА II.

При развитии признаков нарушения переносимости препарата Валсуперио® (клинически выраженное снижение артериального давления (АД), гиперкалиемия, нарушение функции почек) следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы одновременно применяемых лекарственных препаратов.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Валсуперио® составляет 200 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с недостаточным контролем АД при приеме дозы 200 мг 1 раз в сутки ее можно повысить до 400 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с гипертонической болезнью и СН следует соблюдать режим дозирования как при СН (200 мг дважды в день).

Препарат Валсуперио® применять в режиме монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, кроме иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 90 мл/мин/1,73 м²) или умеренной степени тяжести (рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м²) коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел 5.2).

У пациентов с сердечной недостаточностью и тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки.

Безопасность и эффективность препарата Валсуперио® у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) не установлены (см. раздел 5.2).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Валсуперио® не требуется.

Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с сердечной недостаточностью и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 50 мг два раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 100 мг один раз в сутки.

Препарат Валсуперио® не рекомендован к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Валсуперио® у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Применяют внутрь.

Время приема препарата Валсуперио® не зависит от времени приема пищи.

Таблетки препарата Валсуперио® следует проглатывать целиком, не ломая и не деля на части. Линия разлома (риска) не предназначена для разламывания таблетки.

Резюме профиля безопасности

Сердечная недостаточность

Всего в клинических испытаниях PARADIGM-HF (по сравнению с эналаприлом) и PARAGON-HF (по сравнению с валсартаном) участвовали 6622 пациента с сердечной недостаточностью. Из них 5085 получали терапию комбинацией валсартан + сакубитрил не менее 1 года.

PARADIGM-HF

Безопасность комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARADIGM-HF, в котором сравнивали группы, получавшие комбинацию валсартан + сакубитрил 200 мг 2 раза в день (n = 4203) или эналаприл 10 мг (n = 4229). При оценке безопасности продолжительность терапии комбинацией валсартан + сакубитрил у пациентов с хронической сердечной недостаточностью составляла до 4,3 лет, средняя продолжительность приема составила 24 месяца. Прекращение терапии в связи с развитием нежелательных явлений (НЯ) потребовалось у 10,71% пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, и у 12,20%, получавших препарат сравнения.

Явления, наиболее часто связанные с коррекцией дозы комбинации валсартан + сакубитрил или прекращением терапии, были: артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек. Выявленные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) соответствовали фармакологическим характеристикам комбинации валсартан + сакубитрил и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов.

Частота нежелательных реакций (HP) не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности.

НЛР перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно­-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости.

Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна - поскольку информация о данных НЛР получена в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений и сообщений в литературе, точно оценить частоту встречаемости и причинно­-следственную связь с препаратом не всегда представляется возможным, для данных реакций указано «частота неизвестна»).

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию).

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто - вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипотензия; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель.

Желудочно-кишечные нарушения: часто - диарея, тошнота; очень редко - ангионевротический отек кишечника.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - повышенная утомляемость, астения.

PARAGON-HF

Безопасность комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ФВЛЖ ≥ 45% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARAGON-HF, в котором сравнивали группы, получавшие комбинацию валсартан + сакубитрил 200 мг 2 раза в день (n = 2419) или валсартан 160 мг (n = 2402).

Профиль безопасности комбинации валсартан + сакубитрил соответствовал профилю безопасности у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Безопасность комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 7000 пациентов с гипертензией (более 3500 пациентов получили комбинацию валсартан + сакубитрил).

В объединенной группе краткосрочных двойных слепых контролируемых исследований 3272 пациента получали комбинацию валсартан + сакубитрил в течение в среднем 8 недель, при этом головокружение чаще возникало у пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил чем у пациентов, получавших олмесартан.

НЛР классифицированы по системно-органным классам, а далее по частоте, начиная с самых частых, с использованием следующих категорий: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения. В каждой группе частот HP сгруппированы в порядке убывания серьезности.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых HP после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых HP лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 22003 7, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Телефон: +375 17 231 85 14

Факс: +375 17 252 53 58

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: www.rceth.by

Республика Казахстан

Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля М3 РК

Адрес: 010000, г. Астана, ул. Иманова, 13

Телефон: +7 7172 78 98 28

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт: www.ndda.kz

Республика Армения

АОЗТ «Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5

Телефон: +374 60 83 00 73

Сайт: www.pharm.am

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25

Телефон: +800 800 26 26, +996 312 21 92 88

Электронная почта: dlomt@pharm.kg

Сайт: www.pharm.kg.

Симптомы

Данных о передозировке комбинацией валсартан + сакубитрил у человека недостаточно.

Однократное применение комбинации валсартан + сакубитрил в дозе 1200 мг и многократное применение в дозе 900 мг (14 дней) у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Наиболее вероятным симптомом передозировки является артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата.

Лечение

Рекомендовано симптоматическое лечение.

Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Противопоказанные лекарственные взаимодействия

Ингибиторы АПФ

Комбинация валсартан + сакубитрил противопоказана к применению одновременно с иАПФ, поскольку ингибирование неприлизина одновременно с применением иАПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека.

Применение комбинации валсартан + сакубитрил возможно не раньше чем через 36 часов после отмены иАПФ.

Применение иАПФ возможно не раньше чем через 36 часов после последнего приема комбинации валсартан + сакубитрил.

Алискирен

Противопоказано одновременное применение комбинации валсартан + сакубитрил с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендовано у других пациентов.

Нерекомендуемые лекарственные взаимодействия

Антагонисты рецепторов ангиотензина

Поскольку одно из действующих веществ препарата является АРА II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II, не рекомендуется.

Лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы (статины)

Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Комбинация валсартан + сакубитрил может увеличивать системную экспозицию таких субстратов ОАТР1В1 и ОАТР1В3, как статины.

У пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил одновременно с аторвастатином, максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, а площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) - до 1,3 раз.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статинов с комбинацией валсартан + сакубитрил. Не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении комбинации валсартан + сакубитрил с симвастатином.

Силденафил

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих комбинацию валсартан + сакубитрил (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением комбинации валсартан + сакубитрил в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих комбинацию валсартан + сакубитрил, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Предполагаемые лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать

Калий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих комбинацию валсартан + сакубитрил одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2)

Применение комбинации валсартан + сакубитрил одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих комбинацию валсартан + сакубитрил одновременно с НПВП, при применении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития

Возможность лекарственного взаимодействия между комбинацией валсартан + сакубитрил и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с иАПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение содержание лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений.

У пациентов, получающих комбинацию валсартан + сакубитрил вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.

Белки-переносчики

Активный метаболит сакубитрила (сакубитрилат) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОАТ3; валсартан также является субстратом белка-переносчика MRP2. У пациентов, получающих комбинацию валсартан + сакубитрил одновременно с ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ3 (например, рифампицином и циклоспорином) или MPR2 (например, ритонавиром) может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана соответственно. В начале и при завершении одновременного применения комбинации валсартан + сакубитрил и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Отсутствие значимых лекарственных взаимодействий

В случае применения комбинации валсартан + сакубитрил в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом или нитроглицерином внутривенно (в/в) или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимых взаимодействий выявлено не было. Взаимодействий с атенололом, индометацином, глибенкламидом или циметидином при одновременном применении с комбинацией валсартан + сакубитрил не ожидается.

Взаимодействия с изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP450)

Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP450, невелика, так как комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов CYP450. Комбинация валсартан + сакубитрил не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Несовместимость

Не применимо.

Выраженное снижение АД

У пациентов, получавших комбинацию валсартан + сакубитрил, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении артериальной гипотензии следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения артериальной гипотензии (например, гиповолемии). Если, несмотря на эти меры, артериальная гипотензия сохраняется, дозу комбинации валсартан + сакубитрил следует уменьшить или комбинацию валсартан + сакубитрил следует на время отменить. Окончательная отмена комбинации валсартан + сакубитрил обычно не требуется.

Вероятность возникновения артериальной гипотензии, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой. Перед началом применения комбинации валсартан + сакубитрил следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить объем циркулирующей крови (ОЦК).

Нарушения функции почек

Как и любой другой препарат, действующий на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), комбинация валсартан + сакубитрил может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а комбинацию валсартан + сакубитрил в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы комбинации валсартан + сакубитрил.

При применении комбинации валсартан + сакубитрил у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.

Гиперкалиемия

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, комбинация валсартан + сакубитрил может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; комбинация валсартан + сакубитрил в связи с гиперкалиемией была отменена у 0,26% пациентов, а эналаприл - у 0,35% пациентов.

Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с комбинацией валсартан + сакубитрил следует применять с осторожностью.

В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отек

На фоне применения комбинации валсартан + сакубитрил отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека комбинацию валсартан + сакубитрил следует немедленно отменить и начать надлежащее лечение с наблюдением пациента до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать комбинацию валсартан + сакубитрил не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3-0,5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов с ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии иАПФ или АРА II в анамнезе, а также у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком применение препарата противопоказано.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Как и другие препараты, действующие на РААС, комбинация валсартан + сакубитрил может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии комбинацию валсартан + сакубитрил следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Ангионевротический отек кишечника

Были получены сообщения о развитии ангионевротического отека кишечника у пациентов, принимающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, включая комбинацию валсартан + сакубитрил (см. раздел 4.8). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы разрешались после отмены антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, следует прекратить применение комбинации валсартан + сакубитрил и начать соответствующее наблюдение до полного исчезновения симптомов.

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть, по сути, не содержит натрия.

Отсутствуют данные о влиянии комбинации валсартан + сакубитрил на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

По 7, 10, 14 или 15 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в контурной ячейковой упаковке, состоящей из фольги для холодного формования «Ориентированный полиамид/ Алюминий/Поливинилхлорид» («ОПА/Ал/ПВХ») и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Особые требования отсутствуют.

2 года.