Вальпроевая кислота (Valproic Acid)

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую активность в отношении различных типов эпилепсий.

Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: вальпроевая кислота повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирует ГАМК-ергическую передачу [1,2,3,4,5].

Всасывание. Биодоступность вальпроевой кислоты при приёме внутрь близка к 100 %. Приём пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата. Максимальная концентрация в плазме крови после приёма гранул с пролонгированным высвобождением достигается приблизительно через 7 ч. По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, формы с пролонгированным высвобождением характеризуются более длительной абсорбцией, идентичной биодоступностью, более линейной корреляцией между дозами и плазменной концентрацией, при этом Cmax и максимальная концентрация свободной фракции ниже примерно на 25 % с более стабильной фазой плато (от 4 до 14 ч после приёма). При курсовом приёме равновесная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 3–14 дней. Обычно эффективны сывороточные концентрации 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л) [1].

Распределение. Объём распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг массы тела, у пациентов молодого возраста — 0,13–0,19 л/кг. Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95 %), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, при почечной и печёночной недостаточности связь с белками снижается; при тяжёлой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции может повышаться до 8,5–20 %. Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг (концентрация в ЦСЖ составляет около 10 % от сывороточной), проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко (до 10 % от сывороточной концентрации) [1].

Биотрансформация. Метаболизм осуществляется в печени путём глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов; метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием. Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты системы цитохрома Р450 и не влияет на скорость метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты [1].

Элиминация. Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. При монотерапии период полувыведения (T1/2) составляет 12–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (примидон, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), плазменный клиренс увеличивается, а T1/2 уменьшается. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты (5–10 %). При передозировке T1/2 увеличивается до 30 ч [1].

Особые группы. У детей старше 2 месяцев T1/2 близок к таковому у взрослых; у новорождённых и детей до 2 месяцев клиренс ниже, у детей 2–10 лет — на 50 % выше, чем у взрослых. У пациентов с заболеваниями печени T1/2 увеличивается. При беременности (III триместр) увеличиваются объём распределения, почечный и печёночный клиренс, что может приводить к снижению сывороточных концентраций; одновременно может увеличиваться свободная (терапевтически активная) фракция. Эстрогенсодержащие препараты могут увеличивать клиренс вальпроевой кислоты примерно на 20 % [1].

• Беременность при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения.
• Беременность при лечении и профилактике биполярного аффективного расстройства.
• Женщины с сохранённым детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности.
• Гиперчувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду.
• Острый/хронический гепатит.
• Тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или у его близких кровных родственников.
• Тяжёлые нарушения функции печени или поджелудочной железы.
• Печёночная порфирия.
• Установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на такие заболевания у детей младше 2 лет.
• Установленные нарушения карбамидного цикла (цикла мочевины).
• Установленный первичный системный дефицит карнитина с нескорректированной гипокарнитинемией.
• Геморрагический диатез, тромбоцитопения.
• Одновременное применение с мефлохином [1,3].
• Одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного [1,3].
• Детский возраст до 6 месяцев [1,3].

• Заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе
• Врождённые ферментопатии
• Угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия)
• Почечная недостаточность (требуется коррекция доз)
• Гипопротеинемия
• Одновременный приём нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени)
• Одновременный приём препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности (трициклические антидепрессанты, СИОЗС, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол)
• Одновременный приём нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов)
• Одновременный приём фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина
• Одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения концентрации вальпроевой кислоты)
• Одновременное применение топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии)
• Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами
• Недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза)

Беременность. Вальпроевая кислота противопоказана во время беременности при лечении и профилактике биполярного аффективного расстройства, а при эпилепсии — за исключением случаев отсутствия соответствующего альтернативного лечения. Вальпроевая кислота обладает высоким тератогенным эффектом: применение приводит к высокому риску врождённых пороков развития и нарушений нервно-психического развития (ННПР) у ребёнка. Приблизительно у 11 % детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой, наблюдались тяжёлые врождённые пороки развития (в общей популяции — около 2–3 %). Наиболее распространённые пороки: дефекты нервной трубки, дисморфизм лица, расщелины нёба, краниостеноз, пороки сердца, почек и мочеполовой системы, дефекты конечностей, множественные аномалии; возможны пороки развития органов слуха и зрения. Риск ННПР (включая аутизм и СДВГ) является дозозависимым. Женщины с детородным потенциалом должны соблюдать условия Программы предотвращения беременности и использовать надёжные методы контрацепции. У новорождённых, чьи матери получали вальпроевую кислоту, описаны геморрагический синдром, гипогликемия, гипотиреоз и синдром отмены [1].

Лактация. Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, её концентрация составляет 1–10 % от концентрации в сыворотке крови матери. Исходя из литературных данных и ограниченного клинического опыта, вопрос о возможности грудного вскармливания может быть рассмотрен с учётом профиля побочных эффектов препарата, в особенности вызываемых им гематологических нарушений [1].

В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин. У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность. В большинстве случаев (но не во всех) при замене вальпроевой кислоты другим противоэпилептическим препаратом, её отмене или снижении суточной дозы снижение мужской фертильности было обратимым; также отмечались успешные зачатия [1].

Общие принципы дозирования. Суточную дозу подбирают индивидуально с учётом возраста, массы тела и индивидуальной чувствительности. Целью является оптимальный контроль приступов при минимальной эффективной дозе. Обычно эффективны дозы, обеспечивающие сывороточные концентрации 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л). При монотерапии эпилепсии начальная суточная доза составляет 5–10 мг/кг (в пересчёте на вальпроат натрия), затем её повышают на 5 мг/кг каждые 4–7 дней. Средняя суточная доза: для детей — около 30 мг/кг, для подростков 14–18 лет — 25 мг/кг, для взрослых и пожилых (масса тела ≥60 кг) — 20 мг/кг [1,3,4,5].

Гранулы с пролонгированным высвобождением (внутрь): суточную дозу принимают в 1 или 2 приёма, предпочтительно во время еды. При маниакальных эпизодах биполярного расстройства начальная доза 20 мг/кг, поддерживающая — 1000–2000 мг/сут. Форму 100 мг применяют только у детей и младенцев, форму 1000 мг — только у взрослых. Гранулы насыпают на поверхность холодной или комнатной температуры мягкой пищи либо напитка, проглатывают сразу не разжёвывая; нельзя применять с горячей пищей/напитками и насыпать в бутылочку с соской [1].

Сироп (внутрь): преимущественно предназначен для детей. Суточную дозу делят на 2 приёма у детей до 1 года и на 3 приёма у детей старше 1 года. Начальная доза 5–10 мг/кг с повышением на 5 мг/кг каждые 4–7 дней [3].

Таблетки пролонгированного действия, покрытые плёночной оболочкой (внутрь): суточная доза подбирается индивидуально; пролонгированное высвобождение позволяет избежать резких подъёмов концентрации. Применяются у взрослых и детей с 6 лет [4].

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (внутрь): суточную дозу делят на 2–3 приёма. Средняя суточная доза для взрослых (≥60 кг) — 20 мг/кг (1200–2100 мг), для детей 6–14 лет — 30 мг/кг (600–1200 мг), для подростков 14–18 лет — 25 мг/кг (1000–1500 мг) [5].

Раствор для внутривенного введения: применяется для временного замещения пероральных форм. При простой замещающей терапии через 4–6 ч после последней пероральной дозы проводят в/в введение препарата, разведённого 0,9 % раствором натрия хлорида, в виде непрерывной инфузии ранее применявшейся суточной дозы или в виде 4 инфузий по 1 ч (по ¼ суточной дозы каждая); обычная средняя доза 20–30 мг/кг/сут. В ситуациях, требующих быстрого достижения эффективной концентрации, проводят болюсное введение 15 мг/кг в течение 5 минут с последующей постоянной инфузией со скоростью 1 мг/кг/ч и коррекцией для поддержания концентрации около 75 мг/л [2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком. Описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отёком головного мозга. Присутствие натрия в составе препаратов может приводить к гипернатриемии. При очень высоких плазменных концентрациях возможны судорожные припадки. При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз благоприятный [1].

Лечение. Промывание желудка (эффективно в течение 10–12 ч после приёма), приём активированного угля, в том числе через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем и поддержание эффективного диуреза; контроль функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться искусственная вентиляция лёгких. В отдельных случаях успешно применялся налоксон. В очень тяжёлых случаях эффективны гемодиализ и гемоперфузия. При гипераммониемии показано внутривенное введение карнитина [1].

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины

Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных лекарственных средств; при их одновременном применении рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости коррекция доз [1].

Противоэпилептические препараты — индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, примидон)

Снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты; дозы вальпроевой кислоты корректируют в зависимости от клинической реакции и концентрации в крови. Вальпроевая кислота, в свою очередь, увеличивает концентрации фенобарбитала и примидона (риск седативного действия), снижает общую и повышает свободную фракцию фенитоина, потенцирует токсичность карбамазепина [1].

Ламотриджин

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его T1/2 почти в 2 раза, что может приводить к усилению токсичности, в частности к тяжёлым кожным реакциям (включая токсический эпидермальный некролиз); рекомендуется снижение дозы ламотриджина [1].

Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем)

Быстро и интенсивно снижают концентрацию вальпроевой кислоты в крови (на 60–100 % за 2 дня), что иногда сопровождается развитием судорог; следует избегать одновременного применения [1].

Противомикробные и противовирусные препараты (зидовудин, рифампицин, ингибиторы протеаз — лопинавир, ритонавир, эритромицин)

Вальпроевая кислота повышает концентрации зидовудина (увеличение токсичности). Рифампицин и ингибиторы протеаз снижают концентрацию вальпроевой кислоты; эритромицин может повышать её концентрацию [1].

Препараты, влияющие на метаболизм и концентрацию вальпроевой кислоты (фелбамат, циметидин, колестирамин, метамизол, метотрексат)

Фелбамат и циметидин повышают концентрацию вальпроевой кислоты; колестирамин, метамизол и метотрексат могут снижать её концентрацию с риском потери эффективности [1].

Препараты, метаболизм которых изменяет вальпроевая кислота (оланзапин, руфинамид, пропофол, нимодипин, темозоломид)

Вальпроевая кислота снижает концентрацию оланзапина и клиренс темозоломида, повышает концентрации руфинамида, пропофола и нимодипина (усиление гипотензивного эффекта последнего) [1].

Препараты с высокой связью с белками плазмы и непрямые антикоагулянты (ацетилсалициловая кислота, варфарин и другие производные кумарина)

Ацетилсалициловая кислота повышает концентрацию свободной фракции вальпроевой кислоты. При совместном применении с непрямыми антикоагулянтами требуется тщательный контроль протромбинового индекса [1].

Мефлохин

Ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и самостоятельно способен вызывать судороги; при совместном применении возможно развитие эпилептического приступа [1].

Препараты зверобоя продырявленного

При одновременном применении возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты [1].

Топирамат или ацетазоламид

Одновременное применение связано с развитием энцефалопатии и/или гипераммониемии; необходим тщательный мониторинг [1].

Пивалат-конъюгированные средства (цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пивмециллинам, пивампициллин)

Снижают концентрацию карнитина; одновременное применение может приводить к гипокарнитинемии и не рекомендуется [1].

Эстрогенсодержащие препараты

Препараты, содержащие эстроген, могут увеличивать клиренс вальпроевой кислоты и снижать её эффективность; необходим контроль концентрации и клинической эффективности. Вальпроевая кислота не уменьшает эффективность гормональных контрацептивов [1].

Миелотоксические препараты и кветиапин

При одновременном применении миелотоксических препаратов повышается риск угнетения костномозгового кроветворения; при сочетании с кветиапином может повышаться риск нейтропении/лейкопении [1].

Программа предотвращения беременности. Вальпроевая кислота обладает высоким тератогенным эффектом. Препарат не следует применять у девочек, девушек-подростков и женщин с детородным потенциалом, за исключением случаев неэффективности или непереносимости других методов лечения, при строгом соблюдении условий Программы предотвращения беременности (тест на беременность, надёжная контрацепция, ежегодная переоценка терапии).

Контроль функции печени. Описаны случаи тяжёлых поражений печени, иногда с летальным исходом, чаще в первые 6 месяцев лечения. В группе риска — дети младше 3 лет, пациенты на политерапии, пациенты с метаболическими и митохондриальными заболеваниями. Перед началом лечения и периодически в течение первых 6 месяцев следует исследовать функцию печени, в первую очередь протромбиновый индекс.

Панкреатит. Сообщалось о тяжёлых формах панкреатита (иногда с летальным исходом), развивающихся независимо от возраста и продолжительности лечения. При сильной боли в животе, тошноте, рвоте необходимо немедленное обследование с контролем активности ферментов поджелудочной железы.

Митохондриальные заболевания (POLG). Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять симптомы митохондриальных заболеваний; у пациентов с мутациями гена POLG повышен риск острой печёночной недостаточности.

Гипераммониемия и гипокарнитинемия. При нарушениях карбамидного цикла применение противопоказано. Вальпроевая кислота может снижать концентрацию карнитина с риском гипераммониемической энцефалопатии; при появлении симптомов рассматривают дополнительное назначение карнитина.

Суицидальные мысли и попытки. У пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, возможно увеличение риска суицидальных мыслей и попыток; необходим постоянный контроль.

Контроль гематологических показателей. Перед началом терапии, перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении гематом или кровотечений рекомендуется определять время кровотечения и количество форменных элементов крови, включая тромбоциты.

Сахарный диабет. Следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови; при исследовании мочи на кетоновые тела возможны ложноположительные результаты.

ВИЧ-инфекция. Данные о стимуляции репликации ВИЧ in vitro следует учитывать при мониторинге вирусной нагрузки.

Увеличение массы тела. Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела.

Вождение и управление транспортными средствами противопоказано [1]. Учитывая возможность развития сонливости, седации, тремора, головокружения, нарушений зрения (диплопия) и спутанности сознания, пациентам следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.