Тенофовир (Tenofovir)

Тенофовира дизопроксила фумарат - фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. После всасывания тенофовира дизопроксил преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозидмонофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит тенофовира дифосфат с помощью конститутивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и 50 часов в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания.

Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (ЕС₅₀) лабораторного штамма ВИЧ-1_IIIB дикого типа, составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в МКПК. Тенофовир активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧ BaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с ЕС₅₀ 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.

Противовирусная активность (ВГВ)

Тенофовира дифосфат ингибирует полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК. Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС₅₀ для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения СС₅₀ превышали 100 мкмоль/л.

Резистентность ВИЧ

Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутацией К65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, у которых обнаружены штаммы с мутацией К65R. Кроме того, под воздействием тенофовира происходит селекция штаммов с заменой К70Е в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, что приводит к незначительному снижению чувствительности.

Резистентность ВГВ

Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. Варианты ВГВ, экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V (резистентность к ламивудину и телбивудину), продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,7-3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа. Штаммы с заменами rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V (резистентность к энтекавиру) - чувствительность в 0,6-6,9 раза больше. Штаммы с rtА181V и rtN236T (резистентность к адефовиру) - чувствительность в 2,9-10 раз больше. Вирусы с заменой rtА181Т оставались чувствительными к тенофовиру (ЕС₅₀ в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа).

Влияние на митохондрии

Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. In vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л не оказывает влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.

Влияние на функцию почек

Тенофовир главным образом выводится почками. Применение препарата может приводить к нарушению функции почек, проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) и гипофосфатемии. Патологические изменения костной ткани (включая остеомаляцию и переломы) могут быть обусловлены поражением проксимальных канальцев почек.

Влияние на костную ткань

В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании наблюдались небольшие снижения минеральной плотности костей (МПК) бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира дизопроксила фумарата на 144 неделе. Наиболее выраженные изменения МПК обнаруживались у пациентов, получавших препарат в составе схемы, содержавшей бустированный ингибитор протеазы.

Всасывание

Тенофовира дизопроксила фумарат - растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vivo в тенофовир и формальдегид. Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент - тенофовира дифосфат.

После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз с пищей приводил к средним (CV, %) значениям для тенофовира C_max 326 (36,6 %) нг/мл, AUC 3324 (41,2 %) нг•ч/мл и C_min 64,4 (39,4 %) нг/мл. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов при приеме с пищей.

При приеме натощак биодоступность составляет приблизительно 25 %. Прием с богатой жирами пищей повышает биодоступность: AUC тенофовира увеличивается приблизительно на 40 %, C_max - приблизительно на 14 %. После первой дозы, полученной после приема богатой жирами пищи, медианное значение C_max в сыворотке составляло 213-375 нг/мл. Прием с низкокалорийной пищей существенного влияния на фармакокинетику не оказывает.

Распределение

После внутривенного применения равновесная концентрация распределения оценивалась приблизительно в 800 мл/кг. Тенофовир распределяется во многие ткани; наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно, в диапазоне концентраций от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. При концентрациях, примерно в 300 раз превышающих наблюдаемые in vivo, тенофовир не ингибировал лекарственный метаболизм, опосредованный основными изоформами CYP450 человека (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450, за исключением CYP1A1/2 (небольшое - 6 % - статистически значимое снижение метаболизма субстрата). Вероятность клинически значимых взаимодействий посредством CYP450 низкая.

Элиминация

Тенофовир выводится главным образом почками - путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой транспортной системы; после внутривенного введения приблизительно 70-80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (~300 мл/мин). Почечный клиренс - приблизительно 160 мл/ч/кг (~210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации - что указывает на роль канальцевой секреции в выведении. Активная канальцевая транспортная система включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 и выведение с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4). После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовира составляет 12-18 часов.

Линейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы в диапазоне от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Фармакокинетика тенофовира у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пол. Ограниченные данные указывают на отсутствие существенной зависимости от пола.

Раса. Специфических исследований у различных этнических групп не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек. Параметры фармакокинетики определялись у 40 взрослых пациентов (без ВИЧ и ВГВ) с различной степенью нарушения функции почек. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/мин, AUC 2185 нг•ч/мл) средняя экспозиция тенофовира увеличилась до 3064 нг•ч/мл при легком нарушении (КК 50-79 мл/мин), 6009 нг·ч/мл при умеренном (КК 30-49 мл/мин) и 15 985 нг•ч/мл при тяжелом нарушении (КК 10-29 мл/мин). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 10 мл/мин), нуждающихся в гемодиализе, концентрации тенофовира между диализами значительно возрастали в течение 48 часов (C_max 1032 нг/мл, AUC0-48h 42 857 нг•ч/мл). Фармакокинетика у пациентов с КК < 10 мл/мин без гемодиализа не исследовалась.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени различной степени (по классификации Чайлд-Пью) существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось (C_max: норма - 223 нг/мл; умеренные нарушения - 289 нг/мл; тяжелые нарушения - 305 нг/мл; AUC_0–∞: норма - 2050, умеренные - 2310, тяжелые - 2740 нг•ч/мл). Коррекция дозы не требуется.

Внутриклеточная фармакокинетика. В неделящихся МКПК человека период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином - примерно 10 часов.

Дети. У детей (12-18 лет) с массой тела ≥ 35 кг, инфицированных ВИЧ-1 или ВГВ, экспозиция тенофовира при приеме 300 мг 1 раз в сутки соответствовала таковой у взрослых. У детей младше 12 лет и при нарушении функции почек исследования фармакокинетики не проводились.

• Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
• Лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, или токсичности, исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.
• Лечение хронического гепатита В у взрослых с компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью АЛТ и гистологически подтвержденным активным воспалением и/или фиброзом.
• Лечение хронического гепатита В у взрослых с доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину.
• Лечение хронического гепатита В у взрослых с декомпенсированным заболеванием печени.
• Лечение хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до 18 лет с компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспаления и активной репликации вируса.

• Повышенная чувствительность к тенофовиру [1,2]
• Пациенты, которые не находятся на гемодиализе и имеют клиренс креатинина < 10 мл/мин [1,2]
• Одновременное применение с другими препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид [1,2]
• Одновременное применение с адефовиром [1,2]
• Детский возраст до 12 лет и масса тела < 35 кг (эффективность и безопасность не установлены) [2]
• Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования) [1,2]
• Период грудного вскармливания [2]

• У пациентов с сахарным диабетом.
• У пожилых пациентов (старше 65 лет).
• У пациентов с нарушением функции почек.
• При совместном применении с нефротоксическими лекарственными препаратами (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир, такролимус, НПВП, ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритонавиром или кобицистатом).
• При совместном применении с ледипасвиром/софосбувиром, велпатасвиром/софосбувиром или велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром (особенно при одновременном применении с фармакокинетическим усилителем).
• У пациентов с заболеванием печени в анамнезе, включая гепатиты.
• При совместном применении тенофовира и диданозина (не рекомендовано).

Беременность

Обширные данные, полученные у беременных (более 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира дизопроксила фумарата. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира дизопроксила фумарата во время беременности [1,2].

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в различной степени влиять на функцию митохондрий. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов (преимущественно при схемах с зидовудином): гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). В редких случаях - поздние неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). Возможность таких нарушений невыясненной этиологии следует учитывать при наблюдении за детьми, подвергшимися внутриутробному воздействию нуклеотидных или нуклеозидных аналогов. Имеющиеся данные не влияют на текущие рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных.

Лактация

Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей младшего возраста недостаточны. Препарат не следует применять в период кормления грудью [1,2]. По источнику [2] период грудного вскармливания является противопоказанием. В целом женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку.

Клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность не имеется. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность [1,2].

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита В.

Взрослые и дети от 12 лет с массой тела ≥ 35 кг

Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ-1 и хронического гепатита В: 300 мг 1 раз в сутки (1 таблетка 300 мг или 2 таблетки 150 мг) внутрь во время приема пищи [1,2].

Хронический гепатит В: продолжительность лечения

Оптимальная продолжительность лечения не установлена:

- Лечение НBеAg-положительных пациентов без цирроза - не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВе (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ с появлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs, либо до потери эффективности. После прекращения необходимо регулярно проверять активность АЛТ и уровень ДНК ВГВ.

- Лечение НBеAg-негативных пациентов без цирроза - как минимум до сероконверсии HBs или появления признаков неэффективности; при пролонгировании более 2 лет - регулярная переоценка [1,2].

Пропущенная доза

Если прошло менее 12 часов - принять как можно скорее с едой, затем вернуться к обычному режиму. Если прошло более 12 часов и приближается время следующей дозы - пропущенную дозу не принимать. Если в течение 1 часа после приема возникла рвота - принять еще 1 таблетку 300 мг. Если рвота возникла более чем через 1 час - дополнительный прием не требуется [1,2].

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с КК < 50 мл/мин, в том числе у пациентов на гемодиализе.

- КК ≥ 50 мл/мин: 300 мг 1 раз в сутки (стандартный режим);

- КК 30-49 мл/мин: 300 мг каждые 48 часов (данные КИ ограничены; тщательный клинический мониторинг обязателен);

- КК < 30 мл/мин: при отсутствии альтернатив - 300 мг каждые 72-96 часов (дважды в неделю);

- Гемодиализ: 300 мг каждые 7 суток после завершения сеанса гемодиализа;

- КК < 10 мл/мин без гемодиализа: рекомендации отсутствуют (применение противопоказано).

Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется пациентам с тяжклыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ; изменение интервала допустимо только при отсутствии альтернативного лечения.

У детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек применение противопоказано.

Нарушение функции печени

Коррекции дозы не требуется. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В при прекращении приема препарата (риск обострения гепатита).

Пациенты пожилого возраста

Данные по дозированию отсутствуют; следует соблюдать осторожность в связи с возможным снижением функции почек.

Дети

У детей в возрасте до 12 лет и с массой тела < 35 кг безопасность и эффективность не установлены; применение у детей с нарушением функции почек противопоказано.

Классификация частот: очень часто - ≥ 1/10; часто - ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто - ≥ 1/1000 и < 1/100; редко - ≥ 1/10 000 и < 1/1000.

¹ Нежелательная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

² Нежелательная реакция установлена в ходе пострегистрационного исследования, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых КИ. Категория частоты установлена по расчётам на основе n = 7319 пациентов.

Описание отдельных нежелательных реакций (ВИЧ-1 и гепатит В)

Нарушение функции почек. После отмены тенофовира дизопроксила фумарата проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение. У части пациентов отмена не приводила к полному восстановлению функции почек.

Взаимодействие с диданозином (ВИЧ-1). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Параметры метаболизма (ВИЧ-1). При антиретровирусной терапии может увеличиться масса тела и повыситься уровни липидов и глюкозы в крови.

Синдром восстановления иммунитета (ВИЧ-1). У пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала терапии возможна воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит).

Остеонекроз (ВИЧ-1). Сообщалось о случаях остеонекроза, в особенности у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме КАРТ. Частота возникновения неизвестна.

Обострение гепатита (гепатит В). У пациентов с ВГВ повышение АЛТ во время лечения (в 2,6 % случаев при отсутствии нуклеозидных аналогов в анамнезе) и после прекращения лечения.

Дети (ВИЧ-1 и ВГВ). Профиль нежелательных реакций соответствовал таковому у взрослых. У 9,0 % детей в одном исследовании прекратили приём препарата из-за нежелательных реакций со стороны почек; у 5,6 % - клиническая картина, соответствующая проксимальной тубулопатии.

Симптомы

Специфических данных нет. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением по поводу признаков токсичности; при необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия [1,2].

Лечение

Тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа - медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Возможность выведения тенофовира с помощью перитонеального диализа неизвестна [1,2].

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира, возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Адефовир

Одновременное применение тенофовира с адефовиром противопоказано. При фармакокинетическом исследовании изменений AUC и C_max не наблюдалось, однако клинические соображения (аддитивный риск почечной токсичности, нецелесообразность комбинации препаратов с аналогичным механизмом) определяют противопоказание [1,2].

Другие лекарственные формы тенофовира дизопроксила фумарата и тенофовира алафенамида

Тенофовир не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид [1,2].

Диданозин

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется. Совместное применение приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40-60 %, что увеличивает риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Редко сообщалось о нечастых случаях панкреатита и лактоацидоза (иногда с летальным исходом). Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4; доза диданозина 250 мг совместно с тенофовиром - с высокой частотой вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях [1,2].

Ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритонавиром (атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир)

Совместное применение с бустированными ингибиторами протеазы повышает экспозицию тенофовира: AUC тенофовира ↑ 22-37 %, C_min ↑ до 51 %; при этом атазанавир: AUC ↓ 25 %, C_max ↓ 28 %, C_min ↓ 26 %. На параметры лопинавира/ритонавира и дарунавира/ритонавира тенофовир существенного влияния не оказывает. Коррекции доз не требуется; необходим тщательный мониторинг функции почек [1,2].

Препараты для лечения ВГС - ледипасвир/софосбувир

Ледипасвир/софосбувир в комбинации с бустированным ингибитором протеазы значительно повышает экспозицию тенофовира: AUC ↑ до 98 %, C_min ↑ до 163 %. Безопасность комбинации с бустером не установлена. Без бустера: повышение тенофовира умеренное (AUC ↑ ~40–65 %). Комбинации следует использовать с осторожностью при частом мониторинге функции почек [1,2].

Препараты для лечения ВГС - велпатасвир/софосбувир

Велпатасвир/софосбувир с бустированным ингибитором протеазы повышает AUC тенофовира ↑ до 81 %, C_min ↑ до 121 %. Одновременный прием велпатасвира/софосбувира с эфавирензом: велпатасвир AUC ↓ 53 %, C_max ↓ 47 %, C_min ↓ 57 % - данная комбинация не рекомендуется [1,2].

Препараты для лечения ВГС - велпатасвир/воксилапревир/софосбувир

Велпатасвир/воксилапревир/софосбувир с дарунавиром/ритонавиром: воксилапревир AUC ↑ 143 %, C_min ↑ 300 %; тенофовир AUC ↑ 39 %. Безопасность комбинации с бустером не установлена [1,2].

Нефротоксические лекарственные средства (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2)

Необходимо избегать одновременного или недавнего применения нефротоксических препаратов. Если избежать невозможно - еженедельный мониторинг функции почек [1,2].

Такролимус

Учитывая влияние такролимуса на функцию почек, при совместном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом рекомендуется тщательное наблюдение [1,2].

НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты)

Зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности при совместном применении с высокими дозами или несколькими НПВП у пациентов с факторами риска почечной дисфункции. Необходим контроль функции почек [1,2].

Лекарственные средства, выводимые через транспортеры hOAT 1, hOAT 3 или MRP4

Одновременное применение может повышать концентрации тенофовира и/или совместно применяемых препаратов. По возможности следует избегать; при необходимости - еженедельный мониторинг функции почек [1,2].

Эмтрицитабин

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Комбинация тенофовира и эмтрицитабина широко используется в антиретровирусных схемах [1,2].

Ламивудин

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Тройная нуклеозидная терапия (тенофовир + ламивудин + абакавир или диданозин, 1 раз в сутки) связана с высокой частотой вирусологической неудачи при лечении ВИЧ-1 и не рекомендуется [1,2].

Энтекавир

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном применении тенофовира с энтекавиром не наблюдалось (AUC: ↔, C_max: ↔) [1,2].

Рифампицин

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с рифампицином при совместном применении с тенофовиром не наблюдалось [1,2]

Функция почек

Тенофовир выводится главным образом почками; применение может приводить к нарушению функции почек, проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) и гипофосфатемии. Перед началом терапии и в процессе лечения необходимо оценивать функцию почек (КК, уровень фосфатов в сыворотке крови). При снижении уровня фосфата в сыворотке < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК < 50 мл/мин требуется повторная оценка функции почек и коррекция режима дозирования. Следует избегать одновременного или недавнего применения нефротоксических лекарственных средств.

Костная ткань

На фоне применения тенофовира дизопроксила фумарата наблюдались снижение минеральной плотности костей, остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами), которые могут быть обусловлены поражением проксимальных канальцев почек. При подозрении на костную патологию показано соответствующее обследование.

Лактоацидоз

При применении аналогов нуклеозидов/нуклеотидов сообщалось о случаях лактоацидоза (иногда с летальным исходом), как правило в сочетании с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени. При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза терапию следует прекратить.

Обострение гепатита В

У пациентов с хроническим гепатитом В прекращение терапии может сопровождаться тяжелым обострением гепатита; необходимо тщательное наблюдение за функцией печени в течение нескольких месяцев после отмены препарата.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, а также аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит).

Масса тела и параметры метаболизма

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровней липидов и глюкозы в плазме крови. Эти изменения частично могут быть обусловлены контролем заболевания и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения; в то время как убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с какой-либо конкретной схемой лечения, нет. Контроль уровня липидов и глюкозы крови проводится в соответствии с общепринятыми протоколами лечения ВИЧ-инфекции. Расстройства липидного обмена следует контролировать принятыми в клинической практике методами.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикоидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Применение у детей

Безопасность и эффективность тенофовира дизопроксила фумарата у детей в возрасте до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены [1,2]. У детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек применение противопоказано. Перед началом терапии у детей необходимо оценить функцию почек (КК и уровень фосфатов в сыворотке крови); мониторинг - аналогично взрослым. При уровне фосфатов < 3,0 мг/дл - повторная оценка функции почек в течение 1 недели. При обнаружении костной патологии у детей - консультация эндокринолога и/или нефролога. Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены.

Исследования относительно влияния тенофовира дизопроксила фумарата на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности [1,2].