Вальпросан®ЭПИ (ValprosanEPI)

1 мл препарата содержит:

Бесцветная или слегка желтоватая сиропообразная жидкость с фруктовым запа­хом.

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седатив­ное действие. Проявляет противоэпилептическую активность в отношении различных типов эпилепсий.

Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирует ГАМК-ергическую передачу.

Абсорбция

Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.

При курсовом приеме препарата равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворот­ке крови достигается в течение 3-14 дней. Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (опреде­ляются перед приемом первой в течение суток дозы препарата). При сывороточных концен­трациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.

Распределение

Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела; у пациентов молодого возраста - 0,13-0,19 л/кг массы тела.

Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высо­кая (90-95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20%.

При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличе­ния метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концен­трация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, то есть близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достиже­ния равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а так­же бета-, омега- и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов; метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в мета­болическую систему цитохрома Р450. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на скорость как собственного метаболизма, так и на скорость метаболизма эстрогенов, прогестагенов и непрямых антикоагулянтов.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроно­вой кислотой и бета-окисления.

При применении вальпроевой кислоты в монотерапии ее период полувыведения (Т_1/2) состав­ляет 12-17 ч.

При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (такими как примидон, фенитоин, фенобарбитал и карба­мазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а Т_1/2 уменьшается; сте­пень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

У новорожденных и младенцев до 18 месяцев Т_1/2 из плазмы крови составляет от 10 до 67 ч.

Самый большой Т_1/2 наблюдается сразу после рождения. Т_1/2 у детей старше 2-х месячного воз­раста близок к таковому у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени Т_1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.

При передозировке наблюдалось увеличение Т_1/2 вальпроевой кислоты до 30 ч.

Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (5-10%). Согласно литературным данным, у некоторых пациентов, принимающих эстроген­содержащие препараты, наблюдалось увеличение клиренса вальпроевой кислоты приблизи­тельно на 20%, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации (см. раз­дел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Была отмечена межиндивидуальная вариабельность.

Недостаточно данных для установления достоверной взаимосвязи фармакокинетических и фармакодинамических параметров в связи с выявленным взаимодействием.

На основании опубликованных данных, у детей младше 10 лет значения системного клиренса вальпроевой кислоты зависят от возраста.

У новорожденных и детей в возрасте до 2-х месяцев клиренс вальпроевой кислоты более низкий по сравнению со взрослыми пациентами.

У детей в возрасте 2-10 лет клиренс вальпроевой кислоты на 50% больше, чем у взрослых па­циентов. Значения клиренса вальпроевой кислоты у детей и подростков старше 10 лет анало­гичны таковым у взрослых пациентов.

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозировке, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кис­лоты. Кроме этого, при беременности может измениться связь вальпроевой кислоты с белка­ми плазмы крови, что может привести к увеличению содержания в сыворотке крови свобод­ной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

Плацентарный барьер

Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер. В некоторых публикациях оце­нивалась концентрация вальпроата натрия в пуповине новорожденных детей при родах. Кон­центрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови, отражающая концентрацию вальпро­ата в крови у плода, была такой же или несколько выше, чем в сыворотке крови у матери.

Взрослые пациенты

В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• лечение генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических;
• лечение синдрома Леннокса-Гасто;
• лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

Грудные дети (начиная с 6 месяцев жизни) и пациенты детского возраста

В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• лечение генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических;
• лечение синдрома Леннокса-Гасто;
• лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;
• профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима.

• Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семи­натрия, вальпромиду или к какому-либо из вспомогательных веществ.
• Острый гепатит.
• Хронический гепатит.
• Тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или у его близких кровных родственников.
• Тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента.
• Тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы.
• Печеночная порфирия.
• Геморрагический диатез, тромбоцитопения.
• Пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раз­дел «Особые указания»).
• Установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, коди­рующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у де­тей младше 2-х лет (см. раздел «Особые указания»).
• Комбинация с мефлохином.
• Комбинация с препаратами зверобоя продырявленного.
• Период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в пери­од грудного вскармливания»).
• Период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств.
• Женщины с детородным потенциалом, если не выполнены все условия программы предот­вращения беременности (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
• Детский возраст до 3 месяцев.

• При заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе.
• При врожденных ферментопатиях.
• При угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия).
• При почечной недостаточности (требуется коррекция доз).
• При гипопротеинемии.
• При одновременном приеме нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени).
• При одновременном приеме препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижа­ющих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селектив­ные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бу­тирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); При одновременном приеме нейролептиков, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), анти­депрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов).
• При одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидо­вудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоа­гулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в свя­зи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих лекарственных препаратов и/или вальпроевой кислоты (подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)).
• При одновременном применении карбамазепина (риск потенцирования токсических эффек­тов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты).
• При одновременном применении топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии).
• При одновременном применении с эстрогенсодержащими препаратами.
• У пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).
• Детский возраст до 3-х лет.

Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

• в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. раздел «Особые указания»);
• в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;
• у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия программы предотвращения беременности (см. раздел «Особые указания»).

Беременность

Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов и эпилептического статуса с развитием гипоксии может представлять особый риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата во время беременности

Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на грызунах, показали наличие тератогенного действия у вальпроевой кислоты.

Было установлено, что вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер как у жи­вотных, так и у людей.

Врожденные пороки развития

Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту возникновения ма­лых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, череп­но-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, ги­поспадии, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы орга­нов у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кис­лоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5, 2,3 2,3 и 3,7 раз выше по сравнению с моно­терапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.

Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпи­лепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, со­ставляла 10,73% (95% доверительный интервал 8,16-13,29%). Этот риск является большим, чем риск развития тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2-3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существу­ет такого риска, установить не представляется возможным.

Доступные данные подтверждают увеличение количества случаев малых и тяжелых пороков развития. Наиболее распространенные типы пороков развития включают дефекты нервной трубки, дисморфизм лица, расщелины неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и мочеполовой системы, дефекты конечностей (включая двустороннюю аплазию радиуса и множественные аномалии различных систем организма).

Вальпроевая кислота при внутриутробном воздействии может также приводить к ухудшению или потере слуха вследствие пороков развития ушей и/или носа (вторичный эффект), и/или прямого токсического действия на органы слуха. Описаны случаи развития односторонней и двусторонней глухоты или нарушения слуха. Исходы известны не для всех случаев. Статус большинства случаев с известным исходом - отсутствие выздоровления. Рекомендуется про­водить мониторинг признаков и симптомов, связанных с ототоксичностью.

Нарушения психического и физического развития

Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказывать нежела­тельные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздей­ствию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой такой риск отсутствует, установить не представляется возможным.

Точный гестационный период для риска развития эффектов не установлен, и риск не исклю­чен на протяжении всей беременности.

Исследования детей дошкольного возраста, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30-40% таких детей имели задержки раннего разви­тия (так же, как и задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.

Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроевой кислоты, был в среднем на 7-10 пунк­тов ниже, чем у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Несмотря на то, что нельзя исключить роль других факторов, способ­ных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергшихся внутри­утробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллекту­альных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери.

Данные по долгосрочным исходам являются ограниченным

Имеются данные, полученные на основании результатов исследования, проведенного с ис­пользованием реестров пациентов Дании, свидетельствующие в пользу того, что дети, под­вергшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно трех-, пятикратное увеличе­ние риска), включая детский аутизм, по сравнению с популяцией пациентов, которые не под­вергались воздействию вальпроевой кислоты.

Имеются данные, полученные на основании результатов исследования, проведенного с ис­пользованием реестров пациентов Дании, свидетельствующие в пользу того, что дети, под­вергшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный (при­близительно в 1,5 раза) риск развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) по сравнению с популяцией пациентов, которые не подвергались воздействию валь­проевой кислоты.

Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением валь­проевой кислоты, связаны с неблагоприятным исходом беременности. Однако по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кис­лоту, связана с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (то есть риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).

Факторами риска формирования пороков развития у плода являются: дозировка более 1000 мг/сутки (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным, препарат противопоказан в период беременности при эпилеп­сии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. разделы «Особые указания», «Противопоказания»); в период беременности при лечении и профилак­тике биполярных аффективных расстройств.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контра­цептивов. Тем не менее, препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов.

Вопрос о необходи­мости применения или возможности прекращения применения препарата должен решаться до начала его применения или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая пре­парат, планирует беременность (см. разделы «С осторожностью», «Взаимодействие с други­ми лекарственными средствами»).

Планирование беременности

Если пациентка планирует беременность, специалист в области лечения эпилепсии должен провести оценку терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии. Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до момента прекращения применения контрацепции (см. раздел «Особые указа­ния»), В случае отсутствия альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить все риски, связанные с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будуще­го ребенка, чтобы помочь принять информированное решение о планировании семьи.

Беременные женщины

Применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, противопоказано во время бере­менности, за исключением случаев альтернативных методов лечения, при эпилепсии (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания») и противопоказано при лечении и профи­лактике биполярных аффективных расстройств.

В случае наступления беременности необходимо незамедлительно обратиться к своему ле­чащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения аль­тернативной терапии.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контра­цепции во время лечения препаратом (см. раздел «Особые указания»).

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе применения препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, во время беременности.

Если, несмотря на известный риск применения препаратов, содержащих вальпроевую кисло­ту, во время беременности, женщина планирует беременность или у нее диагностирована бе­ременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний:

• при показании «биполярные аффективные расстройства» следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой;
• при показании «эпилепсия» вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или от­мене лечения решается после переоценки соотношения «польза-риск». Если после переоцен­ки соотношения «польза-риск» лечение препаратом все-таки должно быть продолжено во время беременности, рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения по сравнению с другими лекарственными формами;
• по возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг в сутки), так как фолиевая кислота может уменьшить риск формирования пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, формирующихся под воздействием вальпроевой кислоты;
• следует проводить постоянную (в т. ч. в III триместре беременности) специальную прена­тальную диагностику, включающую ультразвуковое исследование, для выявления возмож­ных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.

Риск для новорожденных

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, кото­рая могла приводить к смертельному исходу. Данный геморрагический синдром следует от­личать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами мик­росомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в III триместре беременности.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре бе­ременности, может возникать синдром отмены (в частности, появление ажитации, раздражи­тельности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремо­ра, судорог и затруднений при вскармливании).

Период грудного вскармливания

Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в грудном молоке составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Исходя из литературных данных и ограниченного клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о возможности грудного вскармливания при приеме препарата, однако при этом сле­дует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, в особенности вызыва­емые им гематологические нарушения.

В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистоза яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см. раздел «Побочное действие»).

У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность спер­матозоидов и нарушать фертильность (см. раздел «Побочное действие»). В большинстве тех немногих случаев (но не во всех), когда вальпроевая кислота была заменена другим противоэпилептическим препаратом или отменена, или суточная доза была снижена, сообщалось об обратимости снижения мужской фертильности; также отмечались успешные зачатия.

Данная лекарственная форма преимущественно предназначена для приема детьми.

После вскрытия флакон можно хранить при температуре не выше 25 °C в течение 1 месяца.

Внутрь. Следует принимать только с помощью дозировочного шприца или мерной ложки, находящихся в картонной пачке.

Дозу следует устанавливать с учетом возраста и массы тела пациента.

Суточную дозу рекомендуется делить:

• на два приема - пациентам в возрасте до 1 года;
• на три приема - пациентам в возрасте старше 1 года.

Начальная суточная доза для взрослых и детей с массой тела более 25 кг составляет 5-10 мг/кг, затем ее повышают на 5 мг/кг каждые 4-7 дней до достижения оптимальной дозы, поз­воляющей предупреждать возникновение приступов эпилепсии.

Средняя суточная доза:

• детский возраст до 14 лет - 30 мг/кг массы тела (предпочтителен прием препарата в форме сиропа);
• детский возраст от 14 до 18 лет - 25 мг/кг массы тела (предпочтителен прием твердых ле­карственных форм препарата Вальпросан®ЭПИ);
• для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - 20 мг/кг массы тела (предпочтителен прием твердых лекарственных форм препарата Вальпросан®ЭПИ).

Таким образом, рекомендуются представленные ниже средние суточные дозы.

*доза в пересчете на количество миллиграммов вальпроата натрия.

Средняя суточная доза может быть увеличена под контролем концентрации вальпроевой кис­лоты в крови.

В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.

Несмотря на то, что суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела па­циента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроевой кислоте.

Четкой корреляции между суточной дозой, концентрацией вальпроевой кислоты в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не установлено. Поэтому оптимальная доза препарата должна подбираться, главным образом, на основе клинического ответа.

Определение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови может послужить до­полнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или подо­зревается развитие побочных эффектов. Обычно эффективными являются дозы, обеспечива­ющие сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40-100 мг/л (300­700 мкмоль/л). При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в сыворотке крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, так как при сывороточ­ных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. Поэтому сывороточная концентрация, определя­емая перед приемом первой дозы в сутки, не должна превышать 100 мг/л.

Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Вальпросан®ЭПИ в лекарственной форме «сироп» следует проводить по­степенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2-х недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.

При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять постепенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами»).

Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросо­мальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов контролировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов), снижать суточную дозу препарата Вальпросан®ЭПИ.

Особые группы пациентов

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Лечение препаратом следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лече­ния эпилепсии и биполярных аффективных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся (см. разделы «Осо­бые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). При регулярной оценке терапии следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Препарат следует назначать при соблюдении программы предотвращения беременности (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

В исключительных случаях, когда вальпроевая кислота является единственным вариантом лечения женщин с эпилепсией во время беременности, предпочтительным является примене­ние препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, в монотерапии и в наименьших эффек­тивных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобожде­нием. Суточную дозу препаратов, не имеющих лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, следует разделить на 2 разовые дозы.

Дети и подростки

Оценка эффективности применения препарата для лечения маниакальных эпизодов при би­полярном расстройстве у пациентов в возрасте до 18 лет не проводилась.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контра­цептивов. Тем не менее препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гор­мональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может приве­сти к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффек­тивности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке кро­ви и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначе­нии или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Пациенты пожилого возраста

Несмотря на то, что у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, и доза вальпрое­вой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достиже­нием обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Пациенты с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией

Следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически ак­тивной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови и, при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиниче­скую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (одновременно свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок при подборе дозы.

Частота возникновения нежелательных реакций приведена в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Врожденные, наследственные и генетические нарушения

Тератогенный риск (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскарм­ливания»).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто - анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»); нечасто - панцитопения, лейкопения, нейтропения (лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме); редко - нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонение от нормы показателей свер­тываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активиро­ванного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, увели­чение МНО (международного нормализированного отношения)) (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания», «Особые указания»).

Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.

Лабораторные и инструментальные данные

Редко - дефицит биотина / недостаточность биотинидазы.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто - тремор; часто - экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судоро­ги*, нарушение памяти, головная боль, нистагм, головокружение; нечасто - кома*, энцефа­лопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог (см. раздел «Особые указания»); редко - обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неиз­вестна - седация.

* Ступор и летаргия иногда приводили к переходящей коме/энцефалопатии и были либо изо­лированными, либо сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а так­же уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подоб­ных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто - обратимая и необратимая глухота.

Нарушения со стороны органов зрения

Частота неизвестна - диплопия.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Нечасто - плевральный выпот.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто - тошнота; часто - рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия де­сен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии. Эти реакции можно уменьшить при приеме препарата во время или после еды; неча­сто - панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо кон­тролировать активность сывороточной амилазы (см. раздел «Особые указания»)); частота не­известна - спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто - непроизвольное мочеиспускание; нечасто - почечная недостаточность; редко - эну­рез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимиче­ских и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушени­ем канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм раз­вития которого пока неясен.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто - реакции гиперчувствительности, например, крапивница, зуд; переходящее (обрати­мое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении или поликистоза яичников (см. ниже подразделы «Нарушения со стороны половых органов и молочной железы» и «Нарушения со стороны эндокринной системы»), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже подраздел «Нарушения со стороны эндокринной системы»), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа; нечасто - ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненор­мальный рост волос (исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у пациентов с изначально прямыми волосами)); редко - токсический эпи­дермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром ле­карственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто - уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и пе­реломы у пациентов, длительно принимающих препараты, содержащие вальпроевую кисло­ту. Механизм воздействия препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, на метаболизм костной ткани не установлен; редко - системная красная волчанка (см. раздел «Особые ука­зания»), рабдомиолиз (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания»).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентрации андрогенов в крови); редко - гипотиреоз (см. раздел «Применение при бере­менности и в период грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто - гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увели­чение массы тела, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим раз­витию синдрома поликистозных яичников); редко - гипераммониемия* (см. раздел «Особые указания»), ожирение.

* Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения по­казателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологической симп­томатики (например, развитием энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симп­томов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополни­тельного обследования (см. раздел «Особые указания»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы)

Редко - миелодиспластический синдром.

Нарушения со стороны сосудов

Часто - кровотечения и кровоизлияния (см. разделы «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»); нечасто - васкулит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто - гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто - поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значитель­ным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением кон­центрации билирубина и повышением активности «печеночных» трансаминаз в крови; пече­ночная недостаточность, в исключительных случаях с летальным исходом; необходим кон­троль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто - дисменорея; нечасто - аменорея; редко - мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна - нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Нарушения психики

Часто - состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*, ажитация*, нару­шение внимания*, депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противо­судорожными препаратами); редко - поведенческие расстройства*, психомоторная гиперак­тивность*, нарушения способности к обучению*, депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

* Нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Дети

Профиль безопасности вальпроата натрия при применении у детей сопоставим с таковым у взрослых, но некоторые нежелательные реакции наблюдаются только у детей, либо степень их проявления более тяжелая в сравнении с популяцией взрослых пациентов. Существует по­вышенный риск развития тяжелого поражения печени у детей первого года жизни и младше­го возраста (особенно младше 3-х лет).

Дети младшего возраста также подвержены повышенному риску развития панкреатита. Эти риски снижаются с возрастом.

Такие психические расстройства, как агрессия, ажитация, нарушение внимания, поведенческие расстройства, психомоторная гиперактивность и нарушение способности к обучению, наблюдаются пре­имущественно у детей.

Симптомы

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидо­зом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом / шоком.

Описывают случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. При­сутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии. При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.

Симптомы передозировки могут варьировать. Сообщалось о развитии судорожных припад­ков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение

Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в т. ч., его введение через назогастральный зонд.

Требуется наблюдение за состоянием сердечно-­сосудистой и дыхательной системы, поддержание эффективного диуреза, проведение симп­томатической терапии.

Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной желе­зы.

При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции лег­ких. В отдельных случаях с успехом применяется налоксон.

В очень тяжелых случаях мас­сивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

В случае развития ги­пераммониемии показано внутривенное введение карнитина (для нормализации уровня ам­миака).

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных лекарственных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины, поэтому при их одновременном применении с препаратами вальпроевой кислоты рекомендует­ся тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз.

Препараты лития

Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет умень­шения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей, поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижени­ем дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, опре­деление плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его по­бочных эффектов (таких как седативное действие). При длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин

Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможно­стью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому при одновремен­ном применении фенитоина и вальпроевой кислоты рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.

Карбамазепин

При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о воз­никновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кис­лота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной тера­пии, с соответствующей коррекцией дозы карбамазепина при необходимости.

Ламотриджин

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает Т_1/2 ла­мотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности, к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпи­дермальный некролиз, поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение, и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Зидовудин

Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению его токсичности.

Фелбамат

Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Оланзапин

Вальпроевая кислота может снижать плазменные концентрации оланзапина.

Руфинамид

Вальпроевая кислота может приводить к повышению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность у детей, так как этот эффект более выражен у данной популяции пациентов.

Пропофол

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном приме­нении с вальпроевой кислотой.

Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения) Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение нимодипина и вальпроевой кислоты может увеличивать плазменные концентрации нимоди­пина на 50% (за счет ингибирования метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой). Темозоломид

При одновременном применении с препаратами вальпроевой кислоты возможно слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты пе­чени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациен­ты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, так как некоторые метаболиты вальпрое­вой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

Фелбамат

При одновременном применении с вальпроевой кислотой клиренс вальпроевой кислоты сни­жается на 22-50% и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Необходим контроль плазменных концентраций вальпроевой кислоты.

Мефлохин

Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при одновременном применении возможно развитие эпилептического приступа.

Препараты зверобоя продырявленного

При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно снижение противосудо­рожной эффективности вальпроевой кислоты.

Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (АСК)

При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно повышение концентра­ции свободной фракции вальпроевой кислоты.

Непрямые антикоагулянты (варфарин и другие производные кумарина)

При одновременном применении с вальпроевой кислотой требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин

Возможно увеличение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (в результате за­медления ее печеночного метаболизма).

Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем)

Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами: за два дня совместной терапии наблюдалось 60-100% снижение концентра­ции вальпроевой кислоты в крови, которое иногда сочеталось с возникновением судорог.

Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концен­трации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин

Может снижать концентрацию вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапев­тического действия вальпроевой кислоты, поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты.

Ингибиторы протеаз (например, лопинавир, ритонавир)

Снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты.

Колестирамин

Может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одно­временном приеме.

Эстрогенсодержащие препараты

Препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацепти­вы, могут увеличивать клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эф­фективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстро­генсодержащих лекарственных препаратов.

Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и, вследствие этого, не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.

Метамизол

При одновременном применении метамизол может снижать концентрацию вальпроевой кис­лоты в сыворотке крови, что может привести к потенциальному снижению клинической эф­фективности вальпроевой кислоты. Врачу следует контролировать клиническую эффектив­ность (контроль эпилептических приступов или настроения пациента) и при необходимости рассмотреть возможность мониторинга концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке кро­ви.

Другие взаимодействия

Топирамат или ацетазоламид

Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоции­ровалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Кветиапин

При одновременном применении с вальпроевой кислотой может повышаться риск развития нейтропении/лейкопении.

Этанол и другие потенциально гепатотоксичные препараты

При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

Клоназепам

В единичных случаях при одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно усиление выраженности абсансного статуса.

Миелотоксичные лекарственные препараты

При одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения кост­номозгового кроветворения.

Перед началом применения препарата и периодически в течение первых 6-ти месяцев лече­ния, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности «печеночных» фер­ментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и являет­ся преходящим. У таких пациентов необходимо провести более тщательное исследование биологических показателей, включая протромбиновый индекс. Может потребоваться коррек­ция дозы препарата, а при необходимости - повторное клиническое и лабораторное обследо­вание.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Следует соблюдать осторожность в случае удлинения тромбопластинового времени, сопро­вождающегося отклонениями от нормы других результатов лабораторных обследований, та­ких как снижение содержания фибриногена, снижение содержания факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина или повышение уровня активности «печеночных» ферментов.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы

Описаны отдельные случаи развития тяжелых поражений печени, иногда с летальным исхо­дом. Клинический опыт показывает, что в группе риска находятся пациенты, принимающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, и пациенты, принимающие са­лицилаты, дети младше 3-х лет с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне по­ражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболиче­ских или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (так как салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

После 3-х лет риск развития поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения, и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Подозрение на поражение печени

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение пациентов.

В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые мо­гут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

• неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в жи­воте;
• возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата у паци­ентов детского возраста) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении лю­бого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиниче­ское обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и за­тем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса.

Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса в сторону его снижения, особенно в сочетании с отклоне­ниями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фиб­риногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности «печеночных» трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени, требует прекращения применения препарата. С целью предосторожно­сти в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до летального исхода.

Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита; с увеличением возраста ребенка этот риск снижается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недо­статочность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.

При возникновении сильной боли в области живота, тошноты, рвоты и/или анорексии паци­енты должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частно­сти, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты необходимо прекратить и начать соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и поведение

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток суицида у пациентов, прини­мающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандо­мизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток суицида на 0,19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в т. ч. увеличение этого риска на 0,24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилеп­сии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эф­фекта неизвестен.

Поэтому пациентов, принимающих препарат, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток суицида, а в случае их возникновения необходимо прово­дить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток суицида немедленно обра­титься к врачу.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «С осторожностью»).

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрениями на них

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся митохон­дриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у паци­ентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG), например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты связана более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени летальных исходов.

Наличие заболеваний, обусловленных дефектами γ-полимеразы, можно предположить у па­циентов с семейным анамнезом или симптомами таких заболеваний, включая энцефалопатию неясного генеза, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксо­нальную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой и другие. В соответствии с со­временной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести те­стирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG) (см. раздел «Противопоказания»).

Парадоксальное увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой кислоты у некоторых пациентов вместо улучшения наблюдалось обратимое увеличение ча­стоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или по­явление новых видов судорог. В случае усиления судорог пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом (см. раздел «Побочное действие»).

Дети (информация относится к лекарственным формам препарата, которые могут принимать дети младше 3-х лет)

У детей младше 3-х лет при необходимости применения препарата в монотерапии и в реко­мендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед началом лечения следует оце­нить соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска пора­жения печени и развития панкреатита при ее применении.

У детей младше 3-х лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском токсического воздействия на печень.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концен­трации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует скорректировать на основании клинического наблюдения за пациентами.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпрое­вой кислоты противопоказано. У таких пациентов описано несколько случаев гипераммони­емии с развитием ступора или комы. В этих случаях исследования метаболизма следует про­водить до начала лечения препаратами вальпроевой кислоты (см. раздел «Противопоказа­ния»).

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи ци­толиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семей­ном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения препаратами вальпрое­вой кислоты должны быть проведены исследования метаболизма, в частности, определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с системной красной волчанкой

Несмотря на то, что в процессе лечения препаратами вальпроевой кислоты нарушения функ­ции иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от их применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата паци­ентам с системной красной волчанкой.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и необхо­димости принятия мер по соблюдению диеты для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудоч­ную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, так как вальпроевая кислота выводится почками частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

В исследованиях in vitro установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта неиз­вестно. Кроме этого, не установлено значение данных, полученных в исследованиях in vitro для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного монито­ринга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Тиреоидные гормоны

В зависимости от ее концентрации в плазме крови, вальпроевая кислота может вытеснять ти­реоидные гормоны из мест связывания с белками плазмы крови и усиливать их метаболизм, что может привести к неверной постановке диагноза - гипотиреоз.

Поражения костного мозга

Пациенты с наличием в анамнезе поражения костного мозга должны тщательно мониториро­ваться.

Другие особые указания

1 мл препарата Вальпросан®ЭПИ, капли для приема внутрь, содержит 42,9 мг натрия, что эк­вивалентно 2,15% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы (2 г) натрия для взрослого человека. Это необходимо принимать во внимание у пациентов, соблюдающих строгую диету с низким содержанием натрия.

Этанол

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

При применении препарата наблюдается развитие сонливости, поэтому следует воздержи­ваться от управления транспортными средствами и механизмами, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата с бензодиа­зепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

По 50 мл или 100 мл помещают во из флаконы темного стекла с винтовой горловиной, уку­поренные винтовыми крышками со встроенными уплотнительными элементами или про­кладками, с контрольным кольцом первого вскрытия или без него.

На флакон наклеивают этикетку из бумаги самоклеящейся.

Каждый флакон вместе с мерной ложкой из полипропилена номинальным объемом 5 мл с риской и маркировкой «1/2» (что соответствует 2,5 мл) или с мерной ложкой из полипропи­лена номинальным объемом 5 мл с рисками и маркировкой «1/4» и «1/2» (что соответствует 1,25 мл и 2,5 мл), или с мерным шприцем из полистирола и полиэтилена низкой плотности номинальным объемом 5 мл, с инструкцией по медицинскому применению помещают в пач­ку из картона.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

После вскрытия флакон можно хранить при температуре не выше 25 °C в течение 1 месяца.

5 лет.

Не применять по истечении срока годности.