Тирофибан (Tirofiban)

Механизм действия. Тирофибана гидрохлорид (тирофибан) — это непептидный антагонист гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов, которые являются важными поверхностными рецепторами тромбоцитов, имеющими большое значение в процессе агрегации тромбоцитов. Тирофибан предотвращает связывание фибриногена с гликопротеиновыми IIb/IIIa-рецепторами, тем самым блокируя агрегацию тромбоцитов.

Тирофибан угнетает функцию тромбоцитов, о чём свидетельствует его способность ингибировать АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и удлинять время кровотечения в экспериментах ex vivo. Степень ингибирования меняется пропорционально концентрации тирофибана в плазме крови. Фармакодинамические эффекты. Введение тирофибана в виде инфузии со скоростью 0,4 мкг/кг/мин в комбинации с нефракционированным гепарином (НФГ) и ацетилсалициловой кислотой приводило к более чем 70 %-ному (медиана 89 %) ингибированию АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в экспериментах ex vivo у 93 % пациентов, а также к удлинению времени кровотечения во время введения препарата в 2,9 раза относительно исходного уровня. Ингибирование быстро достигалось при инфузии нагрузочной дозы препарата в течение 30 мин и сохранялось в течение всего времени последующей инфузии. Клиническая эффективность и безопасность. Схема болюсного введения тирофибана в дозе 25 мкг/кг (с последующей инфузией поддерживающей дозы препарата 0,15 мкг/кг/мин в течение 12–24 ч или до 48 ч) в комбинации с НФГ и пероральной антиагрегантной терапией приводило к максимальному ингибированию агрегации тромбоцитов в среднем через 15–60 мин от начала введения; эффективность ингибирования составляла 92–95 % при измерении с помощью световой трансмиссионной агрегометрии.

Всасывание. Препарат вводится исключительно внутривенно, поэтому данные о всасывании отсутствуют.

Распределение. Тирофибан непрочно связывается с белками плазмы крови, связывание не является дозозависимым при введении препарата в диапазоне концентраций 0,01–25 мкг/мл. Фракция несвязанной формы препарата в плазме крови человека составляет 35 %. Объём распределения тирофибана в равновесном состоянии составляет около 30 л.

Биотрансформация. В результате исследований по введению тирофибана, меченного изотопом ¹⁴C, было установлено, что тирофибан выделяется в основном в неизменённом виде почками и через кишечник. Радиоактивность в циркулирующей плазме исходит в основном от неизменённого тирофибана (в период до 10 ч после введения). На основании этих данных предполагается, что тирофибан ограниченно метаболизируется в организме.

Элиминация. После внутривенного введения тирофибана, меченного изотопом ¹⁴C, здоровым добровольцам, 66 % радиоизотопов выводилось почками, 23 % — через кишечник; общее выведение составило 91 %. Основными путями выведения тирофибана являются почечная и печёночная экскреция. У здоровых людей клиренс тирофибана в плазме крови составляет около 250 мл/мин; почечный клиренс составляет 39–69 % от общего плазменного клиренса. Период полувыведения составляет около 1,5 ч. Тирофибан удаляется гемодиализом.

Особые группы. Пациенты пожилого возраста (>65 лет) с ишемической болезнью сердца: плазменный клиренс тирофибана примерно на 25 % ниже, чем у пациентов ≤65 лет. Пациенты с ишемической болезнью сердца (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q): плазменный клиренс составляет около 200 мл/мин, почечный клиренс — 39 % от плазменного клиренса, период полувыведения — около 2 ч. Почечная недостаточность: при клиренсе креатинина <30 мл/мин, в т.ч. у пациентов на гемодиализе, плазменный клиренс тирофибана клинически значимо снижается (более чем на 50 %). Печёночная недостаточность: существенного снижения плазменного клиренса тирофибана при лёгкой или умеренной печёночной недостаточности не выявлено; данные о применении при тяжёлой печёночной недостаточности отсутствуют. Пол и этническая принадлежность: плазменный клиренс тирофибана не зависит от пола и этнической принадлежности пациента. Влияние других ЛС: не наблюдалось существенного (>15 %) влияния на плазменный клиренс тирофибана следующих препаратов: ацебутолол, алпразолам, амлодипин, ацетилсалициловая кислота, атенолол, бромазепам, каптоприл, диазепам, дигоксин, дилтиазем, натрия докузат, эналаприл, фуросемид, глибенкламид, НФГ, инсулин, изосорбид, лоразепам, ловастатин, метоклопрамид, метопролол, морфин, нифедипин, нитраты, оксазепам, парацетамол, калия хлорид, пропранолол, ранитидин, симвастатин, сукральфат, темазепам. Различий во влиянии на плазменный клиренс тирофибана между применением с эноксапарином и с НФГ не выявлено.

• Профилактика раннего инфаркта миокарда у взрослых пациентов с признаками острого коронарного синдрома без подъёма ST-сегмента (ОКСбпST) не позднее 12 ч от последнего приступа стенокардии, с изменениями электрокардиограммы и/или повышением активности кардиоспецифических ферментов (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1,2])
• Высокий риск развития инфаркта миокарда в течение первых 3–4 дней после появления симптомов нестабильной стенокардии у взрослых пациентов, в том числе у тех, кому вероятно будет выполнено раннее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1,2])
• Уменьшение частоты основных сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом ST-сегмента, для лечения которого показано первичное ЧКВ (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1,2])

• Гиперчувствительность к тирофибану
• Развитие тромбоцитопении при применении других ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов в анамнезе
• Острое нарушение мозгового кровообращения в течение 30 дней, предшествующих предполагаемому назначению препарата, или геморрагический инсульт в анамнезе
• Внутричерепное образование в анамнезе (неоплазия, артериовенозная мальформация, аневризма)
• Активное или недавно перенесённое клинически значимое кровотечение (в течение 30 дней, предшествующих предполагаемому назначению), например желудочно-кишечное кровотечение
• Злокачественная артериальная гипертензия
• Тяжёлая травма или серьёзное хирургическое вмешательство в течение 6 недель, предшествующих предполагаемому назначению
• Тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 000/мм³), нарушение функции тромбоцитов
• Нарушение свёртываемости крови (например, протромбиновое время более чем в 1,3 раза выше нормы или МНО выше нормы в 1,5 раза)
• Тяжёлая печёночная недостаточность

• Клинически значимое кровотечение менее одного года до предполагаемого применения
• Пункция не поддающегося прижатию сосуда в течение 24 ч до начала введения
• Недавняя эпидуральная процедура (включая люмбальную пункцию и спинальную анестезию)
• Тяжёлая острая или хроническая сердечная недостаточность
• Кардиогенный шок
• Лёгкая или умеренная печёночная недостаточность
• Количество тромбоцитов <150 000/мм³, коагулопатия в анамнезе, нарушение функции тромбоцитов или тромбоцитопения в анамнезе
• Концентрация гемоглобина менее 11 г/дл или гематокрит <34 %
• Одновременное применение с тиклопидином, клопидогрелом, аденозином, дипиридамолом, сульфинпиразоном и простациклином
• Пациенты пожилого возраста, пациенты женского пола и пациенты с низкой массой тела (более высокая частота кровотечений)
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин)

Беременность. Данные по применению тирофибана у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Результатов исследований у животных недостаточно для формулировки заключений о репродуктивной токсичности тирофибана для человека. В исследованиях у животных установлено, что тирофибана гидрохлорид проникает через плаценту у крыс и кроликов. Препарат не рекомендуется применять во время беременности за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Исследований по применению тирофибана гидрохлорида у пациенток в период грудного вскармливания не проводилось, поэтому неизвестно, выделяется ли тирофибан с грудным молоком у человека. Результаты исследований фармакодинамики и токсикологических свойств препарата у животных показали, что тирофибана гидрохлорид выделяется с грудным молоком. В связи с этим при принятии решения о назначении тирофибана пациенткам в период грудного вскармливания нельзя исключать риски для новорождённых, находящихся на грудном вскармливании. В случае назначения тирофибана грудное вскармливание следует прекратить. Препарат следует назначать только если риск неназначения препарата для матери превышает пользу грудного вскармливания для ребёнка.

Исследований влияния тирофибана гидрохлорида на фертильность у животных недостаточно, чтобы сделать заключение в отношении репродуктивной токсичности препарата для человека.

Данные доклинических исследований позволяют предполагать отсутствие особой опасности для человека на основании стандартного исследования фармакологической безопасности, токсического действия с многократным введением препарата и генотоксичности.

В доклинических исследованиях не отмечалось влияния тирофибана гидрохлорида на фертильность и репродуктивную функцию как у самцов, так и у самок крыс при внутривенном введении доз тирофибана гидрохлорида до 5 мг/кг/день. Указанные изученные дозы примерно в 22 раза превышают максимальную рекомендованную суточную дозу для человека.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 250 мкг/мл (взрослые): препарат предназначен только для применения в условиях стационара, под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения острого коронарного синдрома. Требует обязательного разведения перед применением (растворяют в 200/250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % водного раствора глюкозы (декстрозы) с добавлением 50 мл препарата (один полный флакон) для получения раствора тирофибана в концентрации 50 мкг/мл). Вводится внутривенно капельно с помощью откалиброванной инфузионной системы, вместе с НФГ и предварительно назначенной пероральной антиагрегантной терапией, включая ацетилсалициловую кислоту.

Пациентам, получающим лечение с применением стратегии раннего инвазивного вмешательства по поводу ОКСбпST, но без планируемой ангиографии в течение 4–48 ч после постановки диагноза: начальная инфузия 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 мин, затем поддерживающая инфузия 0,1 мкг/кг/мин. Рекомендуемая длительность инфузии поддерживающей дозы — не менее 48 ч; инфузию можно продолжать во время ангиографии и не более 24 ч после ангиопластики. Общая продолжительность лечения не должна превышать 108 ч.

Пациентам с ОКСбпST, которым планируется ЧКВ в течение первых 4 ч после постановки диагноза, или пациентам с острым инфарктом миокарда, которым планируется первичное ЧКВ: начальная болюсная доза 25 мкг/кг в течение 3 мин, с последующей непрерывной инфузией 0,15 мкг/кг/мин в течение 12–24 ч или до 48 ч.

Дозирование производится по массе тела пациента согласно таблице дозирования, приведённой в инструкции (шаг массы тела от 30 до 153 кг).

Сопутствующая терапия: НФГ вводят внутривенно болюсно 50–60 ЕД/кг одновременно с началом терапии тирофибаном, затем поддерживающая инфузия около 1000 ЕД/ч с титрацией по АЧТВ (примерно в 2 раза выше нормы). Пероральные антиагреганты, включая ацетилсалициловую кислоту, назначаются до начала введения тирофибана и продолжаются как минимум в течение всего периода инфузии.

Особые группы пациентов: Пожилой возраст — коррекция дозы не требуется. Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) — дозу препарата следует снизить на 50 %. Дети (до 18 лет) — безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют, применение не рекомендуется.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Острое и/или выраженное снижение количества тромбоцитов (<20 000/мм³) — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Тяжёлые аллергические реакции, включая анафилактические реакции — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Внутричерепное кровотечение, спинальная эпидуральная гематома — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Гемоперикард — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гематома — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кровохарканье, носовое кровотечение — Часто

Лёгочное (альвеолярное) кровотечение — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Кровотечение из полости рта, кровоточивость дёсен — Часто

Желудочно-кишечное кровотечение, рвота кровью — Нечасто

Забрюшинное кровотечение — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экхимоз — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Скрытая кровь в стуле или в моче — Часто

Снижение гематокрита и гемоглобина, число тромбоцитов <90 000/мм³ — Нечасто

Число тромбоцитов <50 000/мм³ — Частота неизвестна

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Послеоперационное кровотечение (в основном в местах катетеризации) — Часто

Кровотечение в месте пункции сосудов — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях отмечалась непреднамеренная передозировка тирофибана гидрохлорида до 50 мкг/кг в виде 3-минутной болюсной инъекции или 1,2 мкг/кг/мин (1,47 мкг/кг/мин) в качестве инфузии нагрузочной/поддерживающей дозы. Наиболее часто регистрируемым симптомом передозировки было кровотечение — как правило, кровоточивость слизистых оболочек и локальные кровотечения в месте пункции артерии при катетеризации сердца, а также единичные случаи внутричерепных кровоизлияний и забрюшинного кровотечения.

Лечение. Передозировку следует лечить в соответствии с состоянием пациента и оценкой лечащего врача. Инфузия препарата должна быть прекращена. Следует рассмотреть возможность трансфузии крови и/или тромбоцитарной массы. Тирофибан удаляется гемодиализом.

Нефракционированный гепарин и варфарин

Применение нескольких ингибиторов агрегации тромбоцитов повышает риск кровотечений, как и комбинация с гепарином, варфарином и тромболитиками. Одновременное применение тирофибана и НФГ увеличивает длительность времени кровотечения в большей степени по сравнению с монотерапией НФГ. Одновременное применение тирофибана с варфарином и гепарином повышает риск развития кровотечения. Необходимо регулярно контролировать клинические и биологические показатели гемостаза.

Ацетилсалициловая кислота и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (тиклопидин, клопидогрел, аденозин, дипиридамол, сульфинпиразон, простациклин)

Одновременное применение тирофибана и ацетилсалициловой кислоты увеличивает ингибирование агрегации тромбоцитов в большей степени, чем применение только ацетилсалициловой кислоты. Частота развития кровотечений при одновременном применении тирофибана, НФГ, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела сопоставима с частотой развития кровотечений при применении только НФГ, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела. Тирофибан увеличивает время кровотечения, однако сочетанное применение тирофибана и тиклопидина не оказывало дополнительного влияния на время кровотечения. С осторожностью применять при одновременном назначении с аденозином, дипиридамолом, сульфинпиразоном и простациклином.

Низкомолекулярные гепарины (эноксапарин)

Опыт одновременного применения тирофибана с эноксапарином ограничен. Одновременное применение увеличивает частоту кожных кровотечений и кровотечений в полости рта по сравнению с одновременным введением тирофибана и НФГ, однако не приводит к увеличению частоты кровотечений по классификации TIMI. Нельзя исключать повышенный риск серьёзных кровотечений, особенно у пациентов, дополнительно получавших НФГ при ангиографии и/или ЧКВ. Эффективность тирофибана в сочетании с эноксапарином на данный момент не установлена. Безопасность и эффективность тирофибана при применении с другими низкомолекулярными гепаринами не исследовалась.

Тромболитические средства

Тирофибан не рекомендуется назначать одновременно с тромболитической терапией, если она начата менее чем за 48 ч до предполагаемого начала введения тирофибана. Отсутствует опыт применения тирофибана у пациентов, которым показана тромболитическая терапия. Инфузию препарата следует немедленно прекратить, если возникают обстоятельства, требующие тромболитической терапии (включая острую окклюзию во время ЧКВ).

Другие ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов для парентерального применения

Одновременное применение препаратов, значительно повышающих риск кровотечения, включая другие ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов для парентерального применения, не рекомендуется — имеется недостаточный опыт применения тирофибана в подобных условиях, предполагается повышение риска развития кровотечений. У пациентов, ранее получавших антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов, может возникнуть перекрёстная реактивность с развитием тромбоцитопении при повторном применении.

Пероральные антикоагулянты

Одновременное применение пероральных антикоагулянтов существенно повышает риск кровотечения; тирофибан не рекомендуется назначать одновременно с такими препаратами.

Растворы декстрана

Одновременное применение растворов декстрана существенно повышает риск кровотечения; тирофибан не рекомендуется назначать одновременно с растворами декстрана.

Не рекомендуется вводить тирофибан отдельно, без нефракционированного гепарина.

Существует ограниченный опыт применения тирофибана при определённых заболеваниях и состояниях, в связи с чем препарат не рекомендуется при: травматической или длительной сердечно-лёгочной реанимации, биопсии органов или литотрипсии в течение последних 2 недель до предполагаемого назначения; тяжёлой травме или обширной операции в период более 6 недель, но менее 3 месяцев до предполагаемого применения; обострении язвы желудка в течение последних 3 месяцев; неконтролируемой гипертензии (>180/110 мм рт. ст.); остром перикардите; активном васкулите или васкулите в анамнезе; подозрении на расслоение аорты; геморрагической ретинопатии; скрытой крови в кале или гематурии; применении тромболитической терапии; одновременном применении препаратов, значительно повышающих риск кровотечений.

Контроль лабораторных показателей. Количество тромбоцитов, уровень гемоглобина и гематокрит должны измеряться до начала лечения, в течение 2–6 ч после начала терапии и как минимум один раз в сутки во время терапии (или чаще при выраженном снижении показателей). У пациентов, ранее получавших антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов, следует немедленно провести контроль количества тромбоцитов при повторном применении препарата. Если количество тромбоцитов падает ниже 90 000/мм³, необходимо провести повторные подсчёты для исключения псевдотромбоцитопении; при подтверждении тромбоцитопении лечение тирофибаном и гепарином должно быть прекращено. Перед лечением должно быть определено АЧТВ, антикоагулянтное действие гепарина следует тщательно контролировать путём повторных измерений АЧТВ.

Катетер в бедренной артерии. Во время лечения тирофибаном отмечалось существенное повышение частоты кровотечений, особенно в области бедренной артерии. Следует убедиться, что была проколота только передняя стенка бедренной артерии. Проводники для катетеризации следует удалять при возвращении показателей свёртываемости к норме (активированное время свёртывания <180 сек, обычно через 2–6 ч после прекращения введения гепарина).

Общий сестринский уход. Число проколов сосудов и внутримышечных инъекций должно быть уменьшено во время лечения. Внутривенные введения должны проводиться только на поддающихся прижатию частях тела. Следует критически оценивать необходимость использования мочевых катетеров, интубации носоглотки и назогастральных зондов.

Пациенты пожилого возраста, женского пола и с низкой массой тела. У этих групп пациентов отмечалась более высокая частота осложнений в виде кровотечений; тирофибан должен применяться с осторожностью, эффекты применения гепарина должны тщательно контролироваться.

Нарушение функции почек. При снижении клиренса креатинина риск развития кровотечений увеличивается; пациенты с клиренсом креатинина <60 мл/мин должны находиться под пристальным наблюдением на предмет риска кровотечений.

Дети. Отсутствует накопленный опыт терапевтического применения у детей, применение не рекомендуется.

Прочее. Отсутствует достаточный клинический опыт повторного или многократного применения тирофибана. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением медицинского персонала для контроля кровотечений; в случае большого или неконтролируемого кровотечения введение препарата должно быть прекращено немедленно. Препарат содержит примерно 189 мг натрия во флаконе объёмом 50 мл — необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением натрия.

Данные отсутствуют в связи с применением препарата исключительно в условиях стационара.