Траметиниб (Trametinib)

Механизм действия. Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует киназную активность МЕК и рост клеточных линий меланомы и немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAF V600 in vitro и демонстрирует противоопухолевое действие в ксенотрансплантатах моделей меланомы с мутацией гена BRAF V600. Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого; кроме того, встречаются также другие мутации BRAF V600, например V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF. При применении в комбинации с дабрафенибом (мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором киназ, образующихся в результате мутации гена BRAF, а также киназ C-Raf «дикого» типа) обеспечивается ингибирование двух киназ сигнального пути — B-Raf и МЕК, что обеспечивает более эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала по сравнению с монотерапией каждым компонентом. Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое/аддитивное действие в клеточных линиях меланомы и немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAF V600 in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Фармакодинамические эффекты. Траметиниб снижает активность фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 и в моделях ксенотрансплантата меланомы и немелкоклеточного рака легкого. У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERK и Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также увеличение концентрации p27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Всасывание. Медиана времени достижения максимальной концентрации (Cmax) после приема внутрь составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приема в виде таблеток в дозе 2 мг составляет 72% по сравнению с таковой после внутривенного введения. Увеличение экспозиции траметиниба (Cmax и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) после повторного применения пропорционально дозе. После повторного применения траметиниба в дозе 2 мг в сутки средние геометрические значения Cmax, AUC и концентрации перед приемом очередной дозы составляли 22,2 нг/мл, 370 нг·ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно, с низким отношением Cmax к минимальной концентрации (1,8). Межиндивидуальная вариабельность была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение Cmax и AUC на 70% и 10% соответственно по сравнению с данными показателями после приема натощак.

Распределение. Траметиниб на 97,4% связывается с белками плазмы крови человека. После внутривенного введения микродозы (5 мкг) объем распределения траметиниба составляет 1060 л.

Биотрансформация. По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством только деацетилирования или деацетилирования с моноокислением. Деацетилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (карбоксилэстеразы 1b, 1c и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

Элиминация. Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6,0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Средний показатель конечного периода полувыведения составляет 127 ч (5,3 дня) после применения однократной дозы. Равновесная концентрация достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3,21 л/ч. После приема внутрь однократной дозы [¹⁴C]-меченного траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50%) в связи с длительным периодом полувыведения. Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (>80% радиоактивности обнаружено в фекалиях) и в небольшой степени почками (<19%). Исходное соединение составляло менее 0,1% выведенной почками дозы.

Особые группы.

• Возраст, пол и масса тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику траметиниба. Применение у пациентов младше 18 лет не изучено.
• Нарушение функции почек легкой и средней степени не оказывало значимого влияния на экспозицию траметиниба (<6% в обеих группах); данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени нет.
• У пациентов с нарушением функции печени легкой степени клиренс траметиниба незначительно отличался от такового у лиц с нормальной функцией печени; данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени нет.

• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет.
• Окклюзия вен сетчатки (ОВС).
• Повышенная чувствительность к траметинибу.

• У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.
• У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
• У пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.
• У пациентов с факторами риска развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта (в том числе с наличием в анамнезе дивертикулита, метастазов в органы желудочно-кишечного тракта), а также при одновременном применении препарата с другими лекарственными средствами с установленным риском развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта.

Беременность. Применение траметиниба во время беременности противопоказано. При применении траметиниба у беременных возможно развитие репродуктивной токсичности. Достаточных данных и хорошо контролируемых исследований по применению препарата во время беременности у человека нет. В исследованиях у животных траметиниб проявлял материнскую токсичность и токсичность относительно развивающегося плода (уменьшение массы тела плода, увеличение частоты постимплантационных потерь, низкая масса тела плода при рождении, увеличение частоты развития вариаций оссификации). Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и минимум в течение 16 недель после прекращения приема препарата. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом следует учитывать, что дабрафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем следует использовать альтернативные методы контрацепции. Мужчинам, принимающим траметиниб (в том числе после вазэктомии), при сексуальном контакте с беременными или женщинами с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо использовать презерватив в период лечения и в течение 16 недель после отмены препарата.

Лактация. Применение траметиниба в период грудного вскармливания противопоказано. Данных о влиянии траметиниба на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока нет.

Данные о влиянии траметиниба на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны женской репродуктивной системы. Траметиниб может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

Лечение траметинибом должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Препарат принимают внутрь. Перед началом применения траметиниба в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. При применении в комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозах, указанных в инструкции по применению дабрафениба.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,5 мг, 2,0 мг (взрослые): рекомендуемая доза составляет 2 мг внутрь 1 раз в сутки, как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом. Таблетку следует принимать внутрь, как минимум за час до приема пищи или через 2 часа после, запивая стаканом воды. При применении в комбинации с дабрафенибом однократную дозу рекомендуется принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время с утренней или вечерней дозой дабрафениба. При пропуске приема очередной дозы пропущенную дозу следует принимать только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов. Максимальная доза не должна превышать 2 мг/сут.

Коррекция дозы. При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или отмена лечения. Рекомендуемая поэтапная схема уменьшения дозы: начальная доза — 2 мг 1 раз в сутки; 1-е снижение дозы — 1,5 мг 1 раз в сутки; 2-е снижение дозы — 1 мг 1 раз в сутки. Снижение дозы менее 1 мг 1 раз в сутки не рекомендовано. При степени тяжести нежелательных реакций 1 или 2 (переносимые) — продолжение лечения в прежней дозе; при степени 2 (непереносимые) или 3 — перерыв в лечении до достижения 0–1 степени, при возобновлении снижение дозы на один уровень; при степени 4 — отмена терапии или перерыв с последующим снижением дозы на один уровень. При лихорадке (температура тела > 38 °C) терапию следует прервать, начать применение жаропонижающих препаратов и провести обследование на наличие инфекции; лечение возобновляют при отсутствии симптомов в течение не менее 24 часов в той же или сниженной на один уровень дозе.

Особые группы пациентов.

• У пациентов старше 65 лет, а также у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы не требуется.
• У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и нарушением функции печени средней и тяжелой степени необходимость коррекции дозы не установлена; лечение следует проводить с осторожностью.
• Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редко (≥1/10000 — <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным определить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях случаев применения траметиниба в дозах, превышающих 4 мг 1 раз в сутки, зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований исследовано применение траметиниба внутрь в дозе до 4 мг 1 раз в сутки и нагрузочная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 2-х последовательных дней.

Лечение. Специфического лечения при передозировке траметиниба не существует. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение с соответствующим контролем состояния. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

Антиагрегантные и антикоагулянтные препараты. Риск возникновения кровотечения может увеличиваться в случае одновременного применения антиагрегантных или антикоагулянтных препаратов. Рекомендация: применять с осторожностью; при возникновении кровотечения проводить симптоматическую терапию и при необходимости пересмотреть антитромботическую терапию.

Лекарственные средства с риском перфорации органов желудочно-кишечного тракта. Траметиниб следует применять с осторожностью при одновременном применении с другими лекарственными средствами с установленным риском развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта, особенно у пациентов с факторами риска (дивертикулит в анамнезе, метастазы в органы желудочно-кишечного тракта). Рекомендация: применять с осторожностью; при появлении симптомов колита или перфорации органов желудочно-кишечного тракта пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Индукторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении. Изоферменты системы цитохрома (CYP) играют незначительную роль в выведении траметиниба. Рекомендация: коррекция дозы траметиниба при совместном применении с индукторами CYP3A4 не требуется.

Дабрафениб. Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению Cmax и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно и к небольшому уменьшению биодоступности траметиниба (уменьшение AUC на 12%). Указанные изменения не являются клинически значимыми. Комбинация дабрафениба с траметинибом усиливает риск развития ряда нежелательных реакций (лихорадка, новые злокачественные новообразования, кровотечения). Рекомендация: применять в комбинации согласно утвержденным показаниям; перед началом применения дабрафениба ознакомиться с его инструкцией по медицинскому применению, при развитии нежелательных явлений одновременно корректировать дозы обоих препаратов.

Валидированный тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600. Безопасность и эффективность траметиниба у пациентов без мутации BRAF V600 не изучена. Перед началом применения необходимо подтвердить наличие мутации гена BRAF V600.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка. В клинических исследованиях отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). У пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, препарат следует применять с осторожностью. ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии, проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения и далее на протяжении лечения по клиническим показаниям.

Кровотечение. Зарегистрированы серьезные геморрагические явления, включая внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом. При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Артериальная гипертензия. Отмечались эпизоды повышения артериального давления. Артериальное давление следует измерять перед началом терапии и контролировать в ходе лечения, применяя при необходимости стандартную гипотензивную терапию.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит. Следует отменить лечение до получения результатов клинического обследования у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит (новые или прогрессирующие симптомы — кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот, инфильтраты). При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение следует прекратить.

Рабдомиолиз. При появлении признаков и симптомов рабдомиолиза следует провести соответствующее обследование и лечение.

Нарушение зрения. Отмечалось развитие нарушений зрения, включая хориоретинопатию, отслойку пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и окклюзию вен сетчатки (ОВС). Препарат не рекомендуется применять у пациентов с ОВС в анамнезе. Перед началом лечения следует провести офтальмологическое обследование. При выявлении ОВС лечение следует полностью прекратить.

Тяжелые нежелательные реакции со стороны кожи. Возможно развитие тяжелых поражений кожи, включая синдром Стивенса–Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). В случае появления признаков и симптомов тяжелых токсических поражений кожи терапию следует прекратить.

Венозная тромбоэмболия. Возможно развитие тромбоэмболий, включая тромбоз глубоких вен и легочную эмболию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости срочного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

Нарушения со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения, затем по клиническим показаниям.

Лихорадка. Отмечалось появление лихорадки, чаще при комбинированной терапии с дабрафенибом. Состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и другие показатели функции почек.

Колит и перфорация органов желудочно-кишечного тракта. Отмечены случаи колита и перфорации органов желудочно-кишечного тракта с летальным исходом. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска. При появлении симптомов пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Исследования, посвященные влиянию траметиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами, не проводились. Исходя из фармакологических свойств траметиниба, какое-либо негативное влияние на деятельность такого рода маловероятно. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности траметиниба.