Трактен-Н (Trakten-N)

Одна таблетка тенофовира содержит:

Действующее вещество:

Тенофовира дизопроксил фумарат - 300,0 мг.

Вспомогательные вещества:

Ядро: карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 33,0 мг; натрия стеарилфумарат - 11,8 мг; кроскармеллоза натрия - 42,0 мг; лактозы моногидрат - 72,0 мг; гипромеллоза Е-15 - 9,6 мг; целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) - 131,6 мг.

Готовая водорастворимая пленочная оболочка - 18,0 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза 15 (гидроксипропилметилцеллюлоза 15) - 42,0 %; гипромеллоза 6 (гидроксипропилметилцеллюлоза 6) - 32,2 %; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 14,3 %, титана диоксид - 3,5 %, тальк - 2,3 %; краситель железа оксид красный - 1,4 %; краситель железа оксид желтый - 4,3 %.

Одна таблетка эмтрицитабина содержит:

Действующее вещество:

Эмтрицитабин - 200,0 мг.

Вспомогательные вещества:

Ядро: крахмал прежелатинизированный - 12,0 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А - 300) - 2,0 мг; кроскармеллоза натрия - 12,0 мг; лактоза - 118,0 мг; магния стеарат - 4,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) - 40,0 мг.

Пленочная оболочка: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 8,7 мг; коповидон - 0,3 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 1,74 мг; тальк - 0,3 мг; титана диоксид - 0,96 мг.

Одна таблетка эфавиренза содержит:

Действующее вещество:

Эфавиренз - 600,0 мг.

Вспомогательные вещества:

Ядро: бетадекс (бета-циклодекстрин) - 12,0 мг; кальция стеарат - 6,0 мг; кросповидон - 72,0 мг; натрия лаурилсульфат - 21,0 мг; лактозы моногидрат 372,0 мг; повидон-К25 - 24,0 мг; полисорбат - 80 (твин - 80) - 9,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) - 54,0 мг.

Готовая водорастворимая пленочная оболочка - 30,0 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза 15 (гидроксипропилметилцеллюлоза 15) - 42,0%, гипромеллоза 6 (гидроксипропилметилцеллюлоза 6) - 32,2%, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 14,3 %, титана диоксид - 3,5 %, тальк - 2,3 %; краситель железа оксид красный - 1,4 %; краситель железа оксид желтый - 4,3 %.

Тенофовир. Овальные с заостренными концами двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого с оранжеватым оттенком до коричневого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Эмтрицитабин. Овальные с заостренными концами двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Эфавиренз. Овальные с закругленными концами двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого с оранжеватым оттенком до коричневого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Препарат Трактен-Н - это набор, содержащий в одном блистере таблетки с фиксированными дозами действующих веществ: эфавиренза (600 мг), эмтрицитабина (200 мг) и тенофовира дезопроксил фумарата (300 мг).

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1). Эфавиренз является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не оказывает значимого ингибирующего действия на ОТ вируса иммунодефицита человека-2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы (α, β, ꝩ и δ) клеток человека. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Тенофовира дизопроксил фумарат - относится к НИОТ, который in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Электрофизиология сердца

Влияние эфавиренза на интервал QTc оценивалось в открытом перекрестном исследовании интервала QT с положительным контролем и плацебо-контролем, с фиксированной последовательностью в трех периодах с тремя схеполиморфизмом гена CYP2B6. Средняя Cmax эфавиренза у пациентов с генотипом CYP2B6*6/*6 после приема суточной дозы 600 мг на протяжении 14 дней в 2,25 раза превышала среднюю Cmax, наблюдаемую у пациентов с генотипом CYP2B6*1/*1. Была отмечена прямая зависимость между концентрацией эфавиренза и удлинением интервала QTc. На основании зависимости концентрация - интервал QTc среднее удлинение интервала QTc и верхняя граница его 90 % доверительного интервала (ДИ) составляют соответственно 8,7 мс и 11,3 мс у пациентов с генотипом CYP2B6*6/*6 после приема суточной дозы 600 мг на протяжении 14 дней (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Противовирусная активность in vitro

Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-В (A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), однако установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В. В исследованиях in vitro комбинация эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, и эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический противовирусный эффект.

Резистентность

Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro и приводить к единичной или множественным заменам аминокислот в гене ОТ ВИЧ-1, включая L100I, V108I, V179D и Y181C. K103N - наиболее часто встречающаяся замена в гене ОТ в вирусных изолятах у пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях эфавиренза. Встречались замены в гене ОТ в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой, при этом часто - только в комбинации с K103N. При изучении перекрестной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro показано, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Возникновение перекрестной резистентности между эфавирензом и препаратами НИОТ маловероятно, поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются по механизму действия. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ также низка вследствие того, что в качестве мишеней участвуют различные ферменты. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась в исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие возникновения замен M184V или M184I в гене ОТ при применении эмтрицитабина или замены K65R в гене ОТ при применении тенофовира. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Применения тенофовира дизопроксил фумарата следует избегать у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При наличии мутаций K65R и M184V/I полностью сохраняется чувствительность к эфавирензу. Кроме того, замена K70E в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, обусловленная тенофовиром, селектируется тенофовиром и приводит к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

При экспрессии вирусом ВИЧ-1 трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксил фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (АРТ))

У пациентов, ранее не получавших АРТ, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат применяли как отдельные лекарственные препараты (или эфавиренз и комбинированный препарат, содержащий эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат), у всех пациентов с подтвержденной ВИЧ рибонуклеиновой кислотой (РНК) более 400 копий/мл, а также у пациентов, которые прекратили терапию, при генотипировании изолятов ВИЧ-1, было установлено, что:

• мутации M184V/I обнаруживались в 10,5 % случаев при изучении изолятов от пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, и в 34,5 % случаев при изучении изолятов от пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина (р<0,05);
• в проанализированных образцах не были обнаружены мутации K65R или К70Е;
• генотипическая резистентность к эфавирензу, проявляющаяся мутацией K103N, была обнаружена в образцах у 68 % пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, и у 72 % пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина.

Пациенты с одновременным инфицированием ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ)

Ограниченный опыт клинического применения на пациентах, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, дает основания полагать, что эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил фумарат в комбинированной антиретровирусной терапии для контроля ВИЧ-инфекции также приводит к снижению ДНК ВГВ (снижение на 3 log10 или снижение от 4 до 5 log10, соответственно) (см. раздел «Особые указания»).

Всасывание

У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальные концентрации эфавиренза в плазме крови отмечаются через 5 часов, а равновесные концентрации в плазме крови достигаются через 6-7 дней. При применении эфавиренза 1 раз в сутки в дозе 600 мг максимальная концентрация (Cmax) составляет 12,9±3,7 ммоль (%CV 29 %) (в равновесном состоянии минимальная концентрация (Cmin) составляет 5,6±3,2 ммоль (57 %), а площадь под кривой «концентрация- время» (AUC) - 184±73 ммоль*ч (40 %)).

Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом его максимальная концентрация в крови достигается через 1 -2 часа после приема. При многократном применении эмтрицитабина равновесная концентрация в плазме крови Cmax составляет 1,8±0,7 мкг/мл (39 %), равновесная концентрация в плазме крови Cmin - 0,09±0,07 мкг/мл (80 %) и AUC - 10,0±3,1 мкг*ч/мл (31 %) в интервале более 24 часов между введением доз.

После приема внутрь натощак тенофовира дизопроксил фумарата в дозе 300 мг инфицированными ВИЧ-1 пациентами максимальная концентрация в крови достигается в течение 1 часа, а Cmax и AUC составляют 296±90 нг/мл (30 %) и 2287±685 нг*ч/мл (30 %), соответственно. Биодоступность тенофовира у пациентов при приеме натощак тенофовира дизопроксил фумарата составляет около 25 %.

Влияние пищи на всасывание

Всасывание препарата Трактен-Н при приеме вместе с пищей не изучали.

При приеме вместе с пищей с высоким содержанием жиров 600 мг эфавиренза в виде капсул AUC и Cmax эфавиренза повышается на 28 % и 79 %, соответственно, по сравнению с концентрациями при его приеме натощак. Прием комбинации тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина после приема пищи с высоким и низким содержанием жиров, по сравнению с применением натощак, сопровождается повышением AUC тенофовира на 43,6 % и 40,5 %, и Сmах - на 16 % и 13,5 %, соответственно, и не оказывает влияния на содержание эмтрицитабина в крови.

Препарат Трактен-Н рекомендуется принимать натощак, поскольку прием пищи может повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Предполагается, что при применении препарата Трактен-Н натощак концентрация тенофовира в плазме крови будет на 30 % ниже, как и при сравнении с приемом тенофовира дизопроксил фумарата после еды в комбинации с моно-препаратами.

Распределение

Связь эфавиренза с белками плазмы крови высокая (>99 %), преимущественно с альбумином. При изучении in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляет менее 4 % и не зависит от величины дозы в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. После приема внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около 1,0, а соотношение концентраций в семенной жидкости и плазме крови - около 4,0. При применении тенофовира в диапазоне доз от 0,01 до 25 мкг/мл, концентрация его в крови и связь с белками плазмы или сыворотки крови in vitro выше, и составляет менее 0,7 % и 7,2 %, соответственно. После приёма внутрь тенофовир свободно распределяется в организме.

Метаболизм

Изучение метаболизма у человека и в исследованиях in vitro на микросомах печени человека показало, что эфавиренз метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующим глюкуронированием образованных метаболитов. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты CYP, такие как 2С9, 2С19 и 3А4. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, а CYP2D6 и CYP1A2 ингибировал только в концентрациях, которые были значительно выше применяемых в лечении.

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническое значение такой связи неизвестно, однако нельзя исключить возможный риск повышения частоты и степени тяжести связанных с эфавирензом нежелательных явлений.

Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу (УДФ-ГТ1А1). При одновременном приеме с эфавирензом в крови снижается концентрация ралтегравира (являющегося субстратом УДФ-ГТ1А1) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Несмотря на то, что данные исследований in vitro показывают, что эфавиренз подавляет CYP2C9 и CYP2C19, имеются противоречивые данные как о повышении, так и снижении экспозиции субстратов этих ферментов при одновременном введении с эфавирензом in vivo. Результирующий эффект совместного применения неясен.

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению тиоловой части с образованием 3’-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9 % дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-О-глюкуронида (около 4 % дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин-5’-дифосфоглюкуронилтрансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно длительный период полувыведения - не менее 52 часов при однократном приеме и от 40 до 55 часов при многократном приеме препарата. Около 14-34 % дозы эфавиренза с радиоактивной меткой обнаруживается в моче и менее 1 % экскретируется с мочой в неизмененном виде.

После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов. Эмтрицитабин в основном выводится почками, полностью введенная доза обнаруживается в моче (почти 86 %) и кале (около 14 %). Тринадцать процентов введенной дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин.

После приема внутрь период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов. Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин, при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведении тенофовира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Фармакокинетику препарата Трактен-Н у новорожденных и детей в возрасте до 18 лет не изучали.

Пожилые пациенты

Фармакокинетику препарата Трактен-Н также, как и отдельных лекарственных форм эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол

Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако случаи резистентности к эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.

Этническая принадлежность

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что жители Азии и тихоокеанских островов могут иметь более значительную экспозицию эфавиренза, однако у них не обнаружена меньшая толерантность к эфавирензу.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата после приема самостоятельных лекарственных форм или препарата Трактен-Н у ВИЧ- инфицированных пациентов и пациентов с почечной недостаточностью не изучали.

Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении 200 мг эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксил пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушений функции почек определяли по величине клирен не нарушена, если КК>80 мл/мин, нарушение легкой степени - если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при клиренсе креатинина 10-29 мл/мин).

Средние значения (%CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг*ч/мл (25 %) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг*ч/мл (6 %), 25 мкг*ч/мл (23 %) и 34 мкг*ч/мл (6 %) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг*ч/мл (12 %) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 3064 нг*ч/мл (30 %), 6009 нг*ч/мл (42 %) и 15985 нг*ч/мл (45 %) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг*ч/мл (19 %), а концентрация тенофовира, в период более 48 часов, повышается до 42857 нг*ч/мл (29 %).

Фармакокинетику эфавиренза не изучали у пациентов с почечной недостаточностью. Тем не менее, менее 1 % принятой дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде, таким образом, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза.

Препарат Трактен-Н противопоказан пациентам со средним или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин). Пациенты со средним или тяжелым нарушением функции почек нуждаются в коррекции интервала между дозами эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, чего невозможно достичь при применении фиксированной лекарственной комбинации (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетику препарата Трактен-Н не изучали у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени применение препарата Трактен-Н рекомендуется с осторожностью (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Препарат Трактен-Н запрещается применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени средней степени (см. раздел «Противопоказания»). При однократном введении эфавиренза у единственного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) отмечено двукратное увеличение периода полувыведения, что указывает на возможную более значимую степень кумуляции. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) на фармакокинетику эфавиренза.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, имеющих другие разновидности гепатита, за исключением вирусного гепатита В, но имеющих различную степень печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с вирусным гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей фармакокинетики у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократный прием 300 мг тенофовира дизопро различной степенью печеночной недостаточности (по шкале Чайлд-Пью-Туркотт), не имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печеночной недостаточностью не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно, можно предположить, что не требуется коррекции дозы тенофовира дизопроксил фумарата у таких пациентов.

Лечение ВИЧ-1 инфекции, у взрослых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию более трех месяцев и имеющих на фоне нее в крови уровень РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл.

1. Повышенная чувствительность к тенофовира дизопроксил фумарату, эмтрицитабину, эфавирензу или любому другому компоненту препарата.

2. Тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Фармакокинетика»).

3. Детский возраст до 18 лет.

4. Одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (например, эрготамина, дигидроэрготамина, эргоновина, метилэргоновина). Конкуренция эфавиренза за цитохром P450 (CYP) 3A4 может приводить к ингибированию метаболизма и созданию потенциальной возможности для серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций (например, сердечной аритмии, затянувшегося седативного состояния или угнетения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

5. Одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром из-за ожидаемого значительного снижения концентрации в плазме гразопревира и элбасвира. Этот эффект возникает вследствие того, что эфавиренз индуцирует цитохром P450 (CYP) 3A4 или гликопротеин Р (P-gp) и ведет к потере терапевтического эффекта гразопревира/элбасвира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

6. Одновременный прием вориконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

7. Одновременный прием с препаратами растительного происхождения на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

8. Назначение препарата пациентам:

- при наличии в семейном анамнезе случаев внезапной смерти или наследственного синдрома удлинения интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ) или других клинических состояний, сопровождающихся удлинением интервала QTc;

- с клиническими проявлениями аритмии сердца или клинически значимой брадикардией, или застойной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка в анамнезе;

- с тяжелыми нарушениями электролитного баланса, например, гипокалиемией или гипомагниемией;

- с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) (для данной лекарственной формы) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

9. Совместное назначение с лекарственными препаратами, провоцирующими удлинение интервала QTc (препараты с аритмогенным эффектом):

- антиаритмические препараты классов IA и III;

- нейролептики и антидепрессанты;

- определенные антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты производные имидазола и триазола;

- некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол);

- цизаприд;

- флекаинид;

- некоторые противомалярийные препараты;

- метадон (см. разделы «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

- У пациентов с сахарным диабетом;

- у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);

- у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»);

- у пациентов, имеющих психические заболевания в анамнезе (см. раздел «Особые указания»);

- у пациентов с указаниями на судороги в анамнезе (приступы или судорожный синдром) (см. раздел «Особые указания»);

- у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, в том числе - хронический активный гепатит В или С (см. раздел «Особые указания»);

- препарат Трактен-Н не рекомендуется к применению у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью-Туркотт);

- препарат Трактен-Н следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью-Туркотт);

- у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты:

С осторожностью

• у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, если требуется коррекция дозы препарата Трактен-Н или других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), включая:
• другие препараты для лечения ВИЧ-инфекции, в том числе ингибиторы протеазы ВИЧ: дарунавир, индинавир и маравирок;
• гиполипидемические лекарственные средства: аторвастатин, правастатин, симвастатин;
• противосудорожные лекарственные препараты (антиконвульсанты): карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал;
• средства для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), ассоциированные с активацией комплекса микобактерий avium: кларитромицин, рифабутин, рифампицин;
• противогрибковые препараты: итраконазол;
• средства для лечения малярии: артеметер/лумефантрин;
• гормональные контрацептивные препараты (пероральные, парентеральные лекарственные формы и импланты);
• сертралин для лечения депрессии;
• бупропион для отказа от табакокурения и лечения депрессии;
• блокаторы «медленных» кальциевых каналов: дилтиазем;
• иммуносупрессанты для профилактики реакций отторжения трансплантата, такие как циклоспорин, сиролимус или такролимус;
• варфарин или аценокумарол для снижения риска тромбозов.

Одновременный прием препарата Трактен-Н не рекомендован (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») с:

• препаратами, содержащими те же действующие вещества (эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил фумарат);
• препаратами, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда это необходимо для корректировки дозы, например, с рифампицином;
• другими аналогами цитидина, такими как ламивудин;
• экстрактами Гинкго двулопастного (лекарственные препараты растительного происхождения);
• адефовира дипилоксилом или с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид;
• атазанавир/ритонавир: имеющихся данных недостаточно для того, чтобы дать рекомендации относительно дозировки атазанавира/ритонавира в сочетании с препаратом Трактен-Н. Поэтому одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Трактен-Н не рекомендуется;
• диданозин: совместное назначение препарата Трактен-Н и диданозина не рекомендовано;
• велпатасвир/софосбувир и велпатасвир/воксилапревир/софосбувир: совместное применение препарата Трактен-Н и велпатасвира/софосбувира или велпатасвира/воксилапревира/софосбувира не рекомендовано;
• лекарственными препаратами, элиминация которых осуществляется через почки: поскольку эмтрицитабин и тенофовир преимущественно выводятся почками, совместное назначение препарата Трактен-Н с лекарственными препаратами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повышать концентрации в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов;
• симепревир: совместное назначение симепревира и препарата Трактен-Н не рекомендовано;
• лопинавир/ритонавир: одновременное применение лопинавира/ритонавира и препарата Трактен-Н не рекомендуется;
• ритонавир в дозировке 600 мг: совместное назначение ритонавира в дозировке 600 мг и препарата Трактен-Н не рекомендуется;
• саквинавир/ритонавир: совместное назначение саквинавира/ритонавира и препарата Трактен-Н не рекомендуется;
• саквинавир: применение препарата Трактен-Н в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ не рекомендуется;
• ННИОТ: поскольку доказано, что применение двух ННИОТ нецелесообразно с точки зрения эффективности и безопасности, совместное назначение препарата Трактен-Н и другого ННИОТ не рекомендуется;
• глекапревир/пибрентасвир: совместное назначение глекапревира/пибрентасвира и препарата Трактен-Н не рекомендуется.

Следует избегать применения препарата Трактен-Н:

• у пациентов при параллельном или недавнем использовании других нефротоксичных лекарственных препаратов, например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета натрия, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2 (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• у пациентов, принимающих противогрибковые препараты: позаконазол, кроме тех случаев, когда польза для пациента превышает риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• у пациентов, принимающих противомалярийные средства: атовахон/прогуанил (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность

Эфавиренз: согласно отчетам семи ретроспективных исследований, у плодов наблюдали дефекты развития нервной трубки, менингомиелоцеле, все случаи отмечены у тех матерей, которые принимали эфавиренз в различных дозах в первые 3 месяца беременности (за исключением комбинированных препаратов, в состав которых входила фиксированная дозировка эфавиренза). Дополнительно имеются сведения о двух случаях (включая проспективное и ретроспективное наблюдения) выявления дефекта нервной трубки в случае лечения препаратом, содержащим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат в виде фиксированной лекарственной комбинации. Причинная взаимосвязь этих явлений с приемом эфавиренза не была установлена, и вызывающий нарушения фактор не установлен. Поскольку дефекты нервной трубки у плодов возникали в течение первых 4-х недель развития эмбриона (в период формирования нервной трубки), риск развития подобных нарушений может существовать при приеме эфавиренза в первые 3 месяца беременности.

На основании данных, полученных из пострегистрационного опыта и представленных в антиретровирусном регистре учета беременностей, известно, что 904 беременности с воздействием эфавиренз-содержащих схем в первом триместре привели к 766 живорождениям. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и структура других врожденных дефектов были аналогичны тем, которые наблюдались у детей, подвергшихся воздействию не содержащих эфавиренз схем терапии, а также которые наблюдались у детей с отрицательным ВИЧ-статусом. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет 0,5-1 случай на 1000 живорожденных.

В доклинических исследованиях дефекты развития плода наблюдали у обезьян, которым вводили эфавиренз.

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат: имеющиеся обширные сведения о наступлении беременности у женщин (более 1000 исходов беременности) указывают на то, что отсутствуют врожденные изменения органов плода, а также неонатальная или фетоплацентарная токсичность эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата. Доклинические данные двух компонентов препарата Трактен-Н свидетельствуют об отсутствии у них репродуктивной токсичности.

Препарат Трактен-Н не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда в связи с клиническим состоянием пациентки требуется лечение комбинированным препаратом, включающим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, с учетом того, что ожидаемая польза для пациентки превышает возможный риск у плода.

Период грудного вскармливания

Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных о влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточно. Риск для новорожденных и детей до 1 года исключить нельзя. В связи с этим, препарат Трактен-Н не следует применять в период грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ- инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Клинические данные о влиянии препарата Трактен-Н на способность к зачатию и вынашиванию детей отсутствуют. В доклинических исследованиях неблагоприятное влияние на фертильность эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата не выявлено.

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Рекомендуемая доза препарата Трактен-Н - 1 блистер в сутки (для приема внутрь). Рекомендуется прием препарата Трактен-Н натощак, поскольку прием пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты нежелательных лекарственных реакций (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Для улучшения переносимости эфавиренза в связи с возможными нежелательными реакциями со стороны нервной системы рекомендуется прием препарата перед сном (см. раздел «Побочное действие»). Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Нельзя разжевывать таблетки.

Если опоздание в приеме препарата Трактен-Н составило менее 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять дозу препарата Трактен-Н и возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме препарата Трактен-Н составило более 12 часов и приближается время обычного приема препарата, пропущенную дозу принимать не следует, а прием следующей дозы осуществляется в обычное время и продолжается обычный режим дозирования.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приема препарата Трактен-Н, необходимо принять еще одну дозу препарата.

Если у пациента возникла рвота более, чем через 1 час после приема препарата Трактен-Н, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Трактен-Н, пациента следует перевести на прием монокомпонентных препаратов эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

При прекращении терапии препаратом Трактен-Н необходимо учитывать такие особенности, как длительный период полувыведения эфавиренза (см. раздел «Фармакокинетика») и продолжительный период полувыведения эмтрицитабина и тенофовира из внутриклеточногопространства. Ввиду индивидуальной вариабельности выведения препарата у пациентов и возможного развития резистентности, следует соблюдать клинические рекомендации, утвержденные для лечения ВИЧ-инфекции, а также учитывать причины отмены терапии.

Коррекция дозы:

Если необходим одновременный прием препарата Трактен-Н с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и выше, может потребоваться дополнительное применение эфавиренза в дозе 200 мг/сутки (до 800 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (возраст старше 65 лет)

Коррекции дозы препарата не требуется, но применение препарата у пациентов пожилого возраста рекомендуется с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции почек

Препарат Трактен-Н противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина менее 50 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени может потребоваться увеличение интервала между приемом эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика препарата Трактен-Н у пациентов с нарушением функции печени не исследована. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) лечение может проводиться без коррекции рекомендованной дозы препарата Трактен-Н (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»). Пациентов следует держать под пристальным наблюдением для выявления нежелательных реакций, особенно неврологических симптомов, связанных с эфавирензом (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с сопутствующей инфекцией ВГВ, если они прекратили прием препарата Трактен-Н, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Трактен-Н у детей в возрасте до 18 лет не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Краткие данные о профиле безопасности

Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата изучали у 460 пациентов при приёме комбинированного препарата с фиксированной дозой эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата или в виде монокомпонентных препаратов. Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными препаратами.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), вероятно и возможно связанные с приемом эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира относятся к нарушениям психики (16 %), нарушениям со стороны нервной системы (13 %), нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта (7 %).

Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему; нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия, завершенное самоубийство, склонность к психозу, судороги); нарушениях функции печени; панкреатите и лактоацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).

Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и тубулоинтерстициальной нефропатии (в том числе, синдроме Фанкони), в отдельных случаях приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим препарат Трактен-Н, рекомендуется регулярно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).

Отмена препарата Трактен-Н у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом В может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита (см. раздел «Особые указания»).

Прием препарата Трактен-Н с пищей может повысить экспозицию эфавиренза и привести к повышению частоты нежелательных реакций на эфавиренз (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц

НЛР, наблюдавшиеся в клинических исследованиях комбинированного препарата с фиксированной дозой эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата и в рутинной клинической практике, а также при применении монокомпонентных препаратов, представлены в виде предпочтительных терминов MedDRA в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA, частотой встречаемости и компонентами препарата Трактен-Н, к которым отнесено возникновение данной НЛР. Внутри каждой группы НЛР указаны в порядке снижения степени их клинической значимости (см. Таблицу 1).

Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100) или редко (≥1/10000, но <1/1000).

НЛР, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только с приемом комбинации тенофовира, эмтрицитабина и эфавиренза, и не наблюдавшиеся при применении монокомпонентных препаратов, включают:

Часто: анорексия.

Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия.

Таблица 1: НЛР, ассоциированные с приемом препарата Трактен-Н и перечисленные согласно действующим веществам препарата Трактен-Н, которыми эти НЛР обусловлены

¹ У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи при применении эмтрицитабина (участки гиперпигментации) наблюдается очень часто.

² Указанная НЛР может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной НЛР не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира дизопроксил фумарата.

³ См. подробное описание отдельных НЛР в разделе «Побочное действие».

⁴ Данные НЛР были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил фумарат при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензом, эмтрицитабином или тенофовира дизопроксил фумаратом в клинических исследованиях.

Описание отдельных НЛР

Кожная сыпь

В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых двух недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Препарат Трактен-Н может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении препарата Трактен-Н пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных и глюкокортикостероидных препаратов.

Симптомы со стороны психики

У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьезных психических реакций, указанных в столбце эфавиренза в Таблице 1.

Симптомы со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы при приеме препарата Трактен-Н идентичны НЛР, возникающим при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени выраженности отмечались у 19 % пациентов (тяжелой степени — у 2 %), у 2 % пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых двух дней приема эфавиренза и, в основном, прекращаются в срок от 2 до 4 недель. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приеме препарата Трактен-Н вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если препарат принимается перед сном (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза

Поражение печени, в том числе у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.

Почечная недостаточность

В связи с тем, что на фоне приема препарата Трактен-Н возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала, или отмечалось улучшение после отмены тенофовира дизопроксил фумарата. Однако, у некоторых пациентов отмена тенофовира дизопроксил фумарата приводила к неполному восстановлению сниженного уровня клиренса креатинина. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующей ВИЧ-инфекцией, сопутствующей терапией нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отме ну тенофовира дизопроксил фумарата (см. раздел «Особые указания»).

Лактоацидоз

Имеются сообщения о случаях лактоацидоза при приёме отдельно или в сочетании с другими антиретровирусными препаратами тенофовира дизопроксила. Пациенты с предрасполагающими факторами, такими как печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Противопоказания»), или получавшие сопутствующие препараты, известные как вызывающие лактоацидоз, подвергаются повышенному риску возникновения тяжелого лактоацидоза во время лечения препаратом тенофовира дизопроксила, в том числе с летальным исходом.

Параметры метаболизма

В ходе антиретровирусной терапии масса тела, уровни липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться (см. раздел «Особые указания»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной АРТ возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз

Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности, у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, или у пациентов, длительное время получающих комбинированную АРТ. Частота встречаемости остеонекроза неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Данные по безопасности применения препарата у детей в возрасте до 18 лет недостаточны. Препарат Трактен-Н противопоказан к применению в этой группе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Другие особые популяции

Пожилые пациенты

Исследование применения препарата Трактен-Н у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому во время лечения препаратом Трактен-Н необходимо соблюдать особую осторожность (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с почечной недостаточностью

В связи с тем, что тенофовира дизопроксил фумарат обладает нефротоксическим действием, в период лечения препаратом Трактен-Н необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или вирусом гепатита С

Профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, или ВИЧ и вирусом гепатита С, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности АСТ и АЛТ, по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.

Прогрессирование гепатита после отмены лечения

У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подверженные лабораторными данными (см. раздел «Особые указания»).

Симптомы

У некоторых пациентов, случайно принявших 600 мг эфавиренза дважды в сутки, наблюдалось усугубление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента отмечалось появление непроизвольных мышечных спазмов.

Лечение

В случае передозировки следует тшательно контролировать клиническое состояние пациентов, при необходимости назначать симптоматическую и поддерживающую терапию.

Для выведения неадсорбированного эфавиренза можно применить активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза нет. В связи с тем, что степень связывания эфавиренза с белками плазмы крови высокая, маловероятно, что с помощью гемодиализа можно удалить существенное его количество.

До 30 % введенной дозы эмтрицитабина и около 10 % тенофовира выводится при гемодиализе. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин и тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Препарат Трактен-Н содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, поэтому любые взаимодействия, которые наблюдались с соответствующими монокомпонентными препаратами, могут возникать также и при применении препарата Трактен-Н. Исследования лекарственных взаимодействий для этих веществ проводились только у взрослых.

Поскольку препарат Трактен-Н является набором, содержащим в одном блистере таблетки с фиксированными дозами действующих веществ, его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащим эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил фумарат. Препарат Трактен-Н не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например, при одновременном приеме с рифампицином (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, препарат Трактен-Н не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. Препарат Трактен-Н не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом или лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид.

Эфавиренз является индуктором изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1 in vivo. При одновременном применении эфавиренз снижает концентрацию в плазме веществ, которые являются субстратами этих изоферментов. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9; однако ингибирование наблюдалось в исследованиях in vitro, и эффект одновременного применения с субстратами этих ферментов неясен (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Одновременный прием эфавиренза с метамизолом, который является индуктором метаболизирующих ферментов, включая CYP2B6 и CYP3A4, может вызывать снижение концентраций эфавиренза в плазме крови с потенциальным снижением клинической эффективности. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме метамизола и эфавиренза; клинический ответ и/или содержание лекарственных препаратов следует контролировать по мере необходимости.

Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при одновременном применении с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или продуктами (например, грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность изоферментов CYP3А4 и CYP2В6. Одновременный прием с препаратами растительного происхождения и веществами, которые являются индукторами этих ферментов (например, экстрактами Гинкго Билоба и Зверобоем продырявленным, Hypericum perforatum), может привести к повышению исходно сниженной концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременный прием с препаратами Зверобоя продырявленного противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Одновременный прием препарата Трактен-Н и экстрактов Гинкго Билоба не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий показали, что вероятность CYP-опосредованных взаимодействий при одновременном применении эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата с другими лекарственными препаратами невелика.

Тест на определение каннабиноидов

Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Есть сообщения о ложноположительных результатах скринингового теста мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренз. Для подтверждения положительных результатов скрининговых тестов на каннабиноиды рекомендуется применение более специфичных методов анализа - газовой хроматографии или масс-спектрометрии.

Сочетанное применение противопоказано

Препарат Трактен-Н нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), так как ингибирование метаболизма этих средств может привести к серьезным, угрожающим жизни реакциям (см. раздел «Противопоказания»).

Гразопервир/элбасвир: совместное применение препарата Трактен-Н с гразопревиром/элбасвиром противопоказано потому, что может привести к потере противовирусной активности гразопревира/элбасвира (см. раздел «Противопоказания» и Таблицу 2).

Вориконазол: одновременное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказано. Поскольку препарат Трактен-Н является набором, содержащим в одном блистере таблетки с фиксированными дозами действующих веществ, доза эфавиренза не может быть изменена, поэтому вориконазол и препарат Трактен-Н не должны применяться одновременно (см. раздел «Противопоказания» и Таблицу 2).

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): одновременное применение препарата Трактен-Н и Зверобоя продырявленного или препаратов на основе Зверобоя продырявленного противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме может снижаться при одновременном применении Зверобоя продырявленного в результате индукции активности метаболизирующих препарат ферментов и/или транспортных белков под действием Зверобоя. Если пациент уже принимает препараты на основе Зверобоя продырявленного, прием таких препаратов должен быть прекращен, определена вирусная нагрузка и, если возможно, концентрация эфавиренза. Концентрация эфавиренза может увеличиться после прекращения приема препаратов Зверобоя продырявленного. Индуцирующий активность ферментов эффект может сохраняться не менее двух недель после прекращения применения Зверобоя (см. раздел «Противопоказания»).

Препараты, вызывающие удлинение интервала QT: противопоказано одновременное применение препарата Трактен-Н и препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT и могут приводить к возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт». К таким препаратам относятся: антиаритмические препараты классов IA и III; нейролептики и антидепрессанты; определенные антибиотики, а также некоторые препараты, относящиеся к следующим классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты производные имидазола и триазола; некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол), цизаприд; флекаинид; некоторые противомалярийные препараты; метадон (см. раздел «Противопоказания»).

Сочетанное применение не рекомендуется

Атазанавир/ритонавир: в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать применение определенных доз атазанавира/ритонавира одновременно с препаратом Трактен- Н. Поэтому не рекомендуется одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Трактен-Н (см. Таблицу 2).

Диданозин: одновременное применение препарата Трактен-Н и диданозина не рекомендуется (см. Таблицу 2).

Велпатасвир/софосбувир и велпатасвир/воксилапревир/софосбувир: совместное назначение препарата Трактен-Н и велпатасвира/софосбувира или велпатасвира/воксилапревира/софосбувира не рекомендовано (см. раздел «Особые указания» и Таблицу 2).

Лекарственные средства, элиминация которых осуществляется через почки: так как эмтрицитабин и тенофовир элиминируются преимущественно через почки, одновременное применение препарата Трактен-Н с лекарственными средствами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может увеличивать концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Препарат Трактен-Н не следует назначать одновременно или вскоре после применения нефротоксических лекарственных препаратов. Список таких препаратов включает аминогликозиды, амфотерицин В, ганцикловир, фоскарнет натрия, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2, но не ограничивается перечисленными (см. раздел «Особые указания»).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между компонентами препарата Трактен-Н или его отдельных компонентов с другими лекарственными средствами перечислены в Таблице 2 (увеличение концентрации обозначено «↑», снижение концентрации обозначено «↓», отсутствие изменений обозначено «↔», дважды в сутки обозначено «2 р./сут.», один раз в сутки обозначено «1 р./сут.» и один раз каждые 8 ч обозначено «каждые 8 ч»). В скобках приведены 90 % доверительные интервалы (при их наличии).

Таблица 2: Взаимодействие между препаратом Трактен-Н или его отдельных компонентов с другими лекарственными средствами