Терифлуномид (Teriflunomid)

Терифлуномид является иммуномодулирующим средством с противовоспалительными свойствами, которое избирательно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), функционально связанный с дыхательной цепью митохондрий. ДГО-ДГ необходима для синтеза пиримидина de novo. Вследствие ингибирования ДГО-ДГ терифлуномид снижает пролиферацию делящихся клеток, которым необходим синтез пиримидина de novo для своего деления. Точный механизм, благодаря которому терифлуномид оказывает терапевтический эффект при рассеянном склерозе, полностью не изучен, но опосредуется уменьшением количества активированных лимфоцитов. Терифлуномид снижает число активированных лимфоцитов, мигрирующих в центральную нервную систему, тем самым уменьшая воспалительный процесс, лежащий в основе повреждения нервной ткани. Терифлуномид является основным активным метаболитом лефлуномида. Информация о профиле фармакологической активности и безопасности лефлуномида может быть применима к терифлуномиду.

Всасывание. Медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет от 1 до 4 часов после приема внутрь при высокой биодоступности (примерно 100 %). Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида. По прогнозируемым средним фармакокинетическим параметрам, рассчитанным на основании анализа концентраций в плазме, наблюдается медленное достижение равновесного состояния (приблизительно 100 дней (3,5 месяца) для достижения равновесного состояния).

Распределение. Терифлуномид интенсивно связывается с белками плазмы крови (более 99 %), преимущественно с альбумином, и распределяется в основном в плазме. Объем распределения составляет 11 л после однократного внутривенного введения. Концентрация несвязанного терифлуномида может повышаться у пациентов с гипопротеинемией (например, при нефротическом синдроме).

Биотрансформация. Терифлуномид метаболизируется умеренно и является единственным компонентом, обнаруживаемым в плазме крови. Главный путь биотрансформации терифлуномида — гидролиз; второстепенный путь — окисление, с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы Р450 (CYP) и флавинсодержащих изоферментов моноаминоксидазы.

Элиминация. Терифлуномид выводится из желудочно-кишечного тракта главным образом с желчью в неизмененном виде и, наиболее вероятно, путем прямой секреции. Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений выведение может длиться до 2 лет. У пациентов с рассеянным склерозом медиана периода полувыведения при приеме повторных доз 14 мг составляет приблизительно 19 дней. Выведение препарата можно ускорить с помощью процедуры ускоренного выведения (прием колестирамина или активированного угля), приводящей к снижению более чем на 98 % концентрации терифлуномида в плазме крови за счет прерывания печеночно-кишечной рециркуляции.

Особые группы. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется; терифлуномид противопоказан при тяжелом нарушении функции печени. Пациентам в возрасте 65 лет и старше препарат назначают с осторожностью в связи с недостаточным количеством данных.

• Лечение взрослых пациентов в возрасте от 18 лет с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 14 мг)

• Гиперчувствительность к терифлуномиду, лефлуномиду.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью).
• Тяжелый иммунодефицит, например, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения или клинически значимая анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
• Тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа.
• Тяжелые активные инфекции до момента выздоровления.
• Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме).
• Женщины с детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом.
• Беременность (перед началом терапии необходимо исключить беременность).
• Период грудного вскармливания.
• Детский и подростковый возраст до 18 лет.

• Пациенты в возрасте 65 лет и старше (недостаточно данных об эффективности и безопасности).
• Пациенты, злоупотребляющие алкоголем.
• Пациенты с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, нарушениями костномозгового кроветворения или высоким риском его подавления.
• Пациенты с артериальной гипертензией.
• Пациенты с латентной формой туберкулеза.
• Одновременное применение с другими потенциально гепатотоксичными препаратами.
• Переход с терапии натализумабом или финголимодом на терифлуномид.

Беременность. Терифлуномид может вызвать серьезные врожденные пороки развития при его применении во время беременности, поэтому применение терифлуномида при беременности противопоказано. Перед началом терапии необходимо исключить беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время и после терапии, пока концентрация терифлуномида в плазме крови превышает 0,02 мг/л. В случае задержки менструации необходимо срочно информировать врача и выполнить тест на беременность. Женщинам, планирующим беременность, следует прекратить прием препарата и провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида для быстрого снижения его концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л. После выявления концентрации ниже 0,02 мг/л необходимо повторное измерение не менее чем через 14 дней; если оба значения ниже 0,02 мг/л, риск для плода отсутствует.

Лактация. Исследования на животных продемонстрировали, что терифлуномид экскретируется в грудное молоко. Применение терифлуномида противопоказано в период грудного вскармливания.

Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо влияния терифлуномида на фертильность. Хотя соответствующие данные для человека отсутствуют, воздействие на мужскую и женскую фертильность считается маловероятным. Риск эмбриофетальной токсичности, связанной с лечением терифлуномидом мужчин, считается низким.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 14 мг (взрослые от 18 лет): Рекомендованная доза терифлуномида составляет 14 мг 1 раз в сутки. Таблетки следует принимать внутрь целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.

Особые группы пациентов: для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, а также с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам в возрасте 65 лет и старше препарат назначают с осторожностью.

Инфекции и инвазии

Грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, герпес полости рта, инфекции зубов, ларингит, микоз кожи стоп — Часто

Тяжелые инфекции, включая сепсис — Неизвестно

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, анемия — Часто

Тромбоцитопения легкой степени тяжести (тромбоциты <100×10⁹/л) — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции легкой степени тяжести — Часто

Реакции гиперчувствительности (немедленного и замедленного типа), включая анафилаксию и ангионевротический отек (отек Квинке) — Неизвестно

Нарушения метаболизма и питания

Дислипидемия — Часто

Психические нарушения

Тревога — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Парестезия, пояснично-крестцовый радикулит, запястный туннельный синдром — Часто

Гиперестезия, невралгия, периферическая нейропатия — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Учащенное сердцебиение — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальная болезнь легких — Неизвестно

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота — Очень часто

Боль в животе, рвота, зубная боль — Часто

Панкреатит, стоматит (афтозный или язвенный), колит — Неизвестно

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) — Очень часто

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) — Часто

Острый гепатит, лекарственное поражение печени — Неизвестно

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Сыпь, угри — Часто

Болезни ногтей — Нечасто

Тяжелые кожные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, лекарственно-обусловленная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), псориаз (в том числе пустулезный), заболевания ногтей — Неизвестно

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечно-скелетная боль, миалгия, артралгия — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Поллакиурия — Часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Меноррагия — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль, астения — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Посттравматическая боль — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Симптомы. Информации по передозировке или отравлению терифлуномидом у человека нет. Здоровые добровольцы принимали терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно в течение 14 дней; наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приеме пациентами с рассеянным склерозом.

Лечение. В случае передозировки или отравления для ускоренного выведения терифлуномида рекомендуется прием колестирамина или активированного угля. Рекомендуемая процедура выведения: колестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или активированный уголь в виде порошка по 50 г каждые 12 часов в течение 11 дней.

Мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP) и транспортеров

Одновременное применение рифампицина (индуктора CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A) и индуктора P-гликопротеина (P-gp) и BCRP приводило к снижению системной экспозиции терифлуномида приблизительно на 40 %. Во время лечения терифлуномидом рифампицин и другие известные индукторы CYP и транспортеров (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) следует назначать с осторожностью.

Колестирамин и активированный уголь

Одновременный прием не рекомендован, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение терифлуномида.

Субстраты CYP2C8

Терифлуномид является ингибитором CYP2C8 in vivo (увеличение Cmax и AUC репаглинида в 1,7 и 2,4 раза). Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон, розиглитазон), следует применять с осторожностью.

Пероральные контрацептивы

Отмечено увеличение Cmax и AUC этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза) и левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза). Это следует учитывать при выборе и коррекции доз пероральных контрацептивов.

Субстраты CYP1A2

Терифлуномид является слабым индуктором CYP1A2 (снижение Cmax и AUC кофеина на 18 % и 55 %). Препараты, метаболизирующиеся CYP1A2 (дулоксетин, алосетрон, теофиллин, тизанидин), следует применять с осторожностью, поскольку их эффективность может снижаться.

Варфарин

Отмечено уменьшение на 25 % пикового МНО при одновременном применении с варфарином по сравнению с монотерапией варфарином. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и мониторинг МНО.

Субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОА3)

Терифлуномид является ингибитором ПОА3 (увеличение Cmax и AUC цефаклора в 1,43 и 1,54 раза). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов ПОА3 (цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин).

Субстраты BCRP и ОАТР1В1/В3 (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)

Наблюдалось увеличение Cmax и AUC розувастатина (в 2,64 и 2,51 раза); рекомендуется 50 % снижение дозы розувастатина при его одновременном приеме с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстраты ОАТР (симвастатин, аторвастатин, правастатин, натеглинид, репаглинид, рифампицин) следует применять с осторожностью под тщательным наблюдением.

Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия

Одновременный прием терифлуномида с лефлуномидом (исходным соединением) не рекомендован. Применение с антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами не изучалось. При переходе с натализумаба или финголимода на терифлуномид следует соблюдать меры предосторожности в связи с возможной аддитивной нагрузкой на иммунную систему.

Мониторинг. До начала лечения следует провести измерение артериального давления, определение активности АЛТ и общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Во время лечения необходимо регулярно контролировать артериальное давление и активность АЛТ (каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев терапии и каждые 8 недель в последующем).

Печеночная недостаточность. У пациентов наблюдалось повышение активности ферментов печени, преимущественно в течение первых 6 месяцев лечения. При повышении активности трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН следует рассматривать вопрос об отмене препарата. Наблюдались случаи лекарственного поражения печени (иногда жизнеугрожающие), часто в сочетании с другими гепатотоксическими препаратами.

Процедура ускоренного выведения. Терифлуномид медленно выводится из плазмы (в среднем за 8 месяцев, иногда до 2 лет). Выведение можно ускорить приемом колестирамина или активированного угля.

Артериальное давление. На фоне применения терифлуномида может повышаться артериальное давление; необходимо контролировать его перед началом и периодически во время лечения.

Инфекции. При развитии тяжелой инфекции следует рассмотреть прекращение лечения и проведение процедуры ускоренного выведения. Безопасность у пациентов с латентным туберкулезом неизвестна.

Нарушения функции легких. При пострегистрационном применении наблюдались интерстициальные болезни легких, которые могут приводить к летальному исходу.

Гематологические нарушения. Наблюдалось снижение количества лейкоцитов (~15 %) и тромбоцитов (~10 %). Необходим контроль клинического анализа крови.

Кожные реакции. Сообщалось о серьезных кожных реакциях (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром), иногда с летальным исходом.

Вакцинация. Применение живых ослабленных вакцин следует избегать.

Терифлуномид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.