Топирамат-Тева (Topiramate-Teva)

В 1 таблетке содержится: активное вещество топирамат 25,0/50,0/100,0/200,0 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 30,00/22,25/44,50/89,00 мг; крахмал кукурузный прежелатинизированный 15,00/11,00/22,00/44,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая 25,50/12,25/24,50/49,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 3,00/3,00/6,00/12,00 мг; кремния диоксид коллоидный 0,50/0,50/1,00/2,00 мг; магния стеарат 1,00/1,00/2,00/4,00 мг; оболочка Опадрай OYGM-28900 белый/ Опадрай II 85F22055 желтый/ Опадрай II45F22481 желтый/ Опадрай II45F24512 розовый. Оболочка Опадрай OYGM белый: полидекстроза 0,938 мг; гипромеллоза (Е464) 0,938 мг; титана диоксид (Е171) 0,938 мг; макрогол-4000 0,188 мг.

Оболочка Опадрай II 85F22055 желтый: поливиниловый спирт частично гидролизованный 1,200 мг; титана диоксид (Е171) 0,725 мг; макрогол-3350 0,606 мг; тальк 0,444 мг; краситель железа оксид желтый (Е172) 0,026 мг.

Оболочка Опадрай II 45F22481 желтый: полидекстроза 1,875 мг; гипромеллоза (Е464) 1,875 мг; титана диоксид (Е171) 1,549 мг; макрогол-4000 0,375 мг; краситель железа оксид желтый (Е172) 0,325 мг; краситель железа оксид черный (Е172) 0,0012 мг. Оболочка Опадрай II 45F24512 розовый: полидекстроза 3,750 мг; гипромеллоза (Е464) 3,750 мг; титана диоксид (Е171) 3,367 мг; макрогол-4000 0,750 мг; краситель железа оксид красный (Е172) 0,305 мг; краситель красный очаровательный (Е129) 0,060 мг; индигокармин 0,018 мг.

Таблетки 25 мг. Белые или почти белые таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне - гравировка "Т 25".

Таблетки 50 мг. Светло-желтые таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне - риска и гравировка "Т" и "50" с каждой стороны риски.

Таблетки 100 мг. Желтые таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой. На

одной стороне - риска и гравировка "Т" и "100" с каждой стороны риски.

Таблетки 200 мг. Светло-красные таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне - риска и гравировка "Т" и "200" с каждой стороны риски.

После приема внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 80%. После приема внутрь 100 мг топирамата максимальная концентрация в плазме (С_mах) 1,5 мг/мин достигается в течение 2-3 часов. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер с дозозависимым увеличением концентрации топирамата в плазме при приеме 200-800 мг/сут. После многократного приема топирамата в дозе 100 мг 2 раза в день С_mах в среднем составляет 6,76 мкг/мл.

Связь с белками плазмы крови для топирамата составляет 13-17%. Средний объем распределения - 0,55-0,8 л/кг. Величина объема распределения обусловлена полом, у женщин она составляет примерно 50% от величин, наблюдаемых у мужчин из-за более высокого содержания жировой ткани в организме. Топирамат связывается с эритроцитами в количестве 3-10 мкг/мл. Равновесная концентрация топирамата в плазме крови достигается в течение 4-8 дней, при почечной недостаточности - в течение 10-15 дней. Топирамат проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер. После приема внутрь топирамат метаболизируется в среднем на 20% путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования с образованием 6 неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, плазме крови и кале. При одновременном применении индукторов изоферментов цитохрома Р450 скорость метаболизма топирамата увеличивается до 1,5 раз. Почечный клиренс составляет в среднем 18 мл/мин, плазменный клиренс - 20-30 мл/мин после приема внутрь. Топирамат реабсорбируется в почечных канальцах. Около 70% от принятого топирамата выводится почками. После многократного приема по 50 и 100 мг 2 раза в день период полувыведения (Т_1/2) составляет 21 ч. Топирамат выводится посредством гемодиализа.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

Почечный и плазменный клиренс топирамата при легкой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) более 70 мл/мин) не изменен. При средней степени почечной недостаточности (КК 30-69 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 42%, а при тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 54% и более.

При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности плазменный клиренс топирамата снижен на 20-30%.

У пожилых пациентов без почечной и печеночной недостаточности клиренс топирамата не изменен.

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, получающих дополнительную терапию, носит линейный характер с независящим от дозы клиренсом; равновесная концентрация топирамата в плазме крови возрастает пропорционально увеличению дозы. Следует учитывать, что у детей клиренс топирамата повышен, а Т_1/2 сокращен, поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови у детей будет ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты (ПЭП), индуцирующие цитохром Р450, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови и увеличивают степень его метаболизма.

Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать терапию с низких доз с

постепенным нарастающим повышением до эффективной дозы.

Монотерапия

Взрослые. Начальная доза по 25 мг вечером в течение 1 недели. Затем дозу постепенно повышают с интервалом 1-2 недели на 25-50 мг/сут в 2 приема. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

Рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут в 2 приема, максимальная

рекомендуемая доза - 500 мг/сут в 2 приема. В некоторых случаях при рефрактерной форме

эпилепсии пациенты переносят монотерапию в дозах до 1000 мг/ сут.

Дети старше 6 лет.

Препарат Топирамат-Тева предназначен для детей, способных проглотить таблетку.

Начальная доза по 0,5-1 мг/кг/сут массы тела перед сном в течение первой недели. Далее следует увеличить дозу в течение 1 или 2 недель на 0,5-1 мг/кг/сут в 2 приема. При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом.

Рекомендуемая суточная доза 100 мг/сут (около 2 мг/кг/сут) в 2 приема хорошо переносится.

В составе комбинированной терапии

Взрослые. Подбор дозы начинают с 25-50 мг 1 раз в день вечером в течение 1 недели. Далее следует увеличивать дозу на 25-50 мг с интервалами в 1 или 2 недели до подбора эффективной дозы; кратность приема - 2 раза в сутки. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

Минимальная эффективная доза - 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200-400 мг/сут в 2 приема, у некоторых пациентов клинический эффект достигается при однократном приеме. Максимальная суточная доза составляет 800 мг/сут.

Дети старше 3 лет. Рекомендуемая ежедневная доза примерно 5-9 мг/кг/сут в 2 приема. Начинают лечение с дозы по 25 мг или меньше перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 1-3 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 1-2 недели. Ежедневная доза 30 мг/кг/сут в 3 приема хорошо переносится.

При отмене сопутствующих ПЭП с целью перехода на монотерапию.

Необходимо учитывать возможное влияние этого перехода на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующие ПЭП по соображениям безопасности, рекомендуется снижать их дозу постепенно, уменьшая дозу каждые 2 недели. При отмене ПЭП, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови может увеличиться. В этом случае при наличии клинических показаний дозу препарата Топирамат-Тева можно снизить.

Профилактика мигрени (только для взрослых). Начальная доза по 25 мг перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима дозу увеличивают через большие интервалы времени.

Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг в 2 приема. У некоторых пациентов клинический эффект достигается при применении 50 мг/сут. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. При повышении суточной дозы выше 100 мг дополнительного эффекта профилактики мигрени не наблюдается.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов со средней (КК менее 70 мл/мин) и тяжелой (КК менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение равновесной концентрации потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы препарата Топирамат-Тева.

Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза препарата Топирамат- Тева должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 части и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

У пациентов с печеночной недостаточностью препарат Топирамат-Тева следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Со стороны органа зрения: очень часто - нистагм; часто - размытость зрения, диплопия, нарушения зрения; нечасто - нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, односторонняя слепота, пресбиопия, фотопсия, дефект полей зрения, скотома, в т.ч. мерцательная, уменьшение остроты зрения; редко - острая миопия, вторичная закрытоугольная глаукома, нарушение аккомодации, боль в глазном яблоке, односторонняя слепота, преходящая слепота, сухость слизистой оболочки глаз, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота; очень редко - закрытоугольная глаукома, нарушение движения глазных яблок, макулопатия, отек век, конъюнктивальный отек.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго, шум в ушах, боль в ушах; нечасто - двусторонняя глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, ощущение сердцебиения, выраженное снижение артериального давления (АД), ортостатическая гипотензия; редко - феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, заложенность носа, ринорея (у детей); нечасто - синусит, хрипота, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в синусовых пазухах.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, запор, боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит; нечасто - панкреатит, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дискомфорт в эпигастрии, гингивит, кровоточивость десен, гиперсаливация, запах изо рта, глоссалгия, глоссодиния, полидипсия, повышение аппетита.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечный спазм, миалгия, мышечное подергивание, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль в груди; нечасто - отек сустава, скелетно-мышечная скованность, мышечная усталость, боль в боку.

Со стороны почек и мочевыделителъной системы: часто - недержание мочи, нефролитиаз дизурия, поллакиурия; нечасто - мочекаменная болезнь, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боль в области почек; редко - конкременты мочеточников, почечно-канальцевый ацидоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангидроз, витилиго, олигогидроз (в основном у детей), гипестезия кожи лица, нарушение пигментации кожи; редко - неприятный запах кожи;

Аллергические реакции: часто - кожная сыпь, кожный зуд; нечасто - генерализованный кожный зуд, крапивница, полиморфная эритема, макулезная сыпь, аллергический дерматит; редко - синдром Стивена-Джонсона, периорбитальный отек; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - эректильная дисфункция. Лабораторные показатели: нечасто - гипокалиемия, кристаллурия; очень редко - снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы

Прочие: очень часто - усталость, снижение массы тела (особенно у детей); часто - лихорадка, увеличение массы тела, носовое кровотечение, повышение температуры тела (у детей); нечасто - грипп, носовое кровотечение, "приливы" крови, метаболический ацидоз, похолодание конечностей, гиперхлоремический ацидоз (у детей).

Симптомы: судороги, сонливость, головная боль, расстройство речи, расстройство аккомодации, диплопия, нарушение мышления, летаргия, нарушение координации, ступор, выраженное снижение АД, боль в животе, ажитация, головокружение, депрессия и припадки. Возможно развитие метаболического ацидоза. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены случаи летального исхода после передозировки комбинаций ПЭП, включавших топирамат.

Лечение: вызвать рвоту, промыть желудок, увеличить объем потребляемой жидкости, симптоматическая терапия. Энтеросорбенты неэффективны. Гемодиализ эффективен.

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон и ламотриджин) не оказывает влияния на их концентрацию в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к терапии фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением изофермента CYP2C_meph системы цитохрома Р450. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин, и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме крови. Добавление или отмена карбамазепина или фенитоина к терапии топираматом требует изменения дозы последнего в зависимости от клинического эффекта.

Добавление или отмена вальпроевой кислоты или ламотриджина не вызывает клинически значимого изменения концентрации топирамата в плазме крови.

При длительном применении топирамата площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) для однократной дозы дигоксина уменьшалась на 12%. Концентрацию дигоксина в плазме крови следует тщательно контролировать как при одновременном применении с топираматом, так и после его отмены.

Нет данных о применении топирамата вместе с алкоголем и/или другими лекарственными препаратами, угнетающими центральную нервную систему (ЦНС). Не следует во время лечения топираматом употреблять алкоголь и применять другие лекарственные препараты, угнетающие ЦНС.

При одновременном применении топирамата и зверобоя продырявленного присутствует высокий риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и снижение его клинической эффективности.

При одновременном применении топирамата и пероральных контрацептивов (ПК), содержащих 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, топирамат в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50- 200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при применении топирамата в дозах 200-800 мг/сут. Следует учитывать вероятность снижения контрацептивного действия и усиления ациклических кровотечений у пациенток, принимающих ПК в сочетании с топираматом. Пациенты, принимающие ПК, должны сообщать врачу о любых изменениях сроков и характера менструальноподобных кровотечений. Эффективность ПК может быть снижена даже при отсутствии ациклических кровотечений.

У здоровых добровольцев одновременный прием солей лития и топирамата в дозе 200 мг/сут вызывал уменьшение площади под кривой "концентрация-время" для лития на 18%, но у пациентов с маниакально-депрессивным синдромом такая комбинация не изменяла фармакокинетику солей лития. При повышении дозы топирамата до 600 мг/сут площадь под кривой "концентрация-время" увеличивалась на 26%. В исследовании взаимодействия лекарств у здоровых добровольцев и у пациентов с биполярным аффективным расстройством при применении рисперидона однократно или многократно отмечали одинаковые результаты. При применении топирамата в возрастающих дозах 250 и 400 мг/сут отмечали снижение системного воздействия рисперидона, принимаемого в дозах от 1 до 6 мг/сут, на 16% и 33% соответственно. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона изменялась незначительно. Отмечены минимальные изменения в фармакокинетике рисперидона и 9- гидроксирисперидона. Когда топирамат был добавлен на фоне приема рисперидона (1-6 мг/сут), побочные эффекты были зарегистрированы более часто (у 90% пациентов), чем до приема топирамата (250-400 мг/сут) (у 54% пациентов). Наиболее частыми неблагоприятными реакциями были сонливость, парестезия и тошнота. При одновременном применении топирамата и метформина происходит увеличение С_mах и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина - снижается на 20%. Клиренс топирамата также снижается. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, следует уделить особое внимание тщательному исследованию гликемического статуса этих пациентов.

При одновременном применении топирамата и глибенкламида площадь под кривой "концентрация-время" для глибенкламида уменьшается на 25%. Системная экспозиция активных метаболитов глибенкламида, 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3- цис-гидроксиглибенкламида снижается на 13% и 15% соответственно. Глибенкламид не влияет на фармакокинетику топирамата. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих глибенкламид, следует уделить особое внимание тщательному исследованию гликемического статуса этих пациентов.

Пиоглитазон при одновременном применении не изменяет фармакокинетику топирамата. Топирамат уменьшает AUC пиоглитазона на 15% без изменения С_mах пиоглитазона. Уменьшение С_mах для активного гидроксиметаболита пиоглитазона составляет 13%, a AUC - на 16%. С_mах и AUC для активного кетометаболита пиоглитазона уменьшены на 60%. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих пиоглитазон, следует уделить особое внимание тщательному исследованию гликемического статуса этих пациентов.

Гидрохлоротиазид повышает С_mах и AUC топирамата приблизительно на 30%. Фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется при применении топирамата. Доза топирамата в такой комбинации должна быть изменена соответствующим образом. Содержание калия в плазме крови после отдельного приема топирамата или гидрохлоротиазида уменьшается сильнее, чем после приема этих препаратов в комбинации.

Топирамат уменьшает действие дилтиазема и его метаболита, дезацетилдилтиазема, на 25% и 18% соответственно, но не влияет на N-деметилдилтиазем. При увеличении дозы этот эффект топирамата усиливается. Дилтиазем усиливает действие топирамата на 20%. Этот эффект дилтиазема может быть усилен при одновременном применении топирамата с другими ПЭП.

Топирамат при одновременном применении с препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, может повышать риск нефролитиаза. Следует избегать такого взаимодействия для предупреждения создания физиологической среды, повышающей риск образования камней в почках.

Одновременный прием топирамата и вальпроевой кислоты связывают с риском развития гипераммониемии и с наличием или отсутствием энцефалопатии. Этот побочный эффект не связан с фармакокинетическим взаимодействием.

Топирамат не изменяет фармакокинетику суматриптана, пропранолола и дигидроэрготамина.

Топирамат не изменяет фармакокинетику амитриптилина и галоперидола, но усиливает действие их метаболитов.

Топирамат ингибирует изофермент CYP2C19 и может влиять на фармакокинетику веществ, метаболизирующихся этим изоферментом, таких как диазепам, имипрамин, моклобенид, прогуанил, омепразол.