Тирофибан-Эво (Tirofiban-Evo)

Действующее вещество: тирофибан

Каждый мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 250 микрограмм тирофибана (в виде гидрохлорида моногидрата).

Каждый флакон объемом 50 мл содержит 12 500 микрограмм тирофибана (в виде гидрохлорида моногидрата).

Вспомогательные вещества, наличие которых следует учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ:

• Лимонная кислота безводная;
• натрия цитрат дигидрат;
• натрия хлорид;
• натрия гидроксида раствор 0,1 М (для коррекции pH);
• хлороводородной кислоты раствор 0,1 М (для коррекции pH);
• вода для инъекций.

Прозрачная бесцветная жидкость.

Тирофибана гидрохлорид (тирофибан) - это непептидный антагонист гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов, которые являются важными поверхностными рецепторами тромбоцитов, имеющими большое значение в процессе агрегации тромбоцитов. Тирофибан предотвращает связывание фибриногена с гликопротеиновыми IIb/IIIa-рецепторами, тем самым, блокируя агрегацию тромбоцитов.

Тирофибан угнетает функцию тромбоцитов, о чем свидетельствует его способность ингибировать АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и удлинять время кровотечения в экспериментах ex vivo.

Степень ингибирования меняется пропорционально концентрации тирофибана в плазме крови.

Фармакодинамические эффекты

Введении тирофибана в виде инфузии со скоростью 0,4 мкг/кг/мин в комбинации с НФГ и ацетилсалициловой кислотой, приводило к более, чем 70%-ному (медиана 89%) ингибированию АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в экспериментах ex vivo у 93% пациентов, а также к удлинению времени кровотечения во время введения препарата в 2,9 раза относительно исходного уровня.

Ингибирование быстро достигалось при инфузии нагрузочной дозы препарата в течение 30 мин и сохранялось в течении всего времени последующей инфузии.

Клиническая эффективность и безопасность

Схема болюсного введения тирофибана в дозе 25 мкг/кг (с последующей инфузией поддерживающей дозы препарата 0,15 мкг/кг/мин в течение 18-24 ч) в комбинации с НФГ и пероральной антиагрегантной терапией приводило к максимальному ингибированию агрегации тромбоцитов в среднем через 15-60 мин от начала введения, эффективность ингибирования составляла 92-95% при измерении с помощью световой трансмиссионной агрегометрии.

Распределение

Тирофибан непрочно связывается с белками плазмы крови, связывание не является дозозависимым при введении препарата в диапазоне концентраций 0,01-25мкг/мл.

Фракция несвязанной формы препарата в плазме крови человека составляет 35%.

Объем распределения тирофибана в равновесном состоянии составляет около 30 литров.

Биотрансформация

В результате исследований по введению тирофибана, меченного изотопом ¹⁴С, было установлено, что тирофибан выделяется в основном в неизмененном виде с мочой и калом. Радиоактивность в циркулирующей плазме исходит, в основном, от неизмененного тирофибана (в период до 10 ч после введения).

На основании вышеуказанных данных, полученных в ходе исследований, предполагается, что тирофибан ограниченно метаболизируется в организме.

Элиминация

После внутривенного введения тирофибана, меченного изотопом 14С, здоровым добровольцам 66% радиоизотопов выводилось мочой, 23% - с калом. Общее количество выведенного препарата составило 91%. Таким образом, основными путями выведения тирофибана являются почечная и печеночная экскреция.

У здоровых людей клиренс тирофибана в плазме крови составляет около 250 мл/мин. Почечный клиренс составляет 39-69% от общего клиренса в плазме. Период полувыведения составляет около 1,5 ч.

Лица пожилого возраста

Плазменный клиренс тирофибана у более пожилых пациентов (старше 65 лет) с ишемической болезнью сердца примерно на 25% ниже, чем у пациентов в возрасте 65 лет и моложе.

Пациенты с ишемической болезнью сердца

У пациентов с нестабильной стенокардией или с ИМ без зубца Q плазменный клиренс тирофибана составлял около 200 мл/мин, почечный клиренс - 39% от плазменного клиренса.

Период полувыведения составляет около 2 ч.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях отмечалось, что у пациентов со сниженной функцией почек плазменный клиренс тирофибана снижался в зависимости от степени снижения клиренса креатинина. У пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, плазменный клиренс тирофибана клинически значимо снижался (более чем на 50%).

Тирофибан удаляется гемодиализом.

Печеночная недостаточность

Существенного снижения плазменного клиренса тирофибана у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью выявлено не было. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пол

Плазменный клиренс тирофибана у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не зависит от пола пациента и аналогичен у пациентов мужского и женского пола.

Раса

Различий в плазменном клиренсе тирофибана у пациентов разных этнических групп выявлено не было.

Влияние других лекарственных препаратов

Не наблюдалось существенного (> 15%) влияния следующих лекарственных препаратов на плазменный клиренс тирофибана: ацебутолол, алпразолам, амлодипин, препараты ацетилсалициловой кислоты, атенолол, бромазепам, каптоприл, диазепам, дигоксин, дилтиазем, натрия докузат, эналаприл, фуросемид, глибенкламид, НФГ, инсулин, изосорбид, лоразепам, ловастатин, метоклопрамид, метопролол, морфин, нифедипин, нитраты, оксазепам, парацетамол, калия хлорид, пропранолол, ранитидин, симвастатин, сукральфат и темазепам.

Фармакокинетика и фармакодинамика тирофибана изучалась в клинических исследованиях, как в группе пациентов при его совместном применении с эноксапарином (1 мкг/кг подкожно каждые 12 ч), так и в группе пациентов при применении тирофибана в комбинации с НФГ, различий во влиянии на плазменный клиренс тирофибана между двумя группами выявлено не было.

Препарат Тирофибан-Эво показан к применению у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет по следующим показаниям:

• профилактика раннего инфаркта миокарда (ИМ) у взрослых пациентов с признаками острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема ST-сегмента (ОКСбпST) не позднее 12 ч от последнего приступа стенокардии, с изменениями электрокардиограммы и/или повышением активности кардиоспецифических ферментов;
• при высоком риске развития ИМ в течение первых 3-4 дней после появления симптомов нестабильной стенокардии у взрослых пациентов, в том числе у тех, кому, вероятно, будет выполнено раннее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ);
• для уменьшения частоты основных сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с острым ИМ с подъемом ST-сегмента, для лечения которого показано первичное ЧКВ.

Тирофибан-Эво применяют в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином (НФГ).

• Гиперчувствительность к тирофибану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»;
• развитие тромбоцитопении при применении других ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов в анамнезе.

В связи с тем, что ингибирование активации тромбоцитов увеличивает риск кровотечений, тирофибан также противопоказан при:

• остром нарушении мозгового кровообращения в течение 30 дней, предшествующих предполагаемому назначению препарата, или геморрагический инсульт в анамнезе;
• внутричерепном образовании в анамнезе (неоплазия, артериовенозная мальформация, аневризма);
• активном или недавно перенесенном клинически значимом кровотечении (в течение 30 дней предшествующих предполагаемому назначению тирофибана), например желудочно-кишечном кровотечении;
• злокачественной артериальной гипертензии;
• тяжелой травме или серьезном хирургическом вмешательстве в течении 6 недель предшествующих предполагаемому назначению тирофибана;
• тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 100000/мм³), нарушении функции тромбоцитов;
• нарушении свертываемости крови (например, если протромбиновое время более чем в 1,3 раза выше нормы или международное нормализованное отношение выше нормы 1,5 раза;
• тяжелой печеночной недостаточности;

Беременность

Данные по применению тирофибана у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Результатов исследований у животных недостаточно для формулировки заключений о репродуктивной токсичности тирофибана для человека. В исследованиях у животных установлено, что тирофибана гидрохлорид проникает через плаценту у крыс и кроликов. Препарат не рекомендуется применять во время беременности за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Исследований по применению тирофибана гидрохлорида у пациенток в период грудного вскармливания не проводилось, поэтому неизвестно, выделяется ли тирофибан с грудным молоком у человека. Результаты исследований фармакодинамики и токсикологических свойств препарата у животных показали, что тирофибана гидрохлорид выделяется с грудным молоком. В связи с этим при принятии решения о назначении тирофибана пациенткам в период грудного вскармливания нельзя исключать риски для новорожденных, находящихся на грудном вскармливании.

В случае назначения тирофибана грудное вскармливание следует прекратить. Принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка, и необходимость его отмены в случае назначения тирофибана, препарат следует назначать только если риск неназначения препарата для матери превышает пользу грудного вскармливания для ребенка.

Исследований влияния тирофибана гидрохлорида на фертильность у животных недостаточно, чтобы сделать заключение в отношении репродуктивной токсичности препарата для человека.

Данные доклинических исследований позволяют предполагать отсутствие особой опасности для человека на основании стандартного исследования фармакологической безопасности, токсического действия с многократным введением препарата и генотоксичности.

В доклинических исследованиях не отмечалось влияния тирофибана гидрохлорида на фертильность и репродуктивную функцию как у самцов, так и у самок крыс при внутривенном введении доз тирофибана гидрохлорида до 5 мг/кг/день. Указанные изученные дозы примерно в 22 раза превышают максимальную рекомендованную суточную дозу для человека.

Препарат предназначен только для применения в условиях стационара, под наблюдением врачей, имеющих опыт в лечении ОКС.

Тирофибан-Эво требует обязательного разведения перед применением.

Препарат следует применять вместе с НФГ и предварительным проведением пероральной антиагрегантной терапии, включая ацетилсалициловую кислоту.

Режим дозирования

Пациентам, которые получают лечение с применение стратегии раннего инвазивного вмешательства по поводу ОКСбпST, но не планируется проведение ангиографии в течение периода от 4 ч до 48 ч после постановки диагноза, препарат

Тирофибан-Эво вводят внутривенно с начальной скоростью инфузии 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 минут. По окончании начальной инфузии следует продолжить введение препарата Тирофибан-Эво в виде поддерживающей инфузии со скоростью 0,1 мкг/кг/мин.

Тирофибан-Эво назначают вместе с НФГ (обычно НФГ вводят внутривенно струйно по 50-60 ЕД/кг одновременно с началом терапии препаратом Тирофибан-Эво, затем примерно по 1000 ЕД/ч с титрацией по активированному тромбопластиновому времени (АЧТВ), которое должно примерно в 2 раза превышать нормальное значение) и препаратами пероральной антиагрегантной терапии, включая, в том числе, ацетилсалициловую кислоту, если отсутствуют противопоказания к ее применению.

Пациентам с ОКСбпST, которым планируется проведение ЧКВ в течение первых 4 ч после постановки диагноза или пациентам с острым ИМ.

Тирофибан-Эво следует вводить, в начальной болюсной дозе 25 мкг/кг в течении 3 мин, с последующей непрерывной инфузией препарата со скоростью 0,15 мкг/кг/мин в течение 12-24 ч или до 48 ч.

Тирофибан-Эво следует назначать вместе с НФГ (обычно НФГ вводят внутривенно болюсно в дозе 50-60 ЕД/кг одновременно с началом терапии препаратом Тирофибан-Эво, затем - в дозе примерно 1000 ЕД/ч под контролем АЧТВ, уровень которого не должен в 2 раза превышать норму). Одновременно перорально назначается ацетилсалициловая кислота при отсутствии противопоказаний.

Применение этих препаратов должно быть продолжено, как минимум в течение всего времени проведения инфузии препарата Тирофибан-Эво.

Начало и продолжительность введения препарата Тирофибан-Эво

Пациентам, которые получают лечение с применением стратегии раннего инвазивного вмешательства по поводу 0KC6nST, но не планируется проведение ангиографии в течение периода от 4 ч до 48 ч после постановки диагноза, препарат Тирофибан-Эво вводят внутривенно в нагрузочной дозе со скоростью инфузии 0,4 мкг/кг/мин сразу после постановки диагноза. Рекомендуемая длительность инфузии поддерживающей дозы должна составлять как минимум 48 ч. Инфузию препарата Тирофибан-Эво вместе с НФГ можно продолжать во время процедуры коронарной ангиографии, а также в течение как минимум 12 ч, но не более 24 ч после процедуры ангиопластики/артериоэктомии. Если пациент клинически стабилен, и его лечащий врач не планирует далее проведения процедуры коронарного вмешательства, инфузию препарата следует прекратить. Общая продолжительность лечения препаратом Тирофибан-Эво не должна превышать 108 ч.

Пациентам с ОКСбпST, которым планируется проведение ангиографии в течение первых 4 ч после постановки диагноза, введение препарата Тирофибан-Эво необходимо начинать в начале процедуры ЧКВ с продолжением инфузии в течение 12-24 ч и до 48 ч.

Пациентам с острым инфарктом миокарда, которым планируется первичное ЧКВ, необходимо начать введение препарата Тирофибан-Эво в начальной болюсной дозе 25 мкг/кг незамедлительно после постановки диагноза.

Применение сопутствующей терапии (НФГ, пероральная антиагрегантная терапия, в том числе ацетилсалициловая кислота) при введении препарата Тирофибан-Эво.

Лечение НФГ начинают с внутривенного болюсного введения в дозе 50-60 ЕД/кг и затем продолжают в виде поддерживающей инфузии в дозе 1000 ЕД/ч. Дозу гепарина титруют для поддержания АЧТВ примерно в 2 раза выше нормального значения.

До начала введения препарата Тирофибан-Эво все пациенты должны получать пероральные антиагреганты, включая ацетилсалициловую кислоту, но не ограничиваясь ей, если нет противопоказаний к применению соответствующих препаратов. Прием пероральных антиагрегантов следует продолжать по крайней мере в течение всего периода инфузии препарата Тирофибан-Эво.

В большинстве исследований по изучению применения тирофибана в качестве дополнения к ЧКВ в качестве пероральной антиагрегантной терапии использовали ацетилсалициловую кислоту в сочетании с клопидогрелом. Эффективность комбинации тирофибана с прасугрелом или тикагрелором не изучалась в рандомизированных исследованиях.

Если требуется ангиопластика (ЧКВ), введение гепарина следует прекратить после процедуры ЧКВ, а проводники стентов следует извлечь, как только коагуляция нормализуется, например, когда активированное время свертывания составляетменее180сек (обычно через 2-6 ч после прекращения приема гепарина).

Таблица 1: Указание по дозированию в зависимости от массы тела пациента

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам коррекция дозы не требуется.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу препарата Тирофибан-Эво следует снизить на 50%.

Дети

Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутривенно, капельно.

Применять в соответствии с приведенной выше таблицей с указанием по дозированию. Препарат Тирофибан-Эво следует вводить с помощью откалиброванного набора для инфузий, с использованием стерильного оборудования.

Тирофибан предназначен только для внутривенного введения и может вводиться с НФГ через ту же инфузионную трубку.

Необходимо избегать продления начальной дозы инфузии и производить корректный расчет скоростей инфузии для поддерживающей дозы на основе массы тела пациента. Тирофибан-Эво, 250 мкг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий требует обязательного разведения перед использованием. Инструкция по разведению приведена в разделе 6.6

Инструкция по приготовлению лекарственного препарата перед применением»:

Тирофибан-Эво, концентрат для приготовления раствора для инфузий, перед применением разводят в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% водного раствора глюкозы (декстрозы): Отбирают 50 мл раствора и вводят вместо отобранного раствора в инфузионный контейнер/инфузионный пакет 50 мл тирофибана (один полный флакон) для получения раствора тирофибана в концентрации 50 мкг/мл. Тщательно перемешивают перед применением.

Тирофибан следует вводить с помощью откалиброванной инфузионной системы с использованием стерильного оборудования.

Перед приготовлением растворы следует проверить на наличие помутнения, посторонних частиц или изменение окраски, растворы можно вводить только при отсутствии указанных отклонений.

Разведенный препарат следует использовать сразу после приготовления. В случае невозможности использования, раствор может храниться при температуре 2-8 °C не более 24 часов.

Следует соблюдать осторожность, чтобы не допустить продления инфузии начальной дозы и не допустить неправильного расчета скорости инфузии поддерживающей дозы в зависимости от массы тела пациента.

Тирофибан можно вводить в одной инфузионной системе с нефракционированным гепарином, атропина сульфатом, добутамином, допамином, эпинефрина гидрохлоридом, фуросемидом, лидокаином, мидазолама гидрохлоридом, морфина сульфатом, нитроглицирином, калия хлоридом, пропранолола гидрохлоридом и фамотидином для инъекций.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными при терапии тирофибаном при его одновременном применении с гепарином, ацетилсалициловой кислотой и другими пероральными антиагрегантными препаратами, являются кровотечения, в том числе незначительные кожные кровотечения и слизистых оболочек или незначительные кровотечения в месте катетеризации.

Также сообщалось о желудочно-кишечных, забрюшинных, внутричерепных, геморроидальных, послеоперационных кровотечениях, об эпидуральных гематомах в области позвоночника, гемоперикарде и легочном (альвеолярном) кровотечениях. Частота тяжелых кровотечений по классификации TIMI и внутричерепных кровотечений в основных клинических исследованиях тирофибана составила ≤ 2,2% и ≤ 0,1%, соответственно. Наиболее серьезной нежелательной реакцией было кровотечение с летальным исходом.

В большинстве клинических исследований применение тирофибана приводило к тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 90 000/м³), которая наблюдалась у 1,5% пациентов, получавших тирофибан в комбинации с гепарином. Частота развития тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 000/м³) составила 0,3%. Другими наиболее распространенными нежелательными реакциями при применении тирофибана в комбинации с гепарином (не относящиеся к кровотечениям) были тошнота (1,7%),лихорадка (1,5%) и головная боль (1,1%). Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 2 приведены нежелательные реакции на основании опыта шести двойных слепых контролируемых клинических исследований (включавших 1953пациента,получавших тирофибан в комбинации с гепарином), а также нежелательные реакции, зарегистрированные при пострегистрационном применении тирофибана.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с системно-органным классом и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но <1/10); нечасто (≥ 1/1000, но <1/100); редко (≥ 1/10000), но <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Поскольку информация о пострегистрационных явлениях получена из спонтанных сообщений из популяции неуточненного размера, невозможно определить их точную частоту встречаемости. Таким образом, частота этих нежелательных реакций классифицируется как «частота неизвестна».

Таблица 2: Нежелательные реакции в клинических исследованиях и на основании пострегистрационного опыта применения тирофибана

* В основном в местах катетеризации.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечение

Как при введении тирофибана в виде инфузии 0,4 мкг/кг/мин, так и при болюсном введении тирофибана в дозе 25 мкг/кг, риски осложнения в виде большого кровотечения остаются низкими и повышаются незначительно.

В исследовании PRISM-PLUS при введении тирофибана в виде инфузии 0,4 мкг/кг/мин, частота встречаемости больших кровотечений по классификации TIMI составляла 1,4% при применении тирофибана в комбинации с гепарином и 0,8% - при монотерапии гепарином. Частота встречаемости умеренных кровотечений по классификации TIMI составляла 10,5% для тирофибана в комбинации с гепарином и 8,0% - при монотерапии гепарином. В группе пациентов, получавших терапию тирофибаном в комбинации с гепарином, процент пациентов, которым была выполнена гемотрансфузия, составил 4,0%, в группе, получавшей монотерапию гепарином - 2,8%.

Данные, полученные в клиническом исследовании ADVANCE показали, что число кровотечений при болюсном введении тирофибана в дозе 25 мкг/кг было низким, существенно не возрастало относительно применения плацебо. В обеих группах отсутствовали большие кровотечения по классификации TIMI в случае гемотрансфузии. Умеренные кровотечения по классификации TIMI при болюсном введении тирофибана в дозе 25 мкг/кг составили 4% по сравнению с 1% в группе пациентов, получавших плацебо (р = 0,19).

В исследовании Оп-ТIМЕ 2 отсутствовала существенная разница в частоте встречаемости больших кровотечений по классификации TIMI (3,4% против 2,9%, р = 0,58) и умеренных кровотечений по классификации TIMI (5,9% против 4,4%, р = 0,206) между группой с болюсным введением тирофибана в дозе 25 мкг/кг и контрольной группой.

Частота возникновения больших кровотечений (2,4% против 1,6%, р = 0,44) или умеренных кровотечений (4,8% против 6,2%, р = 0,4) по классификации TIMI также не отличалась существенно между группой с применением тирофибана в дозе 25 мкг/кг и группой с применением стандартных доз абциксимаба, которые сравнивались в исследовании MULTISTRATEGY.

На основании проведенного мета-анализа для оценки геморрагических осложнений (пациенты с ОКС n = 4076) можно сделать вывод, что болюсное введение тирофибана в дозе 25 мкг/кг не приводит к существенному увеличению количества больших кровотечений или тромбоцитопении по сравнению с плацебо. При изучении полученных данных по опыту болюсного введения тирофибана в дозе 25 мкг/кг по сравнению с абциксимабом, индивидуальные данные, полученные в исследовании, не демонстрируют значительных различий в частоте больших кровотечений между группами лечения.

Тромбоцитопения

Во время лечения тирофибаном острое снижение числа тромбоцитов или тромбоцитопения возникали чаще, чем в группе плацебо. Снижение было обратимым и количество тромбоцитов возвращалось к исходному уровню после отмены препарата.

Острое и тяжелое снижение числа (тромбоцитов < 20000/мм³) наблюдалось у пациентов с отсутствием в анамнезе перенесенной ранее тромбоцитопении в ответ на повторное применение антагонистов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов, что могло сопровождаться ознобом, субфебрильной лихорадкой или кровотечениями.

Анализ исследований, в которых сравнивали схемы болюсного введения дозы 25 мкг/кг с абциксимабом в стандартных дозах, показал существенно более низкую частоту тромбоцитопении при применении тирофибана (0,45% и 1,7%; отношение шансов составило 0,31; р = 0,004).

Аллергические реакции

Тяжелые аллергические реакции (например, бронхоспазм, крапивница), включая анафилактические реакции, возникали во время начала введения тирофибана (также в течение первого дня введения) и при повторном введении препарата. Некоторые случаи таких реакций были связаны с тяжелой тромбоцитопенией (количество тромбоцитов < 10000/мм³).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, строение 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: http://roszdravnadzor.gov.ru.

В клинических исследованиях отмечалась непреднамеренная передозировка тирофибана гидрохлорида до 50 мкг/кг в виде трехминутной болюсной инъекции или 1,2 мкг/кг/мин в качестве инфузии нагрузочной дозы. Также отмечались симптомы передозировки при применении препарата в дозе свыше 1,47 мкг/кг/мин в качестве инфузии поддерживающей дозы.

Симптомы передозировки

Наиболее часто регистрируемым симптомом передозировки было кровотечение, как правило, кровоточивость слизистой и локальные кровотечения в месте пункции артерии при катетеризации сердца, а также единичные случаи внутричерепных кровоизлияний и забрюшинного кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Лечение

Передозировку тирофибана гидрохлоридом следует лечить в соответствии с состоянием пациента и оценкой лечащего врача. Инфузия тирофибана гидрохлорида должна быть прекращена. Следует рассмотреть возможность трансфузии крови и/или тромбоцитов. Тирофибан удаляется гемодиализом.

Применение нескольких ингибиторов агрегации тромбоцитов повышает риск кровотечений, как и комбинация с гепарином, варфарином и тромболитиками. Необходимо регулярно контролировать клинические и биологические показатели гемостаза.

Одновременное применение тирофибана и ацетилсалициловой кислоты увеличивает ингибирование агрегации тромбоцитов в большей степени, чем применение только ацетилсалициловой кислоты, о чем свидетельствуют результаты тестов по ингибированию аденозиндифосфат (АДФ)-индуцированной агрегации тромбоцитов ex vivo.

Одновременное применение тирофибана и НФГ увеличивает длительность времени кровотечения в большей степени по сравнению с монотерапией НФГ.

Частота развития кровотечений при одновременном применении тирофибана, НФГ, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела сопоставима с частотой развития кровотечений при применении только НФГ, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела.

Тирофибан увеличивает время кровотечения, однако сочетанное применение тирофибана и тиклопидина не оказывало дополнительного влияния на время кровотечения.

Одновременное применение тирофибана с варфарином и гепарином повышает риск развития кровотечения.

Тирофибан не рекомендуется назначать одновременно с тромболитической терапией, если она начата менее чем за 48 ч до предполагаемого начала введения тирофибана или при одновременном применении у пациентов препаратов, существенно повышающих риск кровотечения (например, пероральных антикоагулянтов, других ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов для парентерального применения, растворов декстрана). Имеется недостаточный опыт применения тирофибана в вышеуказанных условиях, однако предполагается, что применение препарата в таких случаях может привести к повышению риска развития кровотечений.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6.

Установлена несовместимость с диазепамом, поэтому не следует вводить тирофибан с использованием той же инфузионной системы, что и при введении препарата диазепам.

Не рекомендуется вводить тирофибан отдельно, без НФГ.

Опыт одновременного применения тирофибана с эноксапарином ограничен. Одновременное применение тирофибана с эноксапарином увеличивает частоту кожных кровотечений и кровотечений в полости рта по сравнению с одновременным введением тирофибана и НФГ, однако не приводит к увеличению частоты развития кровотечений по классификации TIMI.

Нельзя исключать повышенный риск серьезных кровотечений, связанных с одновременным введением тирофибана и эноксапарина, особенно у пациентов, получавших дополнительный НФГ при выполнении ангиографии и/или ЧКВ. Кроме того, эффективность тирофибана в сочетании с эноксапарином на данный момент не установлена. Безопасность и эффективность тирофибана при применении с другими низкомолекулярными гепаринами не исследовалась.

Существует ограниченный опыт применения тирофибана при определенных заболеваниях и состояниях, однако в некоторых случаях предполагается повышение риска развития кровотечений. Таким образом тирофибан не рекомендуется при:

• травматической или длительной сердечно-легочной реанимации, биопсии органов или литотрипсии в течение последних двух недель, предшествующих предполагаемому назначению тирофибана;
• тяжелой травме или обширной операции в период более 6 недель, но менее 3 месяцев до предполагаемого применения тирофибана;
• обострении язвы желудка в течение последних 3 месяцев до предполагаемого назначения тирофибана;
• неконтролируемой гипертензии (> 180/110 мм рт. ст.);
• остром перикардите;
• активном васкулите или васкулите в анамнезе;
• подозрении на расслоение аорты;
• геморрагической ретинопатии;
• скрытой крови в кале или гематурии;
• применении у пациента тромболитической терапии.
• одновременном применении других препаратов, значительно повышающих риск кровотечений.

Отсутствует опыт применения тирофибана у пациентов, которым показана тромболитическая терапия. Следовательно, применение тирофибана не рекомендуется в комбинации с тромболитической терапией.

Инфузию препарата следует немедленно прекратить, если во время ее проведения возникают обстоятельства, требующие тромболитической терапии (включая острую окклюзию во время проведения ЧКВ) или если пациент должен пройти экстренную операцию аортокоронарного шунтирования, или требуется внутриаортальная баллонная контрпульсация.

Другие особые указания и меры предосторожности

Следует отметить, что отсутствует достаточный клинический опыт повторного или многократного применения тирофибана.

Во время лечения тирофибаном пациенты должны находиться под пристальным наблюдением медицинского персонала для контроля кровотечений. Если требуется лечение кровотечения, следует принять решение о возможном прекращении введения тирофибана. В случае большого или неконтролируемого кровотечения введение тирофибана должно быть прекращено немедленно.

Тирофибан следует использовать с особой осторожностью при следующих состояниях и в следующих группах пациентов:

• недавнее, менее одного года до предполагаемого применения тирофибана, клинически значимое кровотечение;
• пункция не поддающегося прижатию сосуда в течение 24 ч до начала введения препарата;
• недавняя эпидуральная процедура (включая люмбальную пункцию и спинальную анестезию);
• тяжелая острая или хроническая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• легкая или умеренная печеночная недостаточность;
• количество тромбоцитов < 150000/мм³, коагулопатия в анамнезе, нарушение функции тромбоцитов или тромбоцитопения в анамнезе;
• концентрация гемоглобина менее 11 г/мл или гематокрит < 34%;

С особой осторожностью следует применять тирофибан при одновременном применении с тиклопидином, клопидогрелом, аденозином, дипиридамолом, сульфинпиразоном и простациклином.

Пациенты пожилого возраста, пациенты женского пола и пациенты с низкой массой тела

У пациентов пожилого возраста и/или пациентов женского пола отмечалась более высокая частота осложнений в виде кровотечений, чем пациентов молодого возраста или пациентов мужского пола, соответственно.

У пациентов с низкой массой тела частота кровотечений была выше, чем у пациентов с большей массой тела.

По этим причинам у вышеуказанных групп пациентов тирофибан должен применяться с осторожностью, и эффекты применения гепарина должны тщательно контролироваться.

Нарушение функции почек

По данным проведенных клинических исследований, при снижении клиренса креатинина, а соответственно, при снижении клиренса тирофибана в плазме, риск развития кровотечений увеличивается. Поэтому пациенты с нарушением функции почек (клиренсом креатинина < 60 мл/мин) должны находиться под пристальным наблюдением специалистов на предмет риска развития кровотечений во время лечения тирофибаном, эффекты применения гепарина должны тщательно контролироваться.

При тяжелой почечной недостаточности доза тирофибана должна быть снижена.

Катетер в бедренной артерии

Во время лечения тирофибаном отмечалось существенное повышение частоты кровотечений, особенно в области бедренной артерии, в которую вводится проводник для катетеризации. Следует убедиться в том, что была проколота только передняя стенка бедренной артерии. Проводники для катетеризации следует удалить из артерии при возвращении показателей свертываемости к нормальным значениям, например, когда активированное время свертывания менее 180 сек (как правило, через 2-6 ч после прекращения введения гепарина).

После удаления проводника для катетеризации следует убедится, что у пациента нормализовался гемостаз, пациент должен находиться под пристальным наблюдением специалистов.

Общий сестринский уход

Число проколов сосуда и внутримышечных инъекций должно быть уменьшено во время лечения тирофибаном. Внутривенные введения должны проводиться только на поддающихся прижатию частях тела. Все места пункции сосудов должны быть зарегистрированы и находиться под пристальным наблюдением. При применении тирофибана следует критически рассматривать необходимость использования у пациента мочевых катетеров, интубации носоглотки и применения назогастральных зондов (их количество должно быть сведено к минимуму) с учетом возможных рисков.

Контроль лабораторных показателей

Количество тромбоцитов, уровень гемоглобина и гематокрит должны измеряться до начала лечения тирофибаном, а также в течение 2-6 ч после начала применения препарата и как минимум один раз в сутки во время терапии (или чаще, если имеются данные о выраженном снижении указанных показателей). У пациентов, которые ранее получали антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов (может возникнуть перекрестная реактивность), следует немедленно провести контроль количества тромбоцитов, например в течение первого часа введения препарата в случае, если препарат применяется у пациентов повторно. Если количество тромбоцитов падает ниже 90000/мм³, дальнейшие подсчеты числа тромбоцитов должны быть проведены для того, чтобы исключить псевдотромбоцитопению. В случае подтверждения тромбоцитопении, лечение тирофибаном и гепарином должно быть прекращено. Пациенты должны наблюдаться на предмет развития кровотечения и получать, в случае необходимости, соответствующее лечение.

Перед лечением должно быть определено АЧТВ, следует тщательно контролировать антикоагулянтное действие гепарина путем повторных измерений АЧТВ, доза должна быть скорректирована соответствующим образом. Следует иметь ввиду, что при введении гепарина вместе с другими препаратами, влияющими на гемостаз, например, с антагонистами гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов, может возникнуть потенциально угрожающее жизни кровотечение.

Вспомогательные вещества

Тирофибан-Эво, содержит примерно 189 мг натрия во флаконе объемом 50 мл. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Данные отсутствуют в связи с применением препарата исключительно в условиях стационара.

По 50 мл препарата во флаконы из прозрачного бесцветного стекла 1-го гидролитического класса вместимостью 50 мл или 100 мл, укупоренные резиновой пробкой из бромбутилкаучука и обжатые алюминиевым колпачком или алюминиевым комбинированным колпачком.

По 1 флакону вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре ниже 30 °C в картонной упаковке (пачке). Не замораживать.

Особые требования отсутствуют.

Невскрытый флакон

4 года.

Приготовленный раствор

Химическая и физическая стабильность готового к применению лекарственного препарата подтверждена в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя, в целом не должно превышать 24 часов при температуре 2-8 °C.