Терифлуномид (Teriflunomide)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: терифлуномид 14,00 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 123,50 мг; гипролоза (гидроксипропил- целлюлоза) 4,50 мг; карбоксиметилкрахмал натрия 7,50 мг; магния стеарат 0,50 мг;

оболочка: пленочное покрытие 5,00 мг, в состав которого входят гипромеллоза 72,14 %, титана диоксид (Е 171) 15,78 %, тальк 5,41 %, макрогол 3,16 %, алюминиевый лак индигокармина (Е 132) 3,51 %.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалитель­ными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует полиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, с помощью которого терифлуномид оказывает свое терапевтическое действие при рассеянном скле­розе, изучен неполностью, но он может включать уменьшение числа активированных лимфоцитов в центральной нервной системе (ЦНС). Возможно, что терифлуномид уменьшает число периферических активированных лимфоцитов, которые могут мигриро­вать в ЦНС.

Фармакодинамические эффекты

Иммунная система (влияние на количество иммунных клеток в крови)

Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо контролируемых иссле­дований прием терифлуномида в дозе 14 мг 1 раз в сутки приводил к незначительному снижению среднего количества лимфоцитов в периферической крови (менее чем на 0,3x10⁹/л), которое наблюдалось в течение первых 3-х месяцев лечения, после чего коли­чество лимфоцитов в периферической крови стабилизировалось на достигнутом уровне и сохранялось на этом уровне до окончания лечения.

В клиническом исследовании, у пациентов, получавших лечение терифлуномидом, сохра­нялись адекватные иммунные реакции на сезонную противогриппозную вакцинацию, что соответствовало поддержанию реакции активной иммунизации. Пациенты в обеих груп­пах приема терифлуномида (7 мг и 14 мг в сутки) после вакцинации достигали серопротективных титров антител: после вакцинации более 90% пациентов достигли титра анти­тел >40 к штаммам H1N1 и В. Для штамма H3N2, титры антител >40 были достигнуты у >90 % пациентов в группе прима терифлуномида в дозе 7 мг в сутки, и у 77% пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг в сутки.

В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом фармакодинамическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, был изучен иммунный ответ на введение инактивированной вакцины против бешенства (неоантигена). По окон­чании схемы вакцинации геометрические средние титров антител к антирабической вак­цине (вакцине против бешенства) в группе терифлуномида были ниже, чем в группе пла­цебо, достигая поствакцинального лечебного соотношения значений титров антител в группе терифлуномида против группы плацебо [90% ДИ], составляющего 0,53 [0,35, 0,81]. Однако у всех добровольцев титры антирабитических антител после вакцинации были выше 0,5 МЕ/мл (титра, являющегося пороговым для серопротекции). В том же исследо­вании, у добровольцев, получавших терифлуномид, способность к проявлению кожных реакции гиперчувствительности замедленного типа на повторное введение таких антигенов, как антигены Candida albicans, Trichophyton или очищенный дериват (производное) белка туберкулина, не отличалась от таковой у добровольцев группы плацебо.

Влияние на интервал QT

В ходе плацебо контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых доб­ровольцев, терифлуномид при средних концентрациях в равновесном состоянии не пока­зал какого-либо потенциала для удлинения интервала QTcF по сравнению с плацебо: са­мое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90%-го доверительного интервала, равной 6,45 мс. При этом ни одно значение QTcF не было ≥480 мс, и ни одно изменение длительности этого интервала не было >60 мс по сравнению с исходным значением.

Влияние на функцию почечных канальцев

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось 20-30% снижение концен­трации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке со­ставило около 10-15% в группе терифлуномида по сравнению с группой плацебо. Такие эффекты считаются связанными с увеличением почечной канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в функции почечных клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность терифлуномида была продемонстрирована в ходе двух плацебо контроли­руемых исследований TEMSO и TOWER, в которых оценивался ежедневный прием те­рифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склеро­зом.

В исследование TEMSO были включены 1088 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом для приема терифлуномида в дозах 7 мг (п=366) или 14 мг (п=359), или приема плацебо (п=363) в течение 108 недель. Все пациенты имели установленный диагноз рассе­янного склероза (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующе-ремиттирующего течения с прогрессированием или без прогрессирования; пациенты пе­ренесли, как минимум, 1 обострение в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 обострения в течение 2-х лет, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по Расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS - Expanded Disability Status Scale) у пациентов не превышал 5,5. Средний возраст пациентов изучаемой группы составлял 37,9 лет. У большинства пациентов была ремиттирующая форма рассеянного склероза (91,5%), также были представлены подгруппы па­циентов с вторично-прогрессирующим (4,7%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3,9%). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4, при этом исходно у 36,2% пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Средний балл по шкале EDSS на момент включения в исследование составлял 2,50. Средняя продолжительность заболева­ния с момента появления первых симптомов была 8,7 лет. Большинство пациентов (73%) не принимало препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таб­лице 1.

Анализ отдаленных результатов, полученных в ходе долгосрочного дополнительного клинического исследования TEMSO (медиана общей продолжительности лечения соста­вила приблизительно 5 лет, максимальная продолжительность лечения составила прибли­зительно 8,5 лет) не выявил новых или неожиданных данных по безопасности препарата.

В исследование TOWER были включены 1169 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом для приема терифлуномида в дозе 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372), или приема плацебо (n=389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (на основа­нии критериев МакДональда (2001)), рецидивирующего течения с прогрессированием или без прогрессирования; пациенты перенесли, как минимум, 1 обострение в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 обострения в течение 2-х лет, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по EDSS у пациентов не превышал 5,5. Средний возраст исследуемой группы пациентов составлял 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (97,5%), но были подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (0,8%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1,7%). Среднее количе­ство обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4. Сред­ний балл по шкале EDSS у пациентов на момент включения в исследование составлял 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67,2%) не принимало ПИТРС, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в табли­це 1.

Таблица 1 - Главные результаты (для утвержденной дозы, популяция ГТТ-пациенты, начавшие лечение)

¹ BOD: общий объем очагов в мл (Т2 и гипоинтенсивных Т1)

• Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания.

В исследовании TEMSO в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n=127) наблюдался устойчивый эффект терапии терифлуномидом в отношении обострений рассеянного склероза и устойчивого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания опре­делялась при наличии 2-х или более обострений в течение года с визуализацией одного или более накапливающих гадолиний очагов на МРТ головного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TOWER не проводился, так как не было получено данных МРТ. Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и адекватный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета-интерфероном, и имеющих как минимум 1 обострание в течение предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных оча­гов на МРТ головного мозга или, как минимум, 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или уменьшилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.

Клиническое исследование TOPIC было двойным слепым, плацебо контролируемым ис­следованием, в ходе которого оценивали прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз в сутки в течение 108 недель пациентами с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32,1 лет). Основным критерием оценки было время до второго клинического эпизода (обострения). В общей сложности 618 пациентов были рандомизи­рованы в группы, получающие 7 мг (n=205) или 14 мг (n=216) терифлуномида, или плаце­бо (n=197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2-х лет составил 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38-0,87, р=0,0087). Результаты, полученные в ходе клинического исследования ТОРЮ, подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирутощем рассеянном склерозе (РРРС), в том числе при ран­нем РРРС с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и MPT-очагами различ­ной давности и локализации.

В рамках исследования TENERE с участием 324 пациентов эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожного введения интерферона бета-1а (в рекомендо­ванной дозе, составляющей 44 мкг, 3 раза в неделю). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель; максимальная - 114 недель. Время до терапевтической не­удачи (подтвержденное обострение или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) было первичной конечной точкой. Количество пациен­тов, окончательно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг составило 22 из 111 (19,8%). Причинами были нежелательные явления (10,8%), недостаточная эффектив­ность (3,6 %), другие причины (4,5%) и потеря для дальнейшего наблюдения (0,9%). Ко­личество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а составило 30 из 104 (28,8%). Причинами были нежелательные явления (21,2%), недостаточная эффективность (1,9%), другие причины (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%).

Статистически достоверных отличий по влиянию на первичную конечную точку между терифлуномидом в дозе 14 мг в сутки и п/к интерфероном бета-1а в дозе 44 мг 3 раза в неделю не было выявлено. Процент пациентов с подтвержденной терапевтической неудачей к 96-й неделе по методу Каплана-Мейера составил 41,1% на фоне терифлуноми- да по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1а (р=0,5953).

Применение у детей

Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у де­тей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Всасывание

Биодоступность препарата составляет приблизительно 100%. На фоне курсового перо­рального приема терифлуномида среднее значение времени достижения максимальных концентраций в плазме крови (t_max) составляет от 1 до 4 ч.

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида. После приема внутрь терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг его системная экспозиция уве­личивается пропорционально дозе.

На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитан­ных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, при приеме те­рифлуномида наблюдалось медленное достижение равновесной концентрации (приблизи­тельно 95% равновесной концентрации достигается через 100 дней (3,5 месяца)), а пред­полагаемый коэффициент накопления терифлуномида при достижении равновесной кон­центрации составляет 34 (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)).

Распределение

Терифлуномид в высокой степени (>99%) связывается с белками плазмы крови, вероятно, с альбуминами, и, преимущественно распределяется в плазме. Объем распределения по­сле однократного внутривенного введения терифлуномида составляет 11л.

Биотрансформация

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, которое определяется в плазме крови. Главным путем биотрансформации для незначительного ко­личества метаболитов терифлуномида является гидролиз с окислением в качестве второстепенного пути метаболизма. Второстепенные пути метаболизма включают окис­ление, N-ацетилирование и конъюгацию с сульфатом.

Выведение

Терифлуномид выводится через желудочно-кишечный тракт, в основном, с желчью в не­измененном виде и, возможно, путем прямой секреции. В течение 21 дня выводится 60,1% от принятой дозы препарата: через желудочно-кишечный тракт (с калом) 37,5% и через почки (с мочой) - 22,6%. При применении процедуры ускоренного выведения терифлуномида с применением колестирамина, дополнительно выделяется 23,1% (в основ­ном с калом). После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организма составляет 30,5 мл/ч.

Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренного выведе­ния терифлуномида достижение концентрации терифлуномида в плазме крови менее 0,25 мг/л занимает в среднем 6 месяцев, а из-за индивидуальных различий в клиренсе те­рифлуномида оно может занять до 2-х лет.

Выведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур:

• прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. Если прием ко­лестирамина по 8 г 3 раза в день плохо переносится пациентом, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 часов.
• прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение 11 дней. Если какая-либо процедура ускоренного выведения терифлуномида плохо переносится пациентом, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать еже­дневно.

К концу 11 дней обе схемы лечения успешно ускоряли выведение терифлуномида, приво­дя к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98%.

Если пациент отвечал на лечение препаратом Терифлуномид, применение процедуры ускоренного выведения терифлуномида может привести к активности заболевания.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Половая принадлежность, пациенты пожилого возраста

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добро­вольцев и у пациентов с рассеянным склерозом было выявлено несколько причин внут­ренней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса и концентрации альбумина и билирубина в крови. Тем не менее, их влияние остается ограниченным (изменение фармакокинетических показателей ≤31%).

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность легкой и средней степени не оказывает влияния на фармако­кинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не предполагается. Профилактика терифлуномида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность тяжелой степени не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тя­желой степени не требуется.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).

• Гиперчувствительность к терифлуномиду, лефлуномиду или какому-либо из вспомо­гательных веществ препарата.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
• Беременность. Перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить бе­ременность.
• Женщины с детородным потенциалом, не использующие надежные способы контра­цепции во время лечения терифлуномидом; после завершения лечения терифлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация те­рифлуномида остается выше 0,02 мкг/мл (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Период грудного вскармливания.
• Тяжелый иммунодефицит, например, СПИД.
• Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения или клинически значимая ане­мия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.
• Почечная недостаточность тяжелой степени, требующая проведения гемодиализа (не­достаточность клинического опыта применения).
• Тяжелые активные инфекции до момента выздоровления.
• Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме).
• Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Возраст до 18 лет.

Беременность

В настоящее время имеются ограниченные данные о применении терифлуномида у бере­менных женщин. В исследованиях на животных препарат оказывал токсическое воздей­ствие на репродуктивную функцию.

Терифлуномид может вызвать серьезные врожденные пороки развития при его примене­нии во время беременности, поэтому применение терифлуномида при беременности про­тивопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Доступные клинические данные из реестров беременности, клинических исследований, случаев фармаконадзора и опубликованной научной литературы крайне ограничены, по­этому не позволяют сделать какие-либо определенные выводы, но эти данные не указы­вают на увеличение случаев врожденных дефектов или выкидышей в связи с непреднаме­ренным воздействием терифлуномида в начале первого триместра при последующем про­ведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Отсутствуют клинические данные, касающиеся более позднего воздействия препарата в первом триместре беремен­ности или позднее.

Проспективные данные (из клинических исследований и пострегистрационных отчетов) для более 150 случаев беременности у пациентов, которые получали терифлуномид, и бо­лее 300 случаев беременности у пациентов, которые получали лефлуномид, не подтвер­ждают повышенную частоту случаев врожденных пороков развития или выкидышей по­сле приема терифлуномида в раннем первом триместре при последующем проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Не наблюдалось закономерности раз­вития основных врожденных пороков развития у человека. Ограниченные данные вклю­чают в себя недостаточное количество зарегистрированных случаев беременности, не­большую продолжительность воздействия лекарственного препарата в случае зарегистрированной беременности, неполное предоставление данных и неспособность контролиро­вать искажающие факторы (такие как основное заболевание матери и применение сопут­ствующих лекарственных средств).

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацеп­ции во время и после терапии, если концентрация терифлуномида в плазме крови превы­шает 0,02 мг/л. В течение указанного периода времени женщины должны обсуждать со своим лечащим врачом любые вопросы, связанные с прекращением применения или из­менения средств контрацепции.

В случае задержки менструации на фоне приема препарата Терифлуномид необходимо срочно информировать об этом врача и выполнить тест на беременность. В случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с применением препарата во время беременности, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. В случае если концентрация превышает 0,02 мг/л, рекомендуется провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида. Возможно, что быстрое снижение концентрации терифлуномида путем проведения процедуры ускоренного выведения препарата при первой задержке менструального цикла может снизить риски для плода. Женщинам, принимающим препарата Терифлуномид, и планирующим беременность, следует рекомендовать прекратить прием препарата и провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плаз­ме крови ниже 0,02 мг/л.

Если процедура ускоренного выведения терифлуномида не проводится, концентрация те­рифлуномида в плазме крови может превышать 0,02 мг/л в среднем в течение 8 месяцев, однако некоторым пациенткам может потребоваться до 2 лет для достижения концентра­ции в плазме ниже 0,02 мг/л. Поэтому следует измерить концентрацию терифлуномида в плазме крови, прежде чем планировать беременность. После выявления концентрации те­рифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л необходимо измерить концентрация в плазме еще раз не менее чем через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л это означает, что риск для плода отсутствует.

Процедура ускоренного выведения терифлуномида

После прекращения терапии терифлуномидом, его выведение может быть ускорено с по­мощью одной из следующих процедур:

• прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки плохо переносится, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 часов.
• прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение 11 дней. Если какая-либо процедура ускоренного выведения терифлуномида плохо переносится, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме кро­ви, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно.

После проведения процедуры ускоренного выведения препарата выполняют два отдель­ных теста с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания полтора месяца между первым выявлением в плазме в концентрации ниже 0,02 мг/л и моментом оплодотворения. Колестирамин и активированный уголь могут оказывать влияние на всасывание эстроге­нов и прогестагенов, поэтому нельзя гарантировать надежную контрацепцию оральными контрацептивами во время процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Процедуру ускоренного выведения терифлуномида можно также выполнять в любое вре­мя после прекращения терапии препаратом Терифлуномид.

Применение у мужчин

Риск эмбриофетальной токсичности, связанной с лечением терифлуномидом мужчин, считается низким.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных продемонстрировали, что терифлуномид экскретируется в грудное молоко. Применение терифлуномида противопоказано в период грудного вскармливания.

Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо влияния те­рифлуномида на фертильность. Хотя отсутствуют соответствующие данные для человека, воздействие на мужскую и женскую фертильность считается маловероятным.

Рекомендованная доза препарата Терифлуномид составляет 14 мг 1 раз в сутки.

Таблетки следует принимать внутрь целиком, запивая водой, независимо от приема пи­щи.

Особые группы пациентов

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

Препарат Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и без­опасности терифлуномида в данной возрастной группе.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в клинических исследованиях. Терифлуномид противопоказан данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Терифлуномид у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Краткое описание профиля безопасности (по данным клинических исследований)

В общей сложности в клинических исследованиях терифлуномида принимали участие 2267 пациентов (1155 пациентов принимали ежедневную дозу 7 мг, а 1112 пациентов - дозу 14 мг). В четырех плацебо-контролируемых исследованиях (1045 и 1002 пациента в группах 7 мг и 14 мг терифлуномида, соответственно) и одном исследовании с активным препаратом сравнения (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) средняя продолжительность применения терифлуномида у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС) составила около 672 дней.

Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть применима к терифлуномиду, принимаемому пациентами с рассеянным склерозом.

Анализ объединённых данных плацебо-контролируемых исследований основывался на опыте применения терифлуномида 1 раз в сутки 2047 пациентами с рецидивирующими формами рассеянного склероза. У пациентов, получающих терапию терифлуномидом, наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: головная боль, диа­рея, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), тошнота и алопеция. Обыч­но головная боль, диарея, тошнота и алопеция были легкой или умеренной степени тяже­сти, преходящими и редко приводящими к прекращению лечения.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже приведены нежелательные реакции, развивающиеся при применении препарата Те­рифлуномид в дозе 7 мг и 14 мг (с частотой ≥1% и на ≥1% чаще, чем при приеме плаце­бо, в ходе плацебо-контролируемых исследований). Частоту определяли следующим об­разом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Описание отдельных нежелательных реакций

Алопеция

Алопеция в виде истончения волос, снижения плотности волос, выпадения волос, связан­ная или не связанная с изменениями структуры волос, отмечалась у 13,5% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с 5,1% пациентов, принимавших плацебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализованное по­ражение по всей поверхности волосистой части головы (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, с ее спонтанным разрешением у 121 из 139 (87,1%) пациентов. В группе терифлуномида 1,3% пациентов прекратили лечение в 0,1% в группе плацебо.

Нежелательные реакции со стороны печени (данные из плацебо контролируемых иссле­дований)

ВГН - верхняя граница нормы

В группах пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с плацебо, чаще наблю­далось увеличение активности АЛТ ≤3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалось повышение АЛТ выше 3-х ВГН, был сопоставим в обеих группах. Такое повышение ак­тивности АЛТ отмечалось в основном в первые 6 месяцев лечения. После прекращения лечения активность АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности АЛТ варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.

Также при пострегистрационном применении препарата отмечались случаи лекарственно­го поражения печени (см. раздел «Особые указания»).

Влияние на артериальное давление (данные из плацебо-контролируемых исследований)

• Повышение систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. у 19,9% паци­ентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 15,5% при при­еме плацебо.
• Повышение систолического артериального давления выше 160 мм рт. ст. у 3,8% пациен­тов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг в сравнении с 2,0% при приеме плацебо.
• Повышение диастолического артериального давления выше 90 мм рт. ст. у 21,4% паци­ентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 13,6% при при­еме плацебо.

Инфекции

В плацебо контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг не наблюдалось увеличения количества случаев тяжелых инфекций (2,7% против 2% в группе плаце­бо). Тяжелые оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами) развивались в 0,2% случаев в каждой из групп.

При пострегистрационном применении наблюдались тяжелые инфекции, включая сепсис, иногда с летальным исходом.

Реакции со стороны крови

В плацебо контролируемых исследованиях на фоне применения препарата Терифлуномид наблюдалось умеренное снижение количества лейкоцитов в периферической крови (<15% от исходного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное снижение количества лейкоцитов. Данная нежелательная реакция возникала в течение первых 6 недель. Затем на фоне продолжающегося лечения количество лейкоцитов в периферической крови ста­билизировалось на сниженном уровне (<15% уменьшение от исходного уровня). Влияние на снижение количества эритроцитов в периферической крови (<2%) и количества тром­боцитов в периферической крови (<10%) было менее выраженным.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия (полинейропатии и мононейропатии [туннельный запястный синдром]) развивались чаще в группе пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. В основных плацебо кон­тролируемых исследованиях периферическая полинейропатия, подтвержденная исследо­ваниями нервной проводимости, была отмечена у 1,9% пациентов (17 из 898 пациентов) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,4% пациентов (4 из 898 пациентов) в группе плацебо. У 5 пациентов с периферической нейропатией, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, было прекращено лечение; у 4 из них сообщалось о выздоровлении после пре­кращения лечения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

В клинических исследованиях на фоне приема терифлуномида не зафиксировано повы­шения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокаче­ственных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на иммунную си­стему.

Тяжелые кожные реакции

Во время пострегистрационного применения терифлуномида сообщалось о случаях развития серьезных кожных реакций.

Астения

В ходе плацебо-контролируемых исследований в группах применения плацебо, терифлуномида в дозе 7 мг и терифлуномида в дозе 14 мг частота развития астении составила 2,0 %, 1,6 % и 2,2 % соответственно.

Симптомы

Информации по передозировке или отравлении терифлуномидом у человека нет. Здоро­вые добровольцы принимали терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно в течение 14 дней. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлу­номида при приёме пациентами с рассеянным склерозом.

Лечение

В случае передозировки или отравления для ускоренного выведения терифлуномида ре­комендуется прием колестирамина или активированного угля. Рекомендованной процеду­рой является прием колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней, в случае плохой переносимости этой дозы, можно снизить дозу колестирамина до 4 г 3 раза в сут­ки. В качестве альтернативного варианта можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 ч на протяжении 11 дней.

Взаимодействия, связанные с воздействием других лекарственных средств на фармакокинетику терифлуномида

Главный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный путь - окисление, с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы Р450 (CYP) и изоферментов моноаминоксидазы, содержащих флавин.

Мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP) и транспортеров

Одновременное ежедневное применение рифампицина (индуктора изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A) в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней, а также прием индуктора эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина [P-gp] и бел­ка резистентности к раку молочной железы [BCRJP] и терифлуномида (разовая доза, со­ставляющая 70 мг) приводили к снижению системной экспозиции терифлуномида при­близительно на 40%. Во время лечения терифлуномидом рифампицин и другие известные индукторы CYP и переносчиков белков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный следует назначать с осторожностью.

Колестирамин или активированный уголь

Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активиро­ванного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентра­ции терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда необходимо ускорен­ное выведение терифлуномида. Считается, что механизм ускоренного выведения обу­словлен прерыванием печеночно-кишечной рециркуляции терифлуномида и/или желу­дочно-кишечным диализом терифлуномида.

Взаимодействия, связанные влиянием терифлуномида на фармакокинетику других лекарственных средств

Воздействие терифлуномида на субстраты CYP2C8

Было отмечено увеличение среднего значения С_mах и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4- кратное, соответственно) после приема повторных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне приема терифлуномида лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.

Воздействие терифлуномида на пероральные контрацептивы

На фоне приема повторных доз терифлуномида было отмечено увеличение средних зна­чений С_mах и AUC_0-24 для этинилэстрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и С_mах и AUC_0-24 левоноргестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). Хотя не ожидается, что взаимодействие с терифлуномидом окажет неблагоприятное воздействие на эффектив­ность пероральных контрацептивов, следует его учитывать при выборе и коррекции доз пероральных контрацептивов при их комбинации с терифлуномидом.

Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2

Прием повторных доз терифлуномида снижал средние значения С_mах и AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, что позволяет предпо­ложить, что терифлуномид in vivo является слабым индуктором изофермента CYP1A2. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYPIA2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к сни­жению эффективности этих препаратов.

Воздействие терифлуномида на варфарин

Прием повторных доз терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового Международного Нормализованного Отношения (МНО) при одновременном применении терифлуномида и варфарина, по сравнению с монотерапией варфарином. Поэто­му при одновременном применении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщатель­ное наблюдение за пациентом и мониторинг МНО.

Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОАЗ)

На фоне курсового приема терифлуномида наблюдается увеличение С_mах и AUC (1,43 и 1,54-кратное, соответственно) цефаклора, что свидетельствует в пользу того, что in vivo терифлуномид является ингибитором ПОАЗ. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении терифлуномида и субстратов ПОАЗ, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.

Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды В1 и В3 (ОАТР1В1/ВЗ)

На фоне приема повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значе­ний С_mах и AUC (2,64- и 2,51-кратное, соответственно) розувастатина. Однако не наблю­далось заметного влияния данного увеличения системной экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА редуктазы. Рекомендуется 50% снижение дозы ро­зувастатина при его одновременном приеме с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (такие как метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и суб­страты семейства ОАТР, особенно ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (такие как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) од­новременно с терифлуномидом следует применять с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков и симптомов повышения системной экспозиции этих лекарственных средств, и, при необходимости, следует рассмотреть вопрос о снижении их доз.

Влияние терифлуномида на субстраты изоферментов CYP2B6, CYP3A, CYP2C9, CYP2C19, и CYP2D6

Прием терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику бупропиона (субстрата изофермента CYP2B6), мидазолама (субстрата изофермента CYP3A), S-варфарина (суб­страта изофермента CYP2C9), омепразола (субстрата изофермента CYP2C19) и метопролола (субстрата изофермента CYP2D6).

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациен­тов с рассеянным склерозом.

Мониторинг

До начала лечения следует провести следующие исследования:

• измерение артериального давления;
• определение активности АЛТ;
• общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количе­ства тромбоцитов в периферической крови.

Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие пара­метры:

• артериальное давление;
• активность АЛТ. Следует определять активность ферментов печени каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев терапии и каждые 8 недель после этого периода или на осно­вании клинических признаков и симптомов, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия или желтуха и (или) потемнение мочи. При уровнях АЛТ, в 2-3 раза превышающих ВГН, мониторинг следует проводить ежене­дельно.
• в случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время ле­чения необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.

Процедура ускоренного выведения терифлуномида из организма

Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значе­ний ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в про­цессе выведения лекарственных веществ выведение может длиться до 2-х лет.

Выведение терифлуномида можно ускорить с помощью ускоренной процедуры выведе­ния терифлуномида, описанной в разделе «Фармакокинетика», приводящей к снижению более чем на 98 % концентрации терифлуномида в плазме крови.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести кор­рекция дозы не требуется.

Терифлуномид противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой сте­пени.

У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности фермен­тов печени. Повышения активности АЛТ в основном отмечались в течение первых 6 ме­сяцев лечения. В половине случаев показатели вернулись к норме без отмены препарата. В клинических исследованиях применение терифлуномида прекращалось, если повыше­ние активности АЛТ дважды превышало ВГН в 3 раза. Активность трансаминаз в сыворотке крови возвращалась к норме, в течение, приблизительно, 2 месяцев после отмены терифлуномида.

Следует контролировать показатели активности трансаминаз и концентрации билирубина в сыворотке крови в течение 6 месяцев до начала лечения препаратом Терифлуномид. Ак­тивность АЛТ следует определять каждые 2 недели в течение 6 месяцев после начала применения препарата Терифлуномид. Вопрос о мониторинге показателей функции пече­ни также следует рассматривать, когда препарат Терифлуномид применяется одновре­менно с другими потенциально гепатотоксичными препаратами. Вопрос об отмене препа­рата Терифлуномид следует рассматривать при подтверждении повышения активности трансаминаз в сыворотке крови, более чем в 3 раза превышающем ВГН. Следует монито­рировать активность трансаминаз и концентрацию билирубина в сыворотке крови на фоне терапии препаратом Терифлуномид, особенно у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, указывающие на нарушение функции печени, как необъяснимая тошнота, рво­та, боли в животе, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или потемнение мо­чи. При подозрении на наличие связи между нарушением функции печени и применением терифлуномида необходимо досрочно прекратить прием препарата и начать процедуру ускоренного выведения (см. раздел «Фармакокинетика»), а также проводить еженедель­ный мониторинг активности печеночных ферментов вплоть до их нормализации. Если развитие печеночной недостаточности вследствие приема терифлуномида признано мало­вероятным, так как была выявлена другая вероятная причина, можно рассматривать воз­обновление терапии терифлуномидом с еженедельным контролем показателей функции печени до их нормализации.

Кроме случая развития острого гепатита в ходе проведения клинических исследований, при проведении пострегистрационного исследования наблюдались случаи лекарственного поражения печени (иногда жизнеугрожающие), часто в сочетании терифлуномида с дру­гими гепатотоксическими лекарственными средствами.

Препарат Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотреб­ляющим алкоголем.

Гипопротеинемия

Поскольку терифлуномид в высокой степени связывается с белками крови, в основном с альбуминами, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.

Артериальное давление

На фоне применения терифлуномида может повышаться артериальное давление. Необходимо контролировать артериальное давление перед началом лечения терифлуномидом и периодически во время лечения. В случае повышения артериального давления необходи­мо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и во время лечения те­рифлуномидом.

Инфекции

У пациентов с тяжелыми активными инфекциями начало лечения терифлуномидом необ­ходимо отложить до полного выздоровления.

В плацебо контролируемых исследованиях при приеме терифлуномида повышения часто­ты тяжелых инфекций не наблюдалось. Однако, с учетом иммуномодулирующего эффек­та препарата Терифлуномид, в случае развития у пациента тяжелой инфекции необходимо рассмотреть необходимость прекращения лечения препаратом, и перед возобновлением терапии необходимо оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным периодом полувыведения препарата необходимо рассмотреть необходимость проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или акти­вированного угля.

Пациенты, принимающие препарат Терифлуномид, должны немедленно сообщать о симптомах инфекций врачу. Пациентам с активными острыми и хроническими инфекци­ями не должны начинать лечение препаратом Терифлуномид до полного излечения. При­ем препарата Терифлуномид не рекомендуется при тяжелом иммунодефиците, нарушени­ях со стороны костного мозга или при тяжелых неконтролируемых инфекциях. Безопасность препарата Терифлуномид у пациентов с латентной формой туберкулеза не­известна. Скрининг на туберкулез в клинических исследованиях систематически не про­водился. Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулез при скрининге, перед началом приема препарата Терифлуномид необходимо пройти соответствующее лечение.

Нарушение функции легких

В клинических исследованиях терифлуномида не наблюдалось случаев интерстициальных легочных нарушений. При пострегистрационном применении препарата Терифлуномид наблюдалось развитие интерстициальных болезней легких, включая острый интерстици­альный пневмонит.

Во время лечения лефлуномидом, активным метаболитом которого является терифлуно­мид, сообщалось о развитии интерстициальных болезней легких, обострении ранее суще­ствовавших интерстициальных болезней легких. Интерстициальные болезни легких могут развиваться остро в любое время в течение лечения и иметь различные клинические про­явления.

Интерстициальные болезни легких могут приводить к летальному исходу.

Развитие новых или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как кашель и одышка, сочетающихся с лихорадкой или без лихорадки, может быть причиной для пре­кращения терапии и для дальнейшего соответствующего обследования пациента. В случае необходимости отмены препарата следует рассмотреть вопрос о начале процедуры уско­ренного выведения терифлуномида (см. раздел «Фармакокинетика»).

Гематологические эффекты

В плацебо контролируемых исследованиях наблюдалось уменьшение среднего количества лейкоцитов в крови приблизительно на 15% от исходного уровня (главным образом, нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов) и количества тромбоцитов приблизительно на 10%. Перед началом терапии препаратом Терифлуномид и во время лечения необходимо проводить клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количе­ства тромбоцитов в периферической крови. На фоне терапии препаратом Терифлуномид необходимо проводить дополнительный мониторинг при появлении клинических симп­томов и признаков, указывающих на наличие инфекции.

У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или имеющих высокий риск подавления костномозгового кроветворения, имеется повышенный риск развития гемато­логических нарушений при применении препарата Терифлуномид. В случае развития ука­занных нежелательных реакций для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме крови необходимо рассмотреть вопрос о применении процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению, применение препарата Терифлуномид и любого другого подавляющего костномозговое кроветворение препарата должно быть прекращено, и следует рассмотреть вопрос о проведении проце­дуры ускоренного выведения терифлуномида.

Кожные реакции

В ходе клинических исследований терифлуномида не было выявлено ни одного случая развития тяжелых кожных реакций. Такие случаи, включая развитие синдрома Стивенса- Джонсона и токсического эпидермального некролиза, редко наблюдались при постреги­страционном применении препарата.

У пациентов, получавших лефлуномид, исходное соединение, главным метаболитом ко­торого является терифлуномид, также сообщалось об очень редких случаях развития ле­карственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратить. Если возникает подозрение, что наблюдаемые со стороны кожи и/или слизистых оболочек ре­акции принимают характер тяжелых генерализованных кожных реакций (синдрома Сти­венса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза - синдрома Лайелла), прием терифлуномида и любых других препаратов, потенциально вызывающих подобные реак­ции, необходимо прекратить и следует немедленно начать процедуру ускоренного выве­дения терифлуномида. В таких случаях пациенты не должны возобновлять лечение терифлуномидом (см раздел «Противопоказания»).

Во время терапии терифлуномидом сообщалось о случаях развития псориаза (в том числе пустулезного псориаза) и обострения уже имеющегося псориаза. На основании оценки заболевания и анамнеза пациента может быть рассмотрен вопрос о прекращении приема терифлуномида или начале процедуры его ускоренного выведения.

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдались случаи периферической нейро­патии. После прекращения приема препарата состояние большинства пациентов улучша­лось. Тем не менее, отмечалась значительная вариабельность исхода периферической нейропатии, т.е. у некоторых пациентов нейропатия разрешилась, а у части пациентов ин­тенсивность симптомов не менялась. Если у пациента, принимавшего препарат Терифлу­номид, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть вопрос о пре­кращении приема препарата Терифлуномид и проведение процедуры ускоренного выве­дения терифлуномида.

Вакцинация

Два клинических исследования показали, что вакцинации инактивированным неоантиге­ном (первая вакцинация) или повторным антигеном (ревакцинация) или сенсибилизиру­ющим антигеном (стимуляция) были безопасными и эффективными во время лечения те­рифлуномидом. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.

Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия

Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, одновре­менный приём терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

Одновременное применение терифлуномида с антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами, используемыми для лечения рассеянного склероза, не изучалось. Исследования по безопасности, в которых терифлуномид принимался одновременно с ин­терфероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении до одного года, не выявили проблем с безопасностью. Безопасность этой комбинации при длительном приеме для лечения рассеянного склероза не изучалась.

Переход на препарат Терифлуномид или с препарата Терифлуномид

На основании клинических данных, относящихся к одновременному применению терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терапии терифлуномидом.

В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба одновременная системная экспозиция, и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии препаратом Терифлуномид в течение 2-3-х месяцев после прекращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосто­рожности при переходе с терапии натализумабом на Терифлуномид .

С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал без те­рапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1-го до 2-х месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения приме­нения финголимода. Начало лечения препаратом Терифлуномид в течение этого времен­ного интервала может привести к одновременной системной экспозиции финголимода и терифлуномида. Это может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на терапию препаратом Терифлуномид.

У пациентов с рассеянным склерозом медиана периода полувыведения из организма со­ставляла приблизительно 19 дней на фоне приема повторных доз препарата в дозе 14 мг. Если принято решение о прекращении лечения препаратом Терифлуномид в тече­ние 5 периодов полувыведения (приблизительно 3,5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше), начало другой терапии приведет к одновременной системной экс­позиции с препаратом Терифлуномид. Это может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности.

Лактоза

Поскольку таблетки препарата Терифлуномид содержат лактозу, пациентам с неперено­симостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат.

Терифлуномид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако при возникновении не­желательных явлений со стороны нервной системы, например, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

По 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ или пленки ком­позитной ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 2 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток или по 3 контурные ячейковые упа­ковки по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачку из картона. Допуска­ется наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.