Траметиниб-Промомед (Trametinib-Promomed)

Действующее вещество: траметиниб.

Траметиниб-Промомед, 0,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,5 мг траметиниба (в виде диметилсульфоксида).

Траметиниб-Промомед, 2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2 мг траметиниба (в виде диметилсульфоксида).

Перечень вспомогательных веществ

Траметиниб-Промомед, 0,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Маннитол (Е421)

Целлюлоза микрокристаллическая

Гипромеллоза (Е464)

Кроскармеллоза натрия (Е468)

Натрия лаурилсульфат

Кремния диоксид коллоидный

Магния стеарат

Пленочная оболочка

Гипромеллоза (Е464)

Титана диоксид (Е171)

Макрогол 400

Железа оксид желтый (Е172)

Или готовое пленочное покрытие идентичного состава

Траметиниб-Промомед, 2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Маннитол (Е421)

Целлюлоза микрокристаллическая

Гипромеллоза (Е464)

Кроскармеллоза натрия (Е468)

Натрия лаурилсульфат

Кремния диоксид коллоидный

Магния стеарат

Пленочная оболочка

Гипромеллоза (Е464)

Титана диоксид (Е171)

Макрогол 400

Полисорбат

Железа оксид красный (Е172)

Или готовое пленочное покрытие идентичного состава

Траметиниб-Промомед, 0,5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Траметиниб-Промомед, 2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Монотерапия

Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митогенактивируемых протеинкиназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ЕRК (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена ВRАF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует киназную активность МЕК и рост клеточных линий меланомы и НМРЛ с мутацией гена ВRАF V600 in vitro и демонстрирует противоопухолевое действие в ксенотрансплантатах моделей меланомы с мутацией гена ВRАF V600.

Мутации гена ВRАF наблюдаются в 2 % случаев НМРЛ, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация ВRАF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при НМРЛ, кроме того, встречаются также другие мутации ВRАF V600, например, V600К, которая также приводит к конститутивной активации ВRАF и является чувствительной к ингибиторам ВRАF.

Комбинация с дабрафенибом

Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором киназ, образующихся в результате мутации гена ВRАF (как «дикого» типа, так и V600), а также киназ С-Rаf «дикого» типа. Онкогенные мутации гена ВRАF приводят к конститутивной активации пути RAS/RАF/МЕК/ЕRК и стимуляции роста опухолевых клеток. Поскольку применение дабрафениба в комбинации с траметинибом обеспечивает ингибирование двух киназ в данном сигнальном пути, В-Rаf и МЕК, комбинированная терапия обеспечивает более эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала по сравнению с монотерапией каждым компонентом. Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое/аддитивное действие в клеточных линиях меланомы и НМРЛ с мутацией гена ВRАF V600 in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена ВRАF V600.

Фармакодинамические эффекты

Траметиниб снижает активность фосфорилированной ЕRК в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена ВRАF V600 и в моделях ксенотрансплантата меланомы и НМРЛ.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов ВRАF и NRАS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ЕRК и Кi67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также увеличение концентрации р27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Абсорбция

Медиана времени достижения Сmах после приема внутрь составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приема в виде таблеток в дозе 2 мг составляет 72 % по сравнению с таковой после внутривенного введения. Увеличение экспозиции траметиниба (Сmах и АUС) после повторного применения пропорционально дозе. После повторного применения траметиниба в дозе 2 мг в сутки средние геометрические значения Сmах, АUС и концентрации перед приемом очередной дозы составляли 22,2 нг/мл, 370 нг×ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно, с низким отношением Сmах к минимальной концентрации (1,8). Межиндивидуальная вариабельность была низкой (< 28 %). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение Сmах и АUС на 70 % и 10 % соответственно по сравнению с данными показателями после приема натощак.

Распределение

Траметиниб на 97,4 % связывается с белками плазмы крови человека. После внутривенного введения микродозы (5 мкг) объем распределения траметиниба составляет 1060 л.

Биотрансформация

По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством только деацетилирования или деацетилирования с моноокислением. Деацетилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (то есть карбоксилэстераза 1b, 1с и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

Элиминация

Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6,0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Средний показатель конечного периода полувыведения составляет 127 ч (5,3 дня) после применения однократной дозы.

Равновесная концентрация достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3,21 л/ч.

После приема внутрь однократной дозы [¹⁴С]-меченого траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (< 50 %) в связи с длительным периодом полувыведения. Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (> 80 % радиоактивности обнаружено в фекалиях) и в небольшой степени почками (< 19 %). Исходное соединение составляло менее 0,1 % выведенной почками дозы.

Комбинация с дабрафенибом

Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению С_mах и АUС дабрафениба на 16 % и 23 % соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению АUС на 12 %. Данные изменения С_mах и АUС не являются клинически значимыми.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с ограниченным участием почек в выведении траметиниба. Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени. Нарушение функции почек не оказывало влияния на экспозицию траметиниба (< 6 % в обеих группах).

Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 64 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (согласно классификации NСI). У данных пациентов клиренс траметиниба после приема внутрь незначительно отличался от клиренса траметиниба у лиц с нормальной функцией печени. Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Лица пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет)

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику траметиниба.

Влияние расовой и этнической принадлежности

Недостаточно данных для оценки влияния расовой принадлежности на фармакокинетику траметиниба.

Пол и масса тела

По данным популяционного фармакокинетического анализа выведение траметиниба после приема внутрь не зависит от пола и массы тела пациента. Несмотря на то, что экспозиция траметиниба у пациенток с малой массой тела превышает таковую у пациентов с большей массой тела, данные различия не являются клинически значимыми.

Дети

Применение траметиниба у пациентов младше 18 лет не изучено.

Препарат Траметиниб-Промомед показан к применению у взрослых.

Нерезектабельная или метастатическая меланома

Препарат Траметиниб-Промомед в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена ВRAF V600.

Препарат Траметиниб-Промомед неэффективен в монотерапии у пациентов с прогрессированием на фоне предшествующей терапии ингибиторами ВRAF.

Адъювантная терапия при меланоме

Препарат Траметиниб-Промомед в комбинации с дабрафенибом показан для адъювантной терапии у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

Препарат Траметиниб-Промомед в комбинации с дабрафенибом показан для лечения пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией гена ВRАF V600.

− Гиперчувствительность к траметинибу или к любому из вспомогательных веществ.

− Беременность и период грудного вскармливания.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Женщины

Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о неблагоприятном влиянии препарата на развивающийся плод, выявленном в исследованиях у животных. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет < 1 %) во время лечения и минимум в течение 16 недель после прекращения приема препарата Траметиниб-Промомед. Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, получающих лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует проинформировать о том, что дабрафениб может снизить эффективность пероральных или иных системных гормональных контрацептивов, в связи с чем следует использовать альтернативные методы контрацепции.

Мужчины

Мужчинам (включая тех, кому была проведена вазэктомия), принимающим траметиниб в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, а также в течение 16 недель после отмены препарата, при сексуальном контакте с беременными, возможно беременными или женщинами, у которых наступление беременности возможно, необходимо использовать презерватив.

Беременность

Противопоказано применение траметиниба во время беременности.

При применении траметиниба у беременных возможно развитие репродуктивной токсичности. Нет достаточных данных и хорошо контролируемых исследований по применению препарата во время беременности у человека. В исследованиях у животных траметиниб проявлял материнскую токсичность и токсичность относительно развивающегося плода. В исследованиях у животных при применении траметиниба в концентрациях 0,3 и 1,8- кратных концентрациям при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 2 мг/сутки, отмечалось уменьшение массы тела плода, а также увеличение частоты постимплантационных потерь. У животных другого вида при применении траметиниба в концентрациях 0,09 и 0,3-кратных концентрациям при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 2 мг/сутки отмечались низкая масса тела плода при рождении, увеличение частоты развития вариаций оссификации и постимплантационных потерь.

Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.

Лактация

Противопоказано применение траметиниба в период грудного вскармливания.

Данных о влиянии траметиниба на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет.

Данные о влиянии траметиниба на фертильность человека отсутствуют.

Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные реакции со стороны женской репродуктивной системы. Траметиниб может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

Лечение препаратом Траметиниб-Промомед должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Перед началом применения препарата Траметиниб-Промомед в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом необходимо получить подтверждение мутации гена ВRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента.

При применении препарата Траметиниб-Промомед в комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозах, указанных в инструкции по применению дабрафениба.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза препарата Траметиниб-Промомед составляет 2 мг внутрь 1 раз в сутки, как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом.

Пропуск дозы

При пропуске приема очередной дозы препарата Траметиниб-Промомед пропущенную дозу следует принимать только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.

Коррекция дозы

Монотерапия и применение в комбинации с дабрафенибом

При развитии нежелательных реакций (НР) может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или отмена лечения.

Рекомендуемая поэтапная схема уменьшения дозы представлена в таблице 1.

Снижение дозы менее 1 мг 1 раз в сутки не рекомендовано.

Таблица 1. Рекомендуемая поэтапная схема уменьшения дозы препарата Траметиниб-Промомед

Рекомендуемая схема коррекции дозы в зависимости от степени тяжести НР представлена в таблице 2. После эффективной коррекции нежелательного явления возможно повторное пошаговое увеличение дозы препарата Траметиниб-Промомед по той же схеме, как и при снижении его дозы. Максимальная доза препарата Траметиниб-Промомед не должна превышать 2 мг/сутки.

Таблица 2. Схема коррекции дозы препарата Траметиниб-Промомед в зависимости от степени тяжести НР (за исключением лихорадки)

*Степень тяжести нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ), версия 4.0.

Лихорадка

Терапию следует прервать (при применении препарата Траметиниб-Промомед в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом), если температура тела пациента ≥ 38 °С. В случае рецидива при появлении первых симптомов лихорадки лечение также можно прервать. Следует начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол, и провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции. Лечение препаратом Траметиниб-Промомед в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом следует возобновить, если симптомы у пациента отсутствуют в течение как минимум 24 часов, либо в той же дозе, либо в дозе, сниженной на один уровень, в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов.

В случае возникновения НР, связанных с применением препарата Траметиниб-Промомед в комбинации с дабрафенибом, следует одновременно снизить дозу обоих препаратов, прервать или полностью прекратить лечение, за исключением описанных ниже случаев.

Коррекция дозы только препарата Траметиниб-Промомед необходима в случае развития следующих состояний:

• снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ);
• окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС);
• пневмонит и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ).

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Прием препарата Траметиниб-Промомед следует прервать в случае развития бессимптомного абсолютного снижения ФВЛЖ более чем на 10 % от исходного уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы.

При применении препарата Траметиниб-Промомед в комбинации с дабрафенибом терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. При восстановлении ФВЛЖ возможно возобновление приема препарата Траметиниб-Промомед в дозе, сниженной на 1 уровень, с тщательным контролем состояния.

Следует полностью отменить прием препарата Траметиниб-Промомед в случае развития нарушения функции левого желудочка 3 или 4 степени, или при повторном невосстанавливающемся снижении ФВЛЖ.

Окклюзия вен сетчатки и отслойка пигментного эпителия сетчатки

В случае развития таких жалоб и симптомов на фоне терапии препаратом Траметиниб-Промомед (как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом), как снижение остроты зрения, нечеткость зрения или потеря зрения, следует немедленно провести офтальмологическое обследование. При выявлении ОВС терапию препаратом Траметиниб-Промомед следует немедленно прекратить.

В случае диагностирования ОПЭС следует соблюдать схему коррекции дозы траметиниба, описанную выше в таблице 2. При применении препарата Траметиниб-Промомед в комбинации с дабрафенибом коррекция дозы последнего не требуется.

В случае диагностирования ОПЭС лечение препаратом Траметиниб-Промомед следует проводить по описанной ниже схеме (см. таблицу 3).

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Траметиниб-Промомед при развитии ОПЭС

Пневмонит и интерстициальная болезнь легких

Следует отменить лечение препаратом Траметиниб-Промомед у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит до проведения клинического обследования, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение препаратом Траметиниб-Промомед следует прекратить.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы препарата Траметиниб-Промомед не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на фармакокинетику траметиниба. В связи с отсутствием клинических данных по применению траметиниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Траметиниб-Промомед не требуется. По данным исследований клиренс траметиниба и, соответственно, его экспозиция значимо не отличались от таковых у пациентов с нормальной функцией печени. В связи с отсутствием клинических данных по применению траметиниба у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, необходимость коррекции начальной дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Лечение препаратом у пациентов данной категории следует проводить с осторожностью.

Дети

Безопасность и эффективность траметиниба у детей и подростков до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Таблетку препарата Траметиниб-Промомед следует принимать внутрь, без еды, как минимум за час до приема пищи или через 2 часа после, запивая стаканом воды.

При применении препарата Траметиниб-Промомед в комбинации с дабрафенибом однократную дозу препарата Траметиниб-Промомед рекомендуется принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время с утренней или вечерней дозой дабрафениба.

Резюме профиля безопасности

Объединенные данные по безопасности монотерапии траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в день получены на основании клинических исследований с участием 329 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена ВRAF V600. Наиболее частыми (≥ 20 %) НР при применении траметиниба являлись: кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, периферические отеки, тошнота и акнеформный дерматит.

Оценку безопасности терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом проводили в рамках клинических исследований с участием 1076 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена ВRAF V600 (исследования митогенактивируемых протеинкиназ (МЕК) МЕК 114267, МЕК 113583 и МЕК 111054), у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена ВRAF V600 в качестве адъювантной терапии и распространенным НМРЛ. Все пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки. На фоне применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом наиболее частыми НР (частота ≥ 20 %) являлись: лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, озноб, головная боль, диарея, рвота, артралгия и кожная сыпь.

Табличное резюме нежелательных реакций

НР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 4. НР, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении траметиниба в монотерапии

Таблица 5. НР, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом (исследования МЕК115306, МЕК116513^а, ВRF113928 и ВRF115532)

^а Профиль безопасности, основанный на данных исследования МЕК116513, в целом сопоставим с профилем безопасности, основанным на данных исследования МЕК115306, за следующими исключениями:

1) Нижеперечисленные НР отнесены к категории более высокой частоты, чем в исследовании МЕК115306: мышечные спазмы (очень часто); почечная недостаточность и лимфедема (часто); острая почечная недостаточность (нечасто);

2) Нижеперечисленные НР отмечались в исследовании МЕК116513, но не в исследовании МЕК115306: сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, интерстициальное заболевание легких (нечасто);

3) Нижеперечисленные НР отмечались в исследованиях МЕК116513 и ВRF115532, но не в исследованиях МЕК115306 и ВRF113928: рабдомиолиз (нечасто).

^b Плоскоклеточный рак кожи: плоскоклеточный рак (ПКР), ПКР кожи, ПКР in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома.

^с Папиллома, кожная папиллома.

^d Злокачественная меланома, метастатическая злокачественная меланома и поверхностно распространяющаяся меланома III стадии.

^e Включает гиперчувствительность к лекарственному препарату.

^f Кровотечение из различных участков, включая внутричерепное кровотечение и летальное кровотечение.

^g Боль в верхнем отделе живота и боль в нижнем отделе живота.

^h Эритема, генерализованная эритема.

ⁱ Мышечные спазмы, скованность в мышцах и костях.

Нежелательные реакции по данным пострегистрационных и объединенных клинических исследований

Монотерапия

Ниже приведены НР, выявленные при применении траметиниба в качестве монотерапии. Так как НР были установлены в ходе пострегистрационного применения препарата в популяции пациентов неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту развития. При наличии данных, в объединенном анализе клинических исследований частота нежелательных реакций была установлена в рамках показания к медицинскому применению траметиниба в качестве монотерапии. НР, представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов МеdDRА и в порядке убывания степени выраженности.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: атриовентрикулярная блокада (в том числе атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада первой степени, атриовентрикулярная блокада второй степени и полная атриовентрикулярная блокада); блокада ножки пучка Гиса (в том числе блокада ножки пучка Гиса справа и блокада ножки пучка Гиса слева).

Комбинированная терапия с дабрафенибом

Ниже приведены НР, выявленные при применении траметиниба в составе комбинированной терапии с дабрафенибом. Так как НР были установлены в ходе пострегистрационного применения препарата в популяции пациентов неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту развития. При наличии данных, в объединенном анализе клинических исследований частота нежелательных реакций была установлена в рамках показания к медицинскому применению траметиниба в составе комбинированной терапии с дабрафенибом. НР, представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов МеdDRА и в порядке убывания степени выраженности.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: саркоидоз.

Частота неизвестна: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Нарушения метаболизма и питания

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: периферическая нейропатия.

Нечасто: синдром Гийена-Барре.

Нарушения со стороны сердца

Часто: атриовентрикулярная блокада (в том числе атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада первой степени, атриовентрикулярная блокада второй степени и полная атриовентрикулярная блокада).

Нечасто: блокада ножки пучка Гиса (в том числе блокада ножки пучка Гиса справа и блокада ножки пучка Гиса слева).

Нарушения со стороны сосудов

Часто: венозная тромбоэмболия (в том числе легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, эмболия и венозный тромбоз).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частота неизвестна: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).

Описание отдельных нежелательных реакций

Новые злокачественные новообразования

На фоне применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом могут возникать новые злокачественные новообразования, как на коже, так и другой локализации.

Кровотечение

У пациентов, получавших траметиниб в отдельности или в комбинации с дабрафенибом, отмечались геморрагические явления и летальные кровотечения. В большинстве случаев кровотечения были легкой степени. В интегральной выборке для анализа безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом летальные внутричерепные кровотечения были отмечены у < 1 % (8/1076) пациентов. По данным исследований III фазы у пациентов с меланомой, медиана времени до начала первого геморрагического явления на фоне применения комбинации траметиниба и дабрафениба составила 94 дня, а по данным исследования у пациентов с НМРЛ, ранее получавших противоопухолевую терапию –75 дней.

Риск возникновения кровотечения может увеличиваться в случае одновременного применения антиагрегантных или антикоагулянтных препаратов. При возникновении кровотечения следует проводить симптоматическую терапию.

Снижение ФВЛЖ / Дисфункция левого желудочка

Сообщалось о случаях снижения ФВЛЖ на фоне применения траметиниба в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. По данным клинических исследований, медиана времени до впервые возникшей дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ составляла от 2 до 5 месяцев.

В интегральной выборке для анализа безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом снижение ФВЛЖ было отмечено у 6 % (65/1076) пациентов, однако в большинстве случаев снижение было обратимым и не сопровождалось клиническими проявлениями. У пациентов с заболеваниями, способными влиять на функцию левого желудочка, траметиниб следует применять с осторожностью.

Лихорадка

В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом отмечались случаи возникновения лихорадки; при этом частота и степень выраженности были выше на фоне комбинированной терапии.

Поражения печени

В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом отмечались нежелательные реакции со стороны печени. Наиболее частыми из нежелательных реакций со стороны печени были явления повышения активности АЛТ и АСТ преимущественно 1 или 2 степени тяжести. В случае применения траметиниба в монотерапии более 90 % подобных явлений со стороны печени возникли в первые 6 месяцев лечения. В клинических исследованиях явления со стороны печени обнаруживали в рамках мониторинга, проводившегося каждые 4 недели. У пациентов, получающих траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, рекомендован контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев.

После этого контроль функции печени можно продолжать по клиническим показаниям.

Артериальная гипертензия

У пациентов с ранее имевшейся артериальной гипертензией или без таковой, которые получали траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, отмечались случаи повышения артериального давления.

Артериальное давление следует измерить до начала лечения и регулярно контролировать в ходе лечения, применяя в случае необходимости стандартную гипотензивную терапию.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

У пациентов, получающих траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, может развиться ИБЛ или пневмонит. У пациентов с симптомами ИБЛ или пневмонита, включая пациентов с вновь возникшими или прогрессирующими легочными симптомами и такими явлениями, как кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот или инфильтраты, траметиниб следует временно отменить до получения результатов клинического обследования. У пациентов, у которых диагностированы ИБЛ или пневмонит, связанные с проводимым лечением, траметиниб следует окончательно отменить.

Нарушение зрения

На фоне применения траметиниба отмечались расстройства, связанные с нарушениями зрения, в том числе отслойка пигментного эпителия сетчатки и окклюзия вен сетчатки. В клинических исследованиях, в которых применялся траметиниб, отмечались нечеткость зрения, снижение зрения и другие нарушения.

Кожная сыпь

В интегральной выборке для анализа безопасности кожная сыпь была отмечена примерно у 60 % пациентов, получавших траметиниб в монотерапии, и примерно у 24 % пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом. В большинстве подобных случаев сыпь характеризовалась степенью тяжести 1 или 2 и не требовала временной отмены препарата или снижения дозы.

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, отмечались случаи рабдомиолиза. При появлении признаков или симптомов рабдомиолиза необходимо провести надлежащее клиническое обследование и назначить симптоматическую терапию.

Панкреатит

На фоне применения дабрафениба в комбинации с траметинибом отмечались случаи развития панкреатита.

Почечная недостаточность

На фоне применения дабрафениба в комбинации с траметинибом отмечались случаи развития почечной недостаточности.

Прочие особые популяции

Лица пожилого возраста

В исследовании III фазы, в котором пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой получали траметиниб (n = 211), 49 пациентов (23 %) находились в возрасте ≥ 65 лет, а 9 пациентов (4 %) – в возрасте ≥ 75 лет. В подгруппах пациентов в возрасте < 65 и ≥ 65 лет доля пациентов, у которых возникли НР и серьезные НР, была примерно одинаковой. По сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, у пациентов в возрасте ≥ 65 лет с большей вероятностью развивались НР, ведущие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы или его временной отмене.

В интегральной выборке для анализа безопасности траметиниба в комбинации с дабрафенибом (n = 1076) 265 пациентов (25 %) были в возрасте ≥ 65 лет, а 62 пациента (6 %) – ≥ 75 лет. Во всех исследованиях доля пациентов, у которых возникли НР, в подгруппах пациентов в возрасте < 65 и ≥ 65 лет была примерно одинаковой. По сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, у пациентов в возрасте ≥ 65 лет с большей вероятностью развивались серьезные НР и НР, ведущие к окончательной отмене лекарственного препарата, снижению дозы или его временной отмене.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек траметиниб следует применять с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени средней или тяжелой степени траметиниб следует применять с осторожностью.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с метастазами в головном мозге

Безопасность и эффективность комбинации траметиниба и дабрафениба оценивали в исследовании II фазы у пациентов с меланомой с положительным статусом мутации ВRАF V600 и метастазами в головном мозге. Профиль безопасности у таких пациентов в целом не отличался от профиля безопасности данной комбинации.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Симптомы

В клинических исследованиях случаев применения траметиниба в дозах, превышающих 4 мг 1 раз в сутки, зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований исследовано применение траметиниба внутрь в дозе до 4 мг 1 раз в сутки и нагрузочная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 2-х последовательных дней.

Лечение

Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения при передозировке траметиниба не существует. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение с соответствующим контролем состояния. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

Монотерапия

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, по всей вероятности, опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например, карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия.

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, и белки-переносчики

Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов через взаимодействия с изоферментами цитохрома или белками-переносчиками. In vitro траметиниб не является ингибитором изоферментов СYР1А2, СYР2А6, СYР2В6, СYР2D6 и СYР3А4. In vitro траметиниб является ингибитором изоферментов СYР2С8, СYР2С9 и СYР2С19, индуктором изофермента СYР3А4 и ингибитором белков-переносчиков ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, P-гликопротеин (Рgр) и ВСRР. Однако, исходя из малой дозы и малой системной экспозиции траметиниба при применении в клинической практике по сравнению с in vitro, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих изоферментов или белков-переносчиков in vivo. Многократное применение траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не оказывало клинически значимого влияния на максимальную концентрацию (С_mах) и фармакокинетическую кривую «концентрация-время» (АUС) дабрафениба после применения последнего в однократной дозе, субстрата для изоферментов СYР2С8 и СYР3А4, после его однократного применения.

Влияние других лекарственных препаратов на траметиниб

Данные in vitro и in vivo указывают на то, что другие препараты, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб деацетилируется карбоксилэстеразами и, возможно, другими гидролитическими ферментами. По данным клинических исследований маловероятно развитие лекарственного взаимодействия, опосредованного карбоксилэстеразами. Изоферменты системы цитохрома (СYР) играют незначительную роль в выведении траметиниба. Траметиниб не является субстратом белков-переносчиков ВСRР, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, МRР2 и МАТЕ1. In vitro траметиниб является субстратом Рgр, однако вероятность клинически значимого влияния ингибирования Рgр на траметиниб маловероятна, учитывая выраженную способность последнего к пассивному проникновению и его высокую биодоступность. Одновременное применение индукторов изофермента СYР3А4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении.

Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению С_mах и АUС дабрафениба на 16 % и 23 % соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа при применении траметиниба с дабрафенибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению АUС последнего на 12 %. Указанные изменения С_mах и АUС дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми.

Информация о взаимодействии дабрафениба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению дабрафениба.

Влияние пищи на траметиниб

Поскольку при одновременном приеме с пищей абсорбция траметиниба меняется, препарат Траметиниб-Промомед следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Перед началом применения препарата в комбинации с дабрафенибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата, в том числе с разделом «Особые указания».

Валидированный тест на подтверждение наличия мутации ВRAF V600

Безопасность и эффективность траметиниба у пациентов без мутации ВRAF V600 не изучены.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб, отмечалось снижение ФВЛЖ. Медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ у пациентов, получавших лечение траметинибом в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 5 месяцев. У пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, применять препарат Траметиниб-Промомед следует с осторожностью. У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии препаратом, а также проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, и далее на протяжении лечения препаратом по клиническим показаниям.

Кровотечение

На фоне приема траметиниба как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений. В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом. В клиническом исследовании адъювантной терапии препаратом при меланоме не отмечено случаев кровотечения с летальным исходом. В клиническом исследовании при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом по поводу распространенного НМРЛ внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом развилось у 2 пациентов из 93 (2 %). При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Артериальная гипертензия

При приеме траметиниба у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления. Следует измерять артериальное давление перед началом терапии препаратом и контролировать далее во время лечения, при необходимости следует контролировать артериальную гипертензию при помощи стандартной терапии.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

В клинических исследованиях у 2,4 % пациентов, получавших лечение траметинибом, развились ИБЛ или пневмонит; всем пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (от 60 до 172 дней). Следует отменить лечение препаратом Траметиниб-Промомед до получения результатов клинического обследования у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение препаратом Траметиниб-Промомед следует прекратить.

Рабдомиолиз

У пациентов, принимавших траметиниб, были описаны случаи рабдомиолиза, в некоторых случаях пациенты могли продолжать прием препарата. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение лечения препаратом. При появлении признаков и симптомов рабдомиолиза следует провести соответствующее обследование и лечение.

Нарушение зрения

При приеме траметиниба отмечалось развитие нарушений зрения, включая хориоретинопатию, ОПЭС и ОВС. В клинических исследованиях отмечены такие симптомы как нечеткость зрения, снижение остроты зрения и другие явления со стороны органа зрения. Препарат Траметиниб-Промомед не рекомендуется применять у пациентов с ОВС в анамнезе.

Перед началом лечения препаратом Траметиниб-Промомед следует провести тщательное офтальмологическое обследование и при клинической необходимости повторять его во время терапии. При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию препаратом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении поражения сетчатки следует незамедлительно прервать лечение препаратом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки. При выявлении ОВС лечение препаратом Траметиниб-Промомед следует полностью прекратить. При выявлении ОПЭС следует придерживаться схемы коррекции дозы, указанной в таблице 3.

Токсические поражения кожи

Кожная сыпь

В клинических исследованиях кожная сыпь наблюдалась приблизительно у 60 % пациентов, получавших монотерапию траметинибом, и у 24 % пациентов, получавших комбинированное лечение с дабрафенибом. В большинстве случаев кожная сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.

Тяжелые НР со стороны кожи

При применении траметиниба как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом, возможно развитие случаев тяжелых поражений кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями.

Данные поражения кожи могут угрожать жизни пациентов и приводить к летальным исходам. До начала терапии пациенты должны быть проинформированы о необходимости контроля за состоянием кожи и срочного обращения за медицинской помощью в случае развития признаков и симптомов подобных состояний. В случае появления признаков и симптомов тяжелых токсических поражений кожи терапию следует прекратить.

Венозная тромбоэмболия

При применении траметиниба как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом, возможно развитие случаев тромбоэмболий, включая тромбоз глубоких вен и легочную эмболию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости срочного обращения за медицинской помощью в случае развития симптомов венозной тромбоэмболии.

Нарушения со стороны печени

В клинических исследованиях с применением траметиниба были отмечены НР со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения препаратом Траметиниб-Промомед. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен по клиническим показаниям.

Лихорадка

У пациентов, получавших траметиниб как в монотерапии, так и в комбинированной терапии с дабрафенибом, отмечалось появление лихорадки, чаще при применении комбинированного лечения. При применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц комбинированной терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы дабрафениба и/или приостановлением терапии с применением поддерживающего лечения.

Сравнение результатов перекрестного исследования с участием 1810 пациентов, получавших комбинированную терапию, продемонстрировало снижение частоты выраженной лихорадки и других связанных с лихорадкой НР при прерывании терапии комбинацией траметиниба и дабрафениба по сравнению с прерыванием лечения дабрафенибом в монотерапии. Поэтому рекомендуется прекращение лечения препаратом Траметиниб-Промомед в комбинации с дабрафенибом, если температура тела пациента ≥ 38 °С, а в случае рецидива терапию также можно прервать при появлении первых симптомов лихорадки.

Колит и перфорация органов желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших траметиниб как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом, отмечены случаи колита и перфорации органов ЖКТ с летальным исходом. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом Траметиниб-Промомед как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом у пациентов с факторами риска развития перфорации органов ЖКТ, в том числе с наличием в анамнезе дивертикулита, метастазов в органы ЖКТ, а также при одновременном применении препарата с другими лекарственными средствами с установленным риском развития перфорации органов ЖКТ. При появлении симптомов колита или перфорации органов ЖКТ пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

В пострегистрационном опыте применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом наблюдался ГЛГ.

При подозрении на ГЛГ лечение следует прервать. В случае подтверждения ГЛГ лечение следует прекратить и начать соответствующее лечение ГЛГ.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли, включая случаи со смертельным исходом, у пациентов, принимавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.

Факторы риска синдрома лизиса опухоли включают: быстро растущие опухоли, высокую опухолевую нагрузку, дисфункцию почек и обезвоживание. Пациентов с факторами риска синдрома лизиса опухоли следует тщательно наблюдать, определить возможность профилактики (например, проведение внутривенной гидратации и купирование повышенного уровня мочевой кислоты до начала лечения) и лечить по клиническим показаниям.

Исследования, посвященные влиянию траметиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами, не проводились. Исходя из фармакологических свойств траметиниба, какое-либо негативное влияние на деятельность такого рода маловероятно. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности траметиниба.

По 7 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/поливинилиденхлорид/поливинилхлорид (ПВХ/ПВДХ/ПВХ) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 7 или 30 таблеток вместе с осушителем (силикагель) в банку из полиэтилена высокой плотности, укупоренную крышкой навинчиваемой из полипропилена с контролем первого вскрытия со вставкой из силикагеля.

1 контурную ячейковую упаковку (по 7 таблеток) или 3 контурные ячейковые упаковки (по 10 таблеток) вместе с осушителем (силикагель) помещают в запаянный пакет из алюминия, ламинированного полиэтиленом. По 1 пакету вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Одну банку вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света.

После вскрытия банки/пакета хранить при температуре не выше 30 °С не более 30 дней.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.

3 года.