Трамадол (Tramadol)

Трамадол — опиоидный анальгетик с центральным механизмом действия. Является неселективным полным агонистом μ-, δ- и κ-опиоидных рецепторов с большим сродством к μ-рецепторам. Вторым механизмом действия трамадола, усиливающим его анальгетическое действие, является подавление обратного захвата норадреналина нейронами и усиление высвобождения серотонина [1,2,3]. Трамадол является дериватом циклогексанола с опиатагонистическими свойствами. Относится к анальгетикам центрального действия [4]. Трамадол обладает противокашлевым действием. В отличие от морфина, в терапевтических дозах не угнетает дыхание и в меньшей степени влияет на моторику кишечника. Влияние на сердечно-сосудистую систему выражено слабо. Анальгетический потенциал трамадола составляет 1/10–1/6 от активности морфина [1,2,3,4]. Трамадол обладает обезболивающим, противокашлевым и седативным эффектами [4]. Метаболизм трамадола осуществляется в печени с участием изофермента CYP2D6. При недостаточности или отсутствии изофермента CYP2D6 получение адекватного обезболивающего эффекта невозможно; примерно у 7 % представителей европеоидной расы может наблюдаться недостаточность изофермента CYP2D6. У пациентов с высокой («сверхбыстрой») активностью метаболизма существует повышенный риск развития нежелательных реакций опиоидной токсичности даже при приеме в рекомендованных дозах [1,2,3]. В клинических исследованиях с участием более 2000 детей в возрастной группе от новорожденных до 17 лет были изучены эффекты энтерального и парентерального применения трамадола. После однократного применения в дозах до 2 мг/кг или многократного применения в дозах до 8 мг/кг в сутки (максимально 400 мг в сутки) эффективность трамадола превышает таковую плацебо и превышает или равна таковой парацетамола, налбуфина, петидина или низкой дозы морфина. Профиль безопасности трамадола был сходным у взрослых пациентов и детей старше 1 года [1,2,3].

Всасывание. При приеме трамадола внутрь абсорбция составляет более 90 %. Средняя абсолютная биодоступность составляет около 70 % независимо от приема пищи; снижение биодоступности обусловлено эффектом «первого прохождения» через печень. После приема внутрь 100 мг трамадола в виде капсул максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляет 208–280 мкг/л, время достижения Cmax — 1,6–2 ч [1]. После приема 100 мг трамадола в форме таблеток с пролонгированным высвобождением Cmax достигается через 4,9 ч и составляет 141±40 нг/мл; после приема 200 мг — через 4,8 ч и составляет 260±62 нг/мл [3]. После внутримышечного введения трамадол абсорбируется быстро и полностью, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 45 минут, биодоступность близка к 100 % [2].

Распределение. Трамадол имеет большой объем распределения (Vd,β = 203±40 л). Связывание с белками плазмы крови составляет около 20 %. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры (концентрация в крови пупочной вены составляет 80 % от концентрации в крови матери). Незначительные количества трамадола и его деметилированного производного (0,1 % и 0,02 % соответственно) выделяются с грудным молоком [1,2,3,4].

Биотрансформация. В метаболизме трамадола принимают участие изоферменты CYP3A4 и CYP2D6, подавление этих изоферментов другими веществами может влиять на концентрацию трамадола и его активного метаболита в крови. В печени метаболизируется путем N- и O-деметилирования с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Только O-десметилтрамадол обладает фармакологической активностью. В моче обнаружены 11 метаболитов трамадола [1,2,3,4].

Элиминация. Трамадол и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, средний кумулятивный показатель почечного выделения — 90 %. Период полувыведения трамадола (T1/2) составляет приблизительно 6 ч независимо от пути введения [1,2,3]. Выводится преимущественно почками (90 %) и кишечником (около 10 %) [4].

Особые группы. У пациентов старше 75 лет T1/2 может быть увеличен в 1,4 раза. При циррозе печени T1/2 увеличивается до 13,3±4,9 ч (трамадол) и 18,5±9,4 ч (O-десметилтрамадол), в тяжелых случаях — до 22,3 ч и 36 ч соответственно. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 5 мл/мин) T1/2 составляет 11±3,2 ч (трамадол) и 16,9±3 ч (O-десметилтрамадол), в тяжелых случаях — 19,5 ч и 43,2 ч соответственно. У детей в возрасте от 1 года до 16 лет фармакокинетика в целом сходна с таковой у взрослых при коррекции дозы по массе тела, но имеет более высокую межиндивидуальную вариабельность у детей младше 8 лет [1,2,3].

• Болевой синдром средней и высокой интенсивности (Капсулы 50 мг [1]; раствор для инъекций 50 мг/мл [2])
• Болевой синдром средней и высокой интенсивности различной этиологии (например, боль у онкологических пациентов, при травме и в послеоперационном периоде) (Таблетки с пролонгированным высвобождением 100 мг [3]; таблетки 50 мг, 100 мг [4])

• Гиперчувствительность к трамадолу и/.
• Острая интоксикация алкоголем, снотворными препаратами, анальгетиками, опиоидами или другими психотропными средствами.
• Одновременное применение трамадола с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), а также в течение 14 дней после окончания их приема.
• Эпилепсия, не поддающаяся адекватному медикаментозному контролю.
• Применение трамадола в качестве препарата для лечения синдрома «отмены» наркотиков.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания (для раствора для инъекций и таблеток с пролонгированным высвобождением — может быть назначен только по жизненным показаниям; в случае однократного приема нет необходимости в прерывании кормления грудью) [2,3].
• Детский возраст до 14 лет (капсулы, таблетки, таблетки с пролонгированным высвобождением) [1,3,4]; детский возраст до 1 года (раствор для инъекций) [2].

• У пациентов с опиоидной зависимостью.
• При черепно-мозговой травме, у пациентов в состоянии шока, у пациентов с нарушениями сознания неясного генеза, у пациентов с расстройствами дыхания и нарушением деятельности дыхательного центра, при повышенном внутричерепном давлении.
• У пациентов с установленной тяжелой непереносимостью опиоидов аллергического и неаллергического генеза.
• При эпилепсии, поддающейся адекватному медикаментозному контролю, либо у пациентов, подверженных развитию судорог (трамадол может применяться только по жизненным показаниям).
• У пациентов со склонностью к злоупотреблению лекарственными препаратами или наркотической зависимостью (лечение короткими курсами и под медицинским контролем).
• У пациентов, принимающих антидепрессанты и противомигренозные лекарственные средства (риск развития серотонинового синдрома).
• У пациентов, принимающих препараты, снижающие порог судорожной готовности.
• При одновременном применении с седативными средствами (бензодиазепины или препараты подобного действия).
• У пациентов с высокой активностью метаболизма по изоферменту CYP2D6.
• У пациентов детского возраста.

Беременность. Трамадол проникает через плацентарный барьер. Убедительных доказательств безопасности применения трамадола во время беременности у человека не получено, поэтому трамадол не следует применять во время беременности. Данные доклинических исследований продемонстрировали токсическое действие на репродуктивную систему (влияние на развитие органов, оссификацию и неонатальную смертность при очень высоких дозах), тератогенных эффектов выявлено не было. Длительное применение трамадола при беременности может привести к развитию симптомов «отмены» (неонатального абстинентного синдрома) у новорожденного. Трамадол не влияет на сократимость матки во время родов. У новорожденных трамадол может вызвать изменение частоты дыхания, что обычно не является клинически значимым [1,2,3,4].

Лактация. Около 0,1 % дозы трамадола, введенной матери, выводится с молоком во время грудного вскармливания, поэтому трамадол не следует применять в период грудного вскармливания; при необходимости лечения грудное вскармливание должно быть прекращено. После однократного приема трамадола обычно нет необходимости в прерывании грудного вскармливания. В раннем послеродовом периоде прием внутрь матерью суточной дозы до 400 мг соответствует среднему количеству трамадола, получаемого грудными детьми, — 3 % от дозировки с учетом веса матери [1,2,3,4].

Данные о влиянии трамадола на фертильность отсутствуют [1]. Результаты исследований у животных и пострегистрационных наблюдений не выявили влияния трамадола на фертильность [2,3,4].

Капсулы 50 мг (взрослые и дети старше 14 лет): внутрь, целиком, не разжевывая и не вскрывая, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Разовая доза — 50 мг трамадола; при недостаточности обезболивающего эффекта через 30–60 минут принимают 50 мг повторно; при интенсивных болях рекомендуемая разовая доза — 100 мг. Анальгетическое действие обычно сохраняется в течение 4–6 часов. Суточная доза не должна превышать 400 мг (за исключением особых обстоятельств, например онкологической или тяжелой послеоперационной боли) [1].

Таблетки 50 мг, 100 мг (взрослые и подростки старше 14 лет, более 25 кг): внутрь, независимо от приема пищи. Разовая доза — 50 мг (1 таблетка 50 мг или ½ таблетки 100 мг); при недостаточности эффекта через 30–60 мин можно принять 50 мг повторно; при интенсивных болях разовая доза может составлять 100 мг. Суточная доза не должна превышать 400 мг (8 таблеток по 50 мг или 4 таблетки по 100 мг) [4].

Таблетки с пролонгированным высвобождением 100 мг (взрослые и подростки от 14 до 18 лет): внутрь, целиком, не разделяя и не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. По 1 таблетке 100 мг дважды в сутки, утром и вечером. При недостаточном эффекте доза может быть повышена до максимальной — 200 мг утром и вечером; интервалы между приемами не менее 6 часов. Суточная доза не должна превышать 400 мг [3].

Раствор для инъекций 50 мг/мл (внутривенно струйно/капельно, внутримышечно, подкожно): разовая доза для взрослых — 50–100 мг (1–2 мл); при недостаточной анальгезии через 30–60 минут повторно 50 мг (1 мл); при интенсивной боли начальная доза — 100 мг (2 мл). Внутривенное введение осуществляется струйно медленно или капельно после разведения в растворителе. Анальгетическое действие длится 4–8 ч. Детям от 1 года до 12 лет — разовая доза 1–2 мг/кг массы тела; суммарная суточная доза не должна превышать 8 мг/кг или 400 мг в сутки (по наименьшему значению). Подросткам от 12 до 18 лет — как у взрослых. Максимальная суточная доза — 400 мг (за исключением некоторых клинических случаев) [2].

Особые группы пациентов (все формы): пациентам пожилого возраста до 75 лет без печеночной или почечной недостаточности коррекции дозы обычно не требуется; у пациентов старше 75 лет, а также при почечной и/или печеночной недостаточности выведение трамадола замедлено — при необходимости интервал между приемами увеличивают. Таблетки с пролонгированным высвобождением не рекомендуется применять при тяжелой почечной или печеночной недостаточности [1,2,3,4].

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции (одышка, бронхоспазм, свистящее дыхание, ангионевротический отек) и анафилаксия — Редко [1,2,3,4]

Нарушения метаболизма и питания

Изменения аппетита — Редко [1,2,3,4]

Гипогликемия — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для инъекций [2]; таблетки с пролонгированным высвобождением [3])

Нарушения психики

Галлюцинации, спутанность сознания, нарушения сна, тревога, делирий, ночные кошмары; изменения настроения, активности, нарушение когнитивных функций и восприятия; лекарственная зависимость — Редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Очень часто [1,2,3,4]

Головная боль, сонливость — Часто [1,2,3,4]

Расстройства речи, парестезии, тремор, эпилептиформные припадки, непроизвольные мышечные сокращения, нарушения координации, обморок — Редко [1,2,3,4]

Серотониновый синдром — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для инъекций [2]; таблетки с пролонгированным высвобождением [3])

Нарушения со стороны органа зрения

Миоз, мидриаз, затуманенное зрение — Редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны сердца

Влияние на сердечно-сосудистую регуляцию (ощущение сердцебиения, тахикардия) — Нечасто [1,2,3,4]

Брадикардия — Редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны сосудов

Влияние на сердечно-сосудистую регуляцию (ортостатическая гипотензия или коллапс) — Нечасто [1,2,3,4]

Повышение артериального давления — Редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Угнетение дыхания, одышка — Редко [1,2,3,4]

Икота — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для инъекций [2]; таблетки с пролонгированным высвобождением [3])

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто [1,2,3,4]

Запор, сухость во рту, рвота — Часто [1,2,3,4]

Рвотные позывы, чувство тяжести в эпигастрии, метеоризм, диарея — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» ферментов, по времени совпадавшее с терапией трамадолом — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Потливость — Часто [1,2,3,4]

Зуд, сыпь (эритема), крапивница — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Мышечная слабость — Редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушения мочеиспускания (затруднение при мочеиспускании, дизурия и задержка мочи) — Редко [1,2,3,4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто [1,2,3,4]

Симптомы «отмены», аналогичные симптомам «отмены» опиоидов (ажитация, тревога, нервозность, нарушение сна, гиперкинезия, тремор, симптомы со стороны ЖКТ); реже — панические атаки, тяжелая тревога, галлюцинации, парестезии, звон в ушах — Редко (Капсулы [1]; таблетки 50 мг, 100 мг [4])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При передозировке трамадола следует ожидать симптомов, характерных для опиоидных анальгетиков центрального действия: миоз, рвота, коллапс, расстройства сознания вплоть до комы, судороги, угнетение дыхательного центра вплоть до апноэ. Также сообщалось о развитии серотонинового синдрома [1,2,3,4].

Лечение. Обеспечение проходимости дыхательных путей; поддержание дыхания и деятельности сердечно-сосудистой системы в зависимости от симптоматики. При нарушении дыхания вводится налоксон, при судорогах — внутривенно диазепам. При передозировке препарата в лекарственных формах для приема внутрь необходимо провести промывание желудка и назначить активированный уголь в течение первых двух часов после передозировки; после приема особенно больших доз удаление содержимого желудка может быть эффективно и в более поздние сроки. Гемодиализ и гемофильтрация малоэффективны [1,2,3,4].

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Трамадол нельзя применять одновременно или в течение 14 дней после отмены ингибиторов МАО. У пациентов, получавших лечение ингибиторами МАО в течение 14 дней до начала применения опиоидного анальгетика петидина, были отмечены угрожающие жизни лекарственные взаимодействия, проявляющиеся симптомами со стороны ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Аналогичные взаимодействия возможны и при назначении трамадола [1,2,3,4].

Средства, угнетающие ЦНС, включая бензодиазепины

Одновременное применение трамадола с бензодиазепинами или другими средствами, угнетающими ЦНС, включая алкоголь, может привести к глубокому седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти вследствие дополнительного угнетающего влияния на ЦНС. Доза и продолжительность одновременного применения должны быть ограничены [1,2,3,4].

Препараты, снижающие порог судорожной готовности

Трамадол может вызывать судороги и усиливать действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН), трициклических антидепрессантов, нейролептиков и других препаратов, понижающих порог судорожной готовности (например, бупропион, миртазапин, тетрагидроканнабинол), приводя к развитию судорог [1,2,3,4].

Серотонинергические препараты

Одновременное применение трамадола с другими серотонинергическими препаратами, такими как СИОЗС, ИОЗСН, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, миртазапин и противомигренозные лекарственные средства, может привести к развитию серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния [1,2,3,4].

Производные кумарина

При одновременном применении трамадола и производных кумарина (например, варфарина) необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами, так как у некоторых из них отмечалось повышение международного нормализованного отношения (МНО) с развитием кровотечений и экхимозов [1,2,3,4].

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Другие ингибиторы изофермента CYP3A4, например кетоконазол и эритромицин, могут замедлять метаболизм трамадола (N-деметилирование) и, возможно, активного O-деметилтрамадола. Клиническое значение данного взаимодействия не изучалось [1,2,3,4].

Карбамазепин

Одновременное или предшествующее применение карбамазепина (индуктора микросомальных ферментов печени) может снизить анальгезирующий эффект трамадола и сократить время его действия [1,2,3,4].

Циметидин

При одновременном или предшествующем применении циметидина (ингибитора микросомальных ферментов печени) клинически значимые взаимодействия маловероятны [1,2,3,4].

Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов

Не рекомендуется комбинировать трамадол с агонистами-антагонистами опиоидных рецепторов (например, бупренорфин, налбуфин, пентазоцин), так как анальгетический эффект трамадола как полного агониста опиоидных рецепторов может теоретически снизиться [1,2,3,4].

Ондансетрон

Имеются ограниченные данные, что пред- или послеоперационное применение блокатора 5-НТ3-серотониновых рецепторов — ондансетрона — увеличивало потребность в трамадоле у пациентов с послеоперационным болевым синдромом [1,2,3,4].

Угнетение дыхания и нарушения дыхания во сне. Одновременное применение опиоидов с бензодиазепинами или другими средствами, угнетающими ЦНС, включая алкоголь, может привести к глубокому седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Опиоиды могут вызывать нарушения дыхания во сне, включая центральное апноэ сна и гипоксемию во сне; риск центрального апноэ сна возрастает дозозависимо [1,2,3].

Развитие судорог. Отмечались случаи судорог у пациентов, принимающих трамадол в рекомендованных дозах. Риск увеличивается при превышении максимально рекомендуемой суточной дозы (400 мг) и при одновременном применении препаратов, снижающих порог судорожной готовности [1,2,3,4].

Лекарственная зависимость, толерантность и злоупотребление. Трамадол имеет потенциал развития лекарственной зависимости; при длительном применении возможно привыкание, физическая и психическая зависимость. У пациентов, склонных к злоупотреблению лекарственными препаратами, лечение должно проводиться только короткими курсами и под медицинским наблюдением. С увеличением дозы опиоидов возрастает риск передозировки [1,2,3,4].

Синдром «отмены». Перед началом терапии следует обсудить с пациентом стратегию отмены. Синдром «отмены» может возникнуть при резком прекращении терапии или снижении дозы; рекомендуется постепенное снижение дозы [2,3,4].

Опиоид-индуцированная гипералгезия. Применение опиоидных анальгетиков связано с риском развития индуцированной опиоидами гипералгезии, чаще при длительном применении и/или в высоких дозах [1,2,3,4].

Серотониновый синдром. При совместном применении с серотонинергическими препаратами возможно развитие потенциально угрожающего жизни серотонинового синдрома; необходимо дополнительное медицинское наблюдение [2,3].

Надпочечниковая недостаточность. При применении трамадола возможно развитие редкого, но серьезного состояния, связанного с недостаточной выработкой надпочечниками кортизола; при подтверждении диагноза показано лечение кортикостероидами и постепенная отмена трамадола [2,3].

Снижение уровня половых гормонов. При длительном применении трамадола может наблюдаться снижение уровня половых гормонов [1,2,3,4].

CYP2D6-опосредованный метаболизм. При недостаточности или отсутствии изофермента CYP2D6 получение адекватного обезболивающего эффекта невозможно; при высокой активности метаболизма повышен риск опиоидной токсичности [1,2,3,4].

Применение у детей. Противопоказано назначение трамадола детям до 14 лет (капсулы, таблетки, таблетки с пролонгированным высвобождением); раствор для инъекций противопоказан детям до 1 года. Следует соблюдать особую осторожность при применении трамадола у детей для купирования боли в послеоперационном периоде [1,2,3,4].

Трамадол оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Даже в рекомендуемых дозах трамадол может вызывать сонливость, головокружение и другие нежелательные реакции со стороны ЦНС, нарушающие реакцию у водителей автомобилей и операторов механизмов. При приеме трамадола необходимо воздерживаться от управления автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно при одновременном применении с другими психотропными препаратами или алкоголем [1,2,3,4].