Трамал® ретард (Tramal Retard)

Таблетки дозировкой 100 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета. На одной стороне выгравировано «Т1», на другой – «».

На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Таблетки дозировкой 150 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-оранжевого цвета. На одной стороне выгравировано «Т2», на другой - «».

На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Таблетки дозировкой 200 мг

Трамадол – опиоидный анальгетик с центральным механизмом действия. Является неселективным полным агонистом µ-, d- и k-опиоидных рецепторов с большим сродством к µ-рецепторам. Вторым механизмом действия трамадола, усиливающим его анальгетическое действие, являются подавление обратного захвата норадреналина нейронами и усиление высвобождения серотонина.

Абсорбция

После приема внутрь всасывается более 90 % трамадола. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 70 %, независимо от времени приема пищи. Снижение биодоступности до 70 % обусловлено эффектом «первичного прохождения» через печень.

После приема препарата Трамал® ретард таблетки по 100 мг, максимальная концентрация (Cmax) трамадола в плазме крови достигается через 4,9 часа и составляет 141 ± 40 нг/мл; после приема препарата Трамал® ретард таблетки по 200 мг, Cmax достигается через 4,8 часа и составляет 260 ± 62 нг/мл.

Распределение

Трамадол имеет большой объем распределения (Vd,β = 203 ± 40 л). Связывание с белками плазмы крови составляет около 20 %. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Незначительные количества трамадола и его деметилированного производного (0,1 % и 0,02 % соответственно) выделяются с грудным молоком.

Биотрансформация

В метаболизме трамадола принимают участие изоферменты CYP3A4 и CYP2D6, подавление этих изоферментов другими веществами может влиять на концентрацию трамадола и его активного метаболита в плазме крови.

В печени метаболизируется путем N- и О-деметилирования с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Только О-десметилтрамадол обладает фармакологической активностью. Существуют значительные индивидуальные различия в концентрации других метаболитов. В моче обнаружены 11 метаболитов трамадола.

Элиминация

Трамадол и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, средний кумулятивный показатель почечного выведения – 90 %.

Период полувыведения трамадола (T1/2) составляет приблизительно 6 ч вне зависимости от пути введения.

Линейность

В терапевтических дозах трамадол обладает линейным фармакокинетическим профилем. Соотношение концентрации трамадола в сыворотке крови и анальгетического эффекта является дозозависимым, варьирующим у отдельных индивидов. Концентрация трамадола в сыворотке крови 100 – 300 нг/мл обычно эффективна.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

У пациентов старше 75 лет период полувыведения может быть увеличен в 1,4 раза.

Печеночная недостаточность

При циррозе печени T1/2 может быть увеличен до 13,3 ± 4,9 ч (трамадол), 18,5 ± 9,4 ч (О-десметилтрамадол), в тяжелых случаях – 22,3 ч и 36 ч соответственно.

Почечная недостаточность

T1/2 при почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 5 мл/мин) составляет 11 ± 3,2 ч (трамадол), 16,9 ± 3 ч (О-десметилтрамадол), в тяжелых случаях – 19,5 ч и 43,2 ч соответственно.

Дети и подростки

Было установлено, что фармакокинетика трамадола и О-десметилтрамадола после однократного и многократного приема внутрь детьми в возрасте от 1 года до 16 лет в целом аналогична таковой у взрослых при корректировке дозы по массе тела. Однако она отличается более высокой межиндивидуальной вариабельностью среди пациентов в возрасте 8 лет и младше.

Фармакокинетика трамадола и О-десметилтрамадола у детей до 1 года изучалась, но не была полностью описана. Информация, полученная в ходе исследований, включающих эту возрастную группу, указывает на то, что скорость образования О-десметилтрамадола при участии изофермента CYP2D6 у новорожденных непрерывно повышается; предполагается, что характерный для взрослых уровень активности изофермента CYP2D6 достигается примерно в возрасте 1 года. Кроме того, незрелость систем глюкуронирования и функции почек может привести к замедлению выведения и накоплению О-десметилтрамадола у детей в возрасте до одного года.

Данные доклинической безопасности

При многократном пероральном и парентеральном введении трамадола в течение 6–26 недель крысам и собакам, а также при пероральном введении в течение 12 месяцев собакам гематологические, клинико-химические и гистологические исследования не выявили каких-либо изменений, вызванных действующим веществом. Явления со стороны центральной нервной системы возникали только после приема доз, значительно превышающих терапевтический диапазон: беспокойство, слюнотечение, судороги и снижение набора веса. Крысы и собаки переносили пероральные дозы 20 мг/кг и 10 мг/кг массы тела соответственно, а собаки – ректальные дозы 20 мг/кг массы тела без каких-либо реакций.

У крыс дозы трамадола от 50 мг/кг/сутки и выше вызывали токсические эффекты у самок и повышали неонатальную смертность. У потомства наблюдались задержки в развитии в виде нарушений окостенения и задержки открытия влагалища и глаз. Влияние на фертильность у самцов и самок отмечено не было. У кроликов токсические эффекты у самок наблюдались при дозах от 125 мг/кг и выше, а у потомства – костные аномалии.

В некоторых исследованиях in vitro были обнаружены мутагенные эффекты. In-vivo исследования таких эффектов не показали. Согласно имеющимся на данный момент данным, трамадол можно классифицировать как немутагенное вещество.

Исследования онкогенного воздействия трамадола гидрохлорида проводились на крысах и мышах. Исследование на крысах не выявило никаких признаков связанного с веществом увеличения частоты развития опухолей. В исследовании на мышах наблюдалось увеличение частоты развития аденомы печени у самцов (дозозависимое, незначительное увеличение при дозах от 15 мг/кг и выше) и увеличение частоты развития опухолей легких у самок всех групп дозирования (значительное, но не дозозависимое).

Беременность

Трамадол проникает через плацентарный барьер. Убедительных доказательств безопасности применения трамадола во время беременности у человека не получено, поэтому трамадол не следует применять во время беременности. Длительное применение трамадола при беременности может привести к развитию симптомов синдрома "отмены" у новорожденного. Трамадол не влияет на сократимость матки во время родов. У новорожденных, матери которых принимали трамадол, возможно развитие изменения частоты дыхания, что обычно не является клинически значимым. Исследования на животных показали, что в очень высоких дозах трамадол оказывает влияние на развитие внутренних органов, оссификацию и неонатальную смертность.

Лактация

Около 0,1 % дозы трамадола, введенной матери, выводится с молоком во время кормления грудью. В раннем послеродовом периоде при суточной дозе для матери до 400 мг (принятой внутрь) среднее количество трамадола, получаемого младенцами с грудным молоком, будет составлять 3 % от дозировки с поправкой на массу тела матери. Поэтому трамадол не следует применять во время грудного вскармливания; при необходимости лечения трамадолом кормление грудью должно быть прекращено. В период грудного вскармливания препарат может быть назначен только по жизненным показаниям. В случае однократного приема препарата нет необходимости в прерывании кормления грудью.

Режим дозирования

Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от степени выраженности болевого синдрома и чувствительности пациента. Рекомендуемые дозы являются ориентировочными. Для лечения необходимо подбирать минимальную эффективную дозу препарата. При длительном лечении хронического болевого синдрома необходимо придерживаться выбранного графика приема препарата.

Взрослые

Препарат Трамал® ретард назначают взрослым по 1 таблетке 100 мг дважды в сутки, утром и вечером. Если обезболивающий эффект недостаточен, то доза может быть повышена до 1 таблетки по 150 мг или 200 мг, также утром и вечером, интервалы между приемами препарата устанавливаются индивидуально, но должны быть не менее 6 часов. Суточная доза не должна превышать 400 мг трамадола.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (до 75 лет) без клинических проявлений печеночной или почечной недостаточности коррекции дозы обычно не требуется. У пациентов старше 75 лет выведение препарата может быть замедлено. Поэтому, при необходимости, увеличивают интервал в назначении препарата в соответствии с особенностями пациента.

Пациенты с почечной недостаточностью или пациенты, находящиеся на диализе; пациенты с печеночной недостаточностью

При нарушении функции почек и/или печени выведение трамадола замедлено. Поэтому при необходимости интервал между приемами препарата должен быть увеличен. Не рекомендуется применять препарат Трамал® ретард, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, пациентам с почечной или печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Дети

Дети и подростки в возрасте от 0 до 14 лет

Препарат Трамал® ретард, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, не применяется у детей и подростков в возрасте от 0 до 14 лет в данной лекарственной форме. Другая лекарственная форма (раствор для инъекций) может лучше удовлетворять потребности данной группы пациентов.

Подростки в возрасте от 14 до 18 лет

Режим дозирования у подростков в возрасте от 14 до 18 лет совпадает с режимом дозирования у взрослых.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются тошнота и головокружение, отмеченные более чем у 10 % пациентов.

Резюме нежелательных реакций

Частота развития нежелательных реакций классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с порядком на основании системно-органных классов (СОК).

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: аллергические реакции (одышка, бронхоспазм, свистящее дыхание, ангионевротический отек) и анафилаксия.

Нарушения метаболизма и питания

Редко: изменения аппетита.

Частота неизвестна: гипогликемия.

Психические нарушения

Редко: галлюцинации, спутанность сознания, нарушения сна, тревога, делирий и ночные кошмары. После применения трамадола возможны различные редко наблюдаемые нежелательные реакции со стороны психики (в зависимости от личностных особенностей пациента и продолжительности лечения). Эти нежелательные реакции включают изменения настроения (обычно эйфория, иногда дисфория), изменения активности (обычно снижение, иногда повышение), нарушение когнитивных функций и восприятия (например, процесс принятия решений, расстройства восприятия). Возможно развитие лекарственной зависимости. Возможные симптомы "отмены" аналогичны симптомам "отмены" опиоидов: ажитация, тревога, нервозность, нарушения сна, гиперкинезия, тремор и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта.

Другие симптомы, очень редко встречающиеся при отмене трамадола, включают: панические атаки, тяжелую тревогу, галлюцинации, парестезии, звон в ушах и другие крайне редкие симптомы со стороны ЦНС (замешательство, галлюцинации, деперсонализацию, дереaлизацию, паранойю).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение.

Часто: головная боль, сонливость.

Редко: расстройства речи, парестезии, тремор, эпилептиформные припадки, непроизвольные мышечные сокращения, нарушения координации, обморок.

Эпилептиформные припадки возможны после применения высоких доз трамадола или при одновременном применении с препаратами, понижающими порог судорожной готовности.

Частота неизвестна: серотониновый синдром.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: миоз, мидриаз, затуманенное зрение.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: влияние на сердечно-сосудистую регуляцию (ощущение сердцебиения, тахикардия). Эти нежелательные реакции в основном наблюдаются при внутривенном введении препарата или при значительных физических нагрузках.

Редко: брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: влияние на сердечно-сосудистую регуляцию (ортостатическая гипотензия или коллапс). Эти нежелательные реакции в основном наблюдаются при внутривенном введении препарата или при значительных физических нагрузках.

Редко: повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: угнетение дыхания, одышка. При значительном превышении рекомендуемых доз с одновременным применением других препаратов, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС), возможно угнетение дыхания.

Было отмечено ухудшение состояния при бронхиальной астме, однако причинно-следственной связи с применением препарата установлено не было.

Частота неизвестна: икота.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: запор, сухость во рту, рвота.

Нечасто: рвотные позывы, чувство тяжести в эпигастрии, метеоризм, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

В отдельных случаях отмечалось повышение активности ферментов печени, по времени совпадавшее с терапией трамадолом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: потливость.

Нечасто: кожные реакции (например, зуд, эритема, крапивница).

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Редко: мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Трамадол нельзя назначать одновременно или в течение 14 дней после отмены ингибиторов моноаминоксидазы (МАО). У пациентов, получавших лечение ингибиторами МАО в течение 14 дней до начала применения опиоидного анальгетика петидина были отмечены угрожающие жизни лекарственные взаимодействия, проявляющиеся симптомами со стороны центральной нервной системы, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Аналогичные взаимодействия с ингибиторами МАО возможны и при назначении трамадола.

Одновременное применение трамадола и веществ, подавляющих деятельность ЦНС, включая алкоголь, может усилить нежелательные реакции со стороны ЦНС.

Одновременный прием трамадола с габапентином/прегабалином может привести к угнетению дыхания, артериальной гипотензии, сильному седативному эффекту, коме или смерти.

Одновременное применение опиоидов и седативных средств, таких как бензодиазепины или препараты подобного действия, повышает риск развития седативного эффекта, угнетения дыхания, комы и смерти вследствие дополнительного угнетающего влияния на ЦНС. Доза и продолжительность одновременного применения должны быть ограничены.

С увеличением дозы опиоидов возрастает риск передозировки. Опиоиды не следует использовать в течение длительного периода времени, за исключением тех случаев, когда другие лекарственные препараты не купируют боль.

Опиоид-индуцированная гипералгезия

Применение опиоидных анальгетиков связано с риском развития индуцированной опиоидами гипералгезии (опиоид-индуцированная гипералгезия). Чаще данное состояние возникает при длительном применении опиоидных анальгетиков и/или в высоких дозах. Диагностика гипералгезии затруднена, что может привести к повышению дозы опиоидов, таким образом увеличивая риск угнетения дыхания.

Одновременное применение опиатов с бензодиазепинами или другими средствами, угнетающими центральную нервную систему (ЦНС)

Одновременное применение трамадола с бензодиазепинами или другими веществами, подавляющими деятельность ЦНС (в т.ч. небензодиазепиновые снотворные, анксиолитики, транквилизаторы, миорелаксанты, общие анестетики, нейролептики, другие опиоиды, алкоголь), может усилить седативное действие, угнетение дыхания, вплоть до комы и смерти. В связи с этим следует с осторожностью одновременно назначать седативные препараты пациентам, для которых альтернативные варианты лечения невозможны. При принятии решения о назначении трамадола одновременно с седативными препаратами следует использовать наименьшую эффективную дозу, а продолжительность терапии должна быть как можно короче.

Требуется тщательное наблюдение за пациентами для контроля признаков и симптомов угнетения дыхания и седативного эффекта. В связи с этим настоятельно рекомендуется информировать пациентов и лиц, осуществляющих уход, касательно возникновения этих симптомов (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с угнетением дыхания или при одновременном применении препаратов, угнетающих ЦНС (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами), или при значительном превышении рекомендованной дозировки (см. раздел Передозировка), поскольку в этих случаях нельзя исключить возможность угнетения дыхания.

Расстройства дыхания, связанные со сном

Опиоиды могут вызывать расстройства дыхания, связанные со сном, включая центральное апноэ сна (ЦАС) и гипоксемию, связанную со сном. Применение опиоидов дозозависимо повышает риск ЦАС. Для пациентов с ЦАС следует рассмотреть вопрос о снижении общей дозы наркотического анальгетика (опиоида).

Развитие судорог

Отмечались случаи развития судорог у пациентов, принимающих трамадол в рекомендованных дозах. Риск развития судорог может увеличиваться при превышении максимально рекомендуемой суточной дозы препарата (400 мг). Прием трамадола может повышать риск развития судорог у пациентов, принимающих препараты, снижающие судорожный порог (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Пациенты с эпилепсией и пациенты, подверженные развитию судорог, должны принимать трамадол только по жизненным показаниям.

Серотониновый синдром

Сообщалось о серотониновом синдроме, потенциально опасном для жизни состоянии, у пациентов, получавших трамадол в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными средствами или только трамадол (см. разделы Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Побочные эффекты, Передозировка).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими лекарственными средствами клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при увеличении дозы препарата.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, расстройства вегетативной нервной системы, нервно-мышечные нарушения и / или желудочно-кишечные симптомы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии в зависимости от тяжести симптомов. Отмена серотонинергических препаратов обычно приводит к быстрому улучшению состояния пациента.

Лекарственная зависимость и возможное злоупотребление

При многократном приеме таких опиоидов, как трамодол, возможно развитие привыкания, физической и психической зависимости, а также расстройства, связанного с употреблением опиоидов (РУО). Длительное применение трамадола может привести к расстройству, связанному с употреблением опиоидов (РУО). Чем больше доза и длительность приема, тем выше риск развития РУО. Злоупотребление или намеренно неправильное использование трамадола может привести к передозировке и/или смерти. Риск развития РУО увеличивается у пациентов с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ (в том числе расстройства, связанные с употреблением алкоголя) в личном или семейном анамнезе (родители или братья и сестры), у курильщиков или у пациентов с другими психическими расстройствами в анамнезе (например, тяжелой депрессией, тревожными расстройствами и расстройствами личности).

Перед началом и во время лечения препаратом Трамал® ретард следует согласовать с пациентом цели лечения и план прекращения приема препарата (см. раздел Способ применения и дозы). Перед началом и во время лечения пациента следует проинформировать о рисках и симптомах РУО. Следует рекомендовать пациентам обращаться к лечащему врачу при проявлении этих признаков.

Следует контролировать проявление у пациентов признаков активного обращения за препаратами (например, преждевременного обращения за повторным рецептом). Такой контроль включает анализ одновременно принимаемых опиоидов и психоактивных препаратов (например, бензодиазепинов). Пациентам с признаками и симптомами РУО следует рассмотреть возможность консультации с наркологом.

Трамадол неприменим в качестве средства заместительной терапии для пациентов с зависимостью от опиоидов. Несмотря на то, что трамадол является агонистом опиоидных рецепторов, он не может подавлять симптомы "отмены" морфина.

Синдром "отмены"

Если пациент больше не нуждается в терапии трамадолом, то целесообразно постепенно уменьшать дозу с целью предотвращения развития синдрома "отмены" (см. разделы Способ применения и дозы, Побочные эффекты).

Метаболизм посредством изофермента CYP2D6

Трамадол метаболизируется изоферментом CYP2D6. У пациентов с недостаточной активностью (пациенты с "медленным" метаболизмом) или отсутствием этого изофермента адекватный обезболивающий эффект может быть не достигнут. По оценкам, до 7% европеоидов могут иметь недостаточную активность этого изофермента. В то же время, у пациентов со "сверхбыстрым" метаболизмом существует риск развития побочных эффектов опиоидной токсичности даже при приеме трамадола в рекомендованных дозах.

Общие симптомы опиоидной токсичности включают спутанность сознания, сонливость, поверхностное дыхание, резкое сужение зрачков, тошноту, рвоту, запор и отсутствие аппетита. В тяжелых случаях возможно возникновение жизнеугрожающих сердечно-сосудистых нарушений и угнетения дыхания, в редких случаях со смертельным исходом. Оценка распространённости пациентов со "сверхбыстрым" метаболизмом в различных популяциях: