Терифлуномид (Teriflunomide)

ОНКОТАРГЕТ ООО, Россия, Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На из­ломе ядро белого или почти белого цвета.

Беременность
Детский возраст до 18 лет
Кормление грудью
Заболевания печени
Заболевания почек
Управление транспортом

Общая информация

Устаревшее наименование

Нет данных

Владелец

Номер регистрационного удостоверения РФ

ЛП-007572

Действующее вещество (МНН)

Форма выпуска / дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Лекарственная форма ГРЛС

Таблетки внутрь

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: терифлуномид - 14,0 мг;

вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат - 76,0 мг, крахмал кукурузный - 38,0 мг, гипролоза - 3,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 10,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 7,5 мг, магния стеарат - 0,5 мг;

вспомогательные вещества (пленочная оболочка):

пленочное покрытие - Опадрай II голубой: (гипромеллоза - 39 %; лактозы моногидрат - 28 %; титана диоксид - 19,75 %; триацетин - 8 %; FD&C синий #2 / индигокармин алюминие­вый лак - 5,25 %) - 5,00 мг.

Описание препарата

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На из­ломе ядро белого или почти белого цвета.

Фармако-терапевтическая группа

Селективный иммунодепрессант

Входит в перечень

ЖНВЛП

Характеристика

Нет данных

Коды и индексы

МКБ-10 код

Нет данных

DrugBank ID

Нет данных

Фармакологическое действие

Механизм действия

Нет данных

Иммунологические свойства

Нет данных

Фармакодинамика

Механизм действия

Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалитель­ными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo.

Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, с помощью кото­рого терифлуномид оказывает свое терапевтическое действие при рассеянном склерозе, изучен не полностью, но он может включать уменьшение числа актированных лимфоцитов в центральной нервной системе (ЦНС). Возможно, что терифлуномид уменьшает число пе­риферических активированных лимфоцитов, которые могут мигрировать в ЦНС.

Фармакодинамические эффекты

Иммунная система (влияние на количество иммунных теток в крови)

Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо контролируемых иссле­дований прием терифлуномида в дозе 14 мг 1 раз в сутки приводил к незначительному сни­жению среднего количества лимфоцитов в периферической крови (менее чем на 0,3x109/л), которое наблюдалось в течение первых 3-х месяцев лечения, после чего количество лимфо­цитов в периферической крови стабилизировалось на достигнутом уровне и сохранялось на этом уровне до окончания лечения.

В клиническом исследовании, у пациентов, получавших лечение терифлуномидом, сохра­нялись адекватные иммунные реакции на сезонную противогриппозную вакцинацию, что соответствовало поддержанию реакции активной иммунизации. Пациенты в обеих группах приема терифлуномида (7 мг и 14 мг в сутки) после вакцинации достигали серопротективных титров антител: после вакцинации более 90 % пациентов достигли титра антител ≥ 40 к штаммам H1N1 и В. Для штамма H3N2 титры антител ≥ 40 были достигнуты у > 90 % пациентов в группе прима терифлуномида в дозе 7 мг в сутки, и у 77 % пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг в сутки.

В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом фармакодинамическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, был изучен иммунный ответ на введение инактивированной вакцины против бешенства (неоантигена). По окончании схемы вакцинации геометрические средние значения титров антител к антирабической вак­цине (вакцине против бешенства) в группе терифлуномида были ниже, чем в группе пла­цебо, достигая поствакцинального лечебного соотношения значений титров антител в группе терифлуномида против группы плацебо [90 % ДИ], составляющего 0,53 [0,35, 0,81]. Однако у всех добровольцев титры антирабитических антител после вакцинации были выше 0,5 МЕ/мл (титра, являющегося пороговым для серопротекции). В том же исследова­нии, у добровольцев, получавших терифлуномид, способность к проявлению кожных реак­ций гиперчувствительности замедленного типа на повторное введение таких антигенов, как антигены Candida albicans, Trichophyton или очищенный дериват (производное) белка ту­беркулина, не отличалась от таковой у добровольцев группы плацебо.

Влияние на интервал QT

В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добро­вольцев, терифлуномид при средних концентрациях в равновесном состоянии не показал какого-либо потенциала для удлинения интервала QTcF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90 %-го доверительного интервала, равной 6,45 мс. При этом ни одно значение QTcF не было ≥ 480 мс, и ни одно изменение длительности этого интервала не было > 60 мс по сравнению с исходным значением.

Влияние на функцию почечных канальцев

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось 20-30 % снижение концентра­ции мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке соста­вило около 10-15 % в группе терифлуномида по сравнению с группой плацебо. Такие эф­фекты считаются связанными с увеличением почечной канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в функции почечных клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Терифлуномид была продемонстрирована в ходе двух плацебо контролируемых исследований TEMSO и TOWER, в которых оценивался ежедневный прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом.

В исследование TEMSO были включены 1088 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом для приема терифлуномида в дозах 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359), или приема плацебо (n=363) в течение 108 недель. Все пациенты имели установленный диагноз рассе­янного склероза (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующе-ремиттирующего течения с прогрессированием или без прогрессирования; пациенты перенесли, как минимум, 1 обострение в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 обострения в течение 2-х лет, предшествующих исследованию. При включении в иссле­дование средний балл по Расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS - Expanded Disability Status Scale) у пациентов не превышал 5,5. Средний возраст пациентов изучаемой группы составлял 37,9 лет. У большинства пациентов была ремиттирующая форма рассе­янного склероза (91,5 %), также были представлены подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (4,7 %) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3,9 %). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование со­ставляло 1,4, при этом исходно у 36,2 % пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Средний балл по шкале EDSS на момент включения в исследова­ние составлял 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов была 8,7 лет. Большинство пациентов (73 %) не принимало препаратов, изменя­ющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) в течение 2-х лет перед включением в иссле­дование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Анализ отдаленных результатов, полученных в ходе долгосрочного дополнительного кли­нического исследования TEMSO (медиана общей продолжительности лечения составила приблизительно 5 лет, максимальная продолжительность лечения составила приблизи­тельно 8,5 лет) не вывил новых или неожиданных данных по безопасности препарата.

В исследование TOWER были включены 1169 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом для приема терифлуномида в дозе 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372), или приема плацебо (n=389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующего течения с прогрессированием или без прогрессирования; пациенты перенесли, как минимум, 1 обострение в течение года, пред­шествующего исследованию или, как минимум, 2 обострения в течении 2-х лет, предше­ствующих исследованию. При включении в исследование средний балл по EDSS у пациен­тов не превышал 5,5. Средний возраст исследуемой группы пациентов составлял 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (97,5 %), но были подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (0,8 %) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1,7 %). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4. Средний балл по шкале EDSS у пациентов на момент включения в исследование составлял 2,50. Средняя продол­жительность заболевания с момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Боль­шинство пациентов (67,2 %) не принимало ПИТРС, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Главные результаты (для утвержденной дозы, популяция ITT - пациенты, начавшие лечение)

Исследование TEMSO

Исследование TOWER

Терифлуномид 14 мг

Плацебо

Терифлуномид 14 мг

Плацебо

К-во пациентов

358

363

370

388

Клинические исходы

Среднегодовая частота обострений

0,37

0,54

0,32

0,50

Абсолютное снижение риска (ДИ95%)

-0,17 (-0,26, - 0,08)***

-0,18 (-0,27,-0,09)****

Процент пациентов без обострений по состоя­нию на 108 неделю

56,5 %

45,6 %

57,1 %

46,8 %

Относительный риск (ДИ95%)

0,72 (0,58, 0.89)**

0,63 (0,50, 0,79)****

Процент пациентов, у которых имело место устойчивое (в течение 12 недель) прогрессирование инвалидизации по состоянию на 108 неделю

20,2 %

27,3 %

15,8 %

19,7 %

Отношение рисков, рассчитанное на основе кри­вых выживания Каплана- Мейера (ДИ95%) по состоянию на 108 неделю

0,70 (0,51,0,97)*

0,68 (0,47, 1,00)*

Процент пациентов, у которых имело место устой­чивое (в течение 24 недель) прогрессирование инвалидизации по состоянию на 108 неделю

13,8 %

18,7 %

11,7 %

11,9 %

Отношение рисков, рассчитанное на основе кри­вых выживания Катана-Мейера (ДИ95%)

0,75 (0,50, 1,11)

0,84 (0,53, 1,33)

Конечные точки МРТ (магнитно-резонансная томография)

Изменение BODнеделя 1081

0,72

2,21

Не определялось

Изменения относительно плацебо

67%***

Среднее количество очагов, накапливающих Гд (гадолиний) на сканограмме к неделе 108

0,38

1,18

Изменения относительно плацебо (ДИ95%)

-0,80 (-1,20, -0,39)****

Количество отдельных активных очагов на сканограмме

0,75

2,46

Изменения относительно плацебо (ДИ95%)

69 % (59 %, 77 %)****

**** р<0,0001; *** р<0,00

; ** р<0,01; * р<0,05 в сравнении с плацебо

1 BOD: общий объем очагов в мл (Т2 и гипоинтенсивных Т1)

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В исследовании TEMSO в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n=127) наблюдался устойчивый эффект терапии терифлуномидом в отношении обостре­ний рассеянного склероза и устойчивого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания опре­делялась при наличии 2-х или более обострений в течение года с визуализацией одного или более накапливающих гадолиний очагов на МРТ головного мозга. Подобный анализ под­групп в исследовании TOWER не проводился, так как не было получено данных МРТ. Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и адекватный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета-интерфероном, и имеющих как минимум 1 обострение в тече­ние предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или, как минимум, 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациен­тах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или уменьшилась в тече­ние предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.

Клиническое исследование TOPIC было двойным слепым, плацебо контролируемым иссле­дованием, в ходе которого оценивали прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз в сутки в течение 108 недель пациентами с первым клиническим демиелинизирующим эпи­зодом (средний возраст 32,1 лет). Основным критерием оценки было время до второго кли­нического эпизода (обострения). В общей сложности 618 пациентов были рандомизиро­ваны в группы, получающие 7 мг (n=205) или 14 мг (n=216) терифлуномида, или плацебо (n=197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2-х лет составил 35,9 % в группе плацебо и 24,0 % в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рис­ков: 0,57, 95 % доверительный интервал: 0,38 - 0,87, р = 0,0087). Результаты, полученные в ходе клинического исследования TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (РРРС), в том числе при раннем РРРС с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и MPT-очагами различной давности и локализации.

В рамках исследования TENERE с участием 324 пациентов эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожного введения интерферона бета-1а (в рекомендован­ной дозе, составляющей 44 мкг, 3 раза в неделю). Минимальная продолжительность лече­ния составила 48 недель; максимальная - 114 недель. Время до терапевтической неудачи (подтвержденное обострение или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) было первичной конечной точкой. Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг составило 22 из 111 (19,8 %). Причинами были нежелательные явления (10,8 %), недостаточная эффективность (3,6 %), другие причины (4,5 %) и потеря для дальнейшего наблюдения (0,9 %). Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1 а составило 30 из 104 (28,8 %). Причинами были нежелательные явления (21,2 %), недостаточная эф­фективность (1,9 %), другие причины (4,8 %) и невыполнение условий протокола (1 %). Статистически достоверных отличий по влиянию на первичную конечную точку между терифлуномидом в дозе 14 мг в сутки и п/к интерфероном бета-1а в дозе 44 мг в сутки не было выявлено. Процент пациентов с подтвержденной терапевтической неудачей к 96-ой неделе по методу Каплана-Мейера составил 41,1 % на фоне терифлуномида по сравнению с 44,4 % на фоне интерферона бета-1а (р = 0,5953).

Применение у детей

Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у де­тей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Фармакокинетика

Всасывание

Биодоступность препарата составляет приблизительно 100 %. На фоне курсового перораль­ного приема терифлуномида среднее значение времени достижения максимальных концен­траций в плазме крови (tmax) составляет от 1 до 4 часов.

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида. После приема внутрь терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг его системная экспозиция увели­чивается пропорционально дозе.

На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитан­ных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, при приеме те­рифлуномида наблюдалось медленное достижение равновесной концентрации (приблизи­тельно 95 % равновесной концентрации достигается через 100 дней (3,5 месяца)), а предпо­лагаемый коэффициент накопления терифлуномида при достижении равновесной концен­трации составляет 34 (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)).

Распределение

Терифлуномид в высокой степени (> 99 %) связывается с белками плазмы крови, вероятно, с альбуминами, и преимущественно распределяется в плазме. Объем распределения после однократного внутривенного введения препарата составляет 11 л.

Биотрансформация

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, которое определяется в плазме крови. Главным путем биотрансформации для незначительного ко­личества метаболитов терифлуномида является гидролиз с окислением в качестве второ­степенного пути метаболизма. Второстепенные пути метаболизма включают окисление, Nцетилирование и конъюгацию с сульфатом.

Выведение

Терифлуномид выводится через желудочно-кишечный тракт, в основном, с желчью в неиз­мененном виде и, возможно, путем прямой секреции. В течение 21 дня выводится 60.1 % от принятой дозы препарата: через желудочно-кишечный тракт (с калом) 37,5 % и через почки (с мочой) - 22,6 %. При применении процедуры ускоренного выведения терифлуно­мида с применением колестирамина, дополнительно выделяется 23,1 % (в основном с ка­лом). После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из ор­ганизма составляет 30,5 мл/ч.

Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренного выведе­ния терифлуномида достижение концентрации терифлуномида в плазме крови менее 0,25 мг/л занимает в среднем 6 месяцев, а из-за индивидуальных различий в клиренсе терифлу­номида оно может занять до 2-х лет.

Выведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур:

  • прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в день плохо переносится пациентом, может быть ис­пользована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 часов;
  • прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение 11 дней.

Если какая-либо процедура ускоренного выведения терифлуномида плохо переносится па­циентом, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать еже­дневно.

К концу 11 дней обе схемы лечения успешно ускоряли выведение терифлуномида. приводя к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98 %.

Если пациент отвечал на лечение препаратом Терифлуномид, применение процедуры уско­ренного выведения терифлуномида может привести к активности заболевания.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Половая принадлежность, пациенты пожилого возраста

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добро­вольцев и у пациентов с рассеянным склерозом было выявлено несколько причин внутрен­ней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса и концентрации альбумина и билирубина в крови. Тем не менее, их влияние остается ограни­ченным (изменение фармакокинетических показателей ≤31 %).

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность легкой и средней степени не оказывает влияния на фармако­кинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточ­ностью легкой и средней степени тяжести не предполагается. Фармакокинетика терифлу­номида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась (см. раздел «Противопоказания»),

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной не­достаточностью легкой и средней степени тяжести не предполагается. Фармакокинетика терифлуномида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась (см. раздел «Противопоказания»),

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность тяжелой степени не оказывает влияния на фармакокинетику те­рифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не требуется.

Применение

Показания

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).

Противопоказания

- Гиперчувствительность к терифлуномиду, лефлуномиду или какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

- Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

- Беременность. Перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беременность.

- Женщины с детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом; после завершения лечения терифлуно­мидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация терифлуномида остается выше 0,02 мкг/мл (см. раздел «Фармакокинетика»),

- Период грудного вскармливания.

- Тяжелый иммунодефицит, например, СПИД.

- Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения или клинически значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.

- Почечная недостаточность тяжелой степени, требующая проведения гемодиализа (недостаточность клинического опыта применения).

- Тяжелые активные инфекции до момента выздоровления.

- Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме).

- Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Возраст до 18 лет.

С осторожностью

Нет данных

Беременность и лактация

Беременность

В настоящее время имеются ограниченные данные о применении терифлуномида у бере­менных женщин. В исследованиях на животных препарат оказывал токсическое воздей­ствие на репродуктивную функцию.

Терифлуномид может вызвать серьезные врожденные пороки развития при его применении во время беременности, поэтому применение терифлуномида при беременности противо­показано (см. раздел «Противопоказания»).

Доступные клинические данные из реестров беременности, клинических исследований, случаев фармаконадзора и опубликованной научной литературы крайне ограничены, по­этому не позволяют сделать какие-либо определенные выводы, но эти данные не указывают на увеличение случаев врожденных дефектов или выкидышей в связи с непреднамеренным воздействием терифлуномида в начале первого триместра при последующем проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Отсутствуют клинические данные, ка­сающиеся более позднего воздействия препарата в первом триместре беременности или позднее.

Проспективные данные (из клинических исследований и пострегистрационных отчетов) для более 150 случаев беременности у пациентов, которые получали терифлуномид, и более 300 случаев беременности у пациентов, которые получали лефлуномид, не подтверждают повышенную частоту случаев врожденных пороков развития или выкидышей после приема терифлуномида в раннем первом триместре при последующем проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Не наблюдалось закономерности развития основ­ных врожденных пороков развития у человека. Ограниченные данные включают в себя не­достаточное количество зарегистрированных случаев беременности, небольшую продол­жительность воздействия лекарственного препарата в случае зарегистрированной беремен­ности, неполное предоставление данных и неспособность контролировать искажающие факторы (такие как основное заболевание матери и применение сопутствующих лекарственных средств).

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацеп­ции во время и после терапии, если концентрация терифлуномида в плазме крови превы­шает 0,02 мг/л. В течение указанного периода времени женщины должны обсуждать со своим лечащим врачом любые вопросы, связанные с прекращением применения или изме­нением средств контрацепции.

В случае задержки менструации на фоне приема препарата Терифлуномид необходимо срочно информировать об этом врача и выполнить тест на беременность. В случае положи­тельного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с примене­нием препарата во время беременности, проверить остаточную концентрацию терифлуно­мида. В случае если концентрация превышает 0,02 мг/л, рекомендуется провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида. Возможно, что быстрое снижение концентрации терифлуномида путем проведения процедуры ускоренного выведения препарата при пер­вой задержке менструального цикла может снизить риски для плода.

Женщинам, принимающим препарат Терифлуномид и планирующим беременность, сле­дует рекомендовать прекратить прием препарата и провести процедуру ускоренного выве­дения терифлуномида для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови ниже 0,02 мг/л.

Если процедура ускоренного выведения терифлуномида не проводится, концентрация те­рифлуномида в плазме крови может превышать 0,02 мг/л в среднем в течение 8 месяцев, однако некоторым пациенткам может потребоваться до 2 лет для достижения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л.

Поэтому следует измерить концентрацию терифлуномида в плазме крови, прежде чем пла­нировать беременность. После выявления концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02

мг/л необходимо измерить концентрацию в плазме еще раз не менее чем через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, это означает, что риск для плода от­сутствует.

Процедура ускоренного выведения терифлуномида

После прекращения терапии терифлуномидом, его выведение может быть ускорено с по­мощью одной из следующих процедур:

  • прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки плохо переносится, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 часов;
  • прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение 11 дней.

Если какая-либо процедура ускоренного выведения терифлуномида плохо переносится, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно.

После проведения процедуры ускоренного выведения препарата выполняют два отдельных теста с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания полтора месяца между первым выявлением в плазме в концентрации ниже 0,02 мг/л и моментом оплодотворения. Колестирамин и активированный уголь могут оказывать влияние на всасывание эстрогенов и прогестагенов, поэтому нельзя гарантировать надежную контрацепцию оральными кон­трацептивами во время процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью ко­лестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные ме­тоды контрацепции.

Процедуру ускоренного выведения терифлуномида можно также выполнять в любое время после прекращения терапии препаратом Терифлуномид.

Применение у мужчин

Риск эмбриофетальной токсичности, связанной с лечением терифлуномидом мужчин, счи­тается низким.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных продемонстрировали, что терифлуномид экскретируется в грудное молоко. Применение терифлуномида противопоказано в период грудного вскарм­ливания.

Фертильность

Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо влияния те­рифлуномида на фертильность. Хотя отсутствуют соответствующие данные для человека, воздействие на мужскую и женскую фертильность считается маловероятным.

Рекомендации по применению

Рекомендованная доза препарата Терифлуномид составляет 14 мг 1 раз в сутки.

Таблетки следует принимать внутрь целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.

Особые группы пациентов

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

Препарат Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасно­сти терифлуномида в данной возрастной группе.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в клинических исследованиях.

Терифлуномид противопоказан данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции пе­чени.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Терифлуномид у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Инструкция по использованию

Нет данных

Побочные эффекты

Краткое описание профиля безопасности (по данным клинических исследований)

В общей сложности в клинических исследованиях терифлуномида принимали участие 2267 пациентов (1155 пациентов принимали ежедневную дозу 7 мг, а 1112 пациентов - дозу 14 мг). В четырех плацебо-контролируемых исследованиях (1045 и 1002 пациента в группах 7 мг и 14 мг терифлуномида, соответственно) и одном исследовании с активным препара­том сравнения (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) средняя про­должительность применения препарата у пациентов с рецидивирующим рассеянным скле­розом (РРС) составила около 672 дней.

Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Информация о профиле без­опасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть применима к терифлуномиду, принимаемому пациентами с рассеянным склерозом.

Анализ объединенных данных плацебо-контролируемых исследований основывался на опыте применения терифлуномида 1 раз в сутки 2047 пациентами с рецидивирующими формами рассеянного склероза. У пациентов, получающих терапию терифлуномидом, наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: головная боль, диарея, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), тошнота и алопеция. Обычно го­ловная боль, диарея, тошнота и алопеция были легкой или умеренной степени тяжести, пре­ходящими и редко приводящими к прекращению лечения.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже приведены нежелательные реакции, развивающиеся при применении препарата Терифлуномид в дозе 7 мг и 14 мг (с частотой ≥ 1 % и на ≥ 1 % чаще, чем при приеме плацебо, в ходе плацебо-контролируемых исследований). Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Системно-органный класс

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Очень редко

Неизвестно

Инфекционные и паразитарные заболевания

Грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, сину­сит, фарингит, ци­стит, вирусный гастроэнтерит, герпес полости рта, инфекции зубов, ларингит, микоз кожи стоп

Тяжелые инфекции, включая сепсис*

Нарушения со стороны крови и лимфатиче­ской системы

Нейтропения, анемия

Тромбоцитопения легкой степени тяже­сти (тромбоциты <100х109л)

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции легкой степени тяжести

Реакции гиперчувствительности (немедленного типа и замедленного типа), включая анафилаксию и ангионевроти­ческий отек (отек Квинке*

Нарушения психики

Тревога

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль

Парестезия, пояснично-крестцовый радикулит, запястный туннельный синдром.

Гиперестезия, невралгия, периферическая нейропатия

Нарушения со стороны сердца

Учащенное сердцебиение

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальная болезнь легких*

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, тошнота

Боль в животе, рвота, зубная боль

Панкреа­тит*, стоматит (афтозный или язвенный)*, колит*

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активно­сти аспартатаминотрансферазы (ACT)

Острый гепатит, лекарственное поражение печени *

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Дислипидемия

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция

Сыпь, угри

Болезни ногтей

Тяжелые кожные реакции, включая эпидермальный некролиз и син­дром Сти­венса-Джон­сона*, лекарственно-обусловленная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS- синдром)*, псориаз(в том числе пустулез­ный псориаз и псориаз ногтей)*, заболевания ногтей*

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соедини­тельной ткани

Мышечно-скелетная боль, миалгия, артралгия

Нарушения со стороны почек и мочевыводя­щих путей

Поллакиурия

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Меноррагия

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль, астения

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, повы­шенный уровень креатинфосфокиназы в крови

Травмы, отравления и осложнения процедур

Посттравматическая боль

* пострегистрационный опыт применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Алопеция

Алопеция в виде истончения волос, снижения плотности волос, выпадения волос, связанная или не связанная с изменениями структуры волос, отмечалась у 13,9 % пациентов, прини­мавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с 5,1 % пациентов, принимавших пла­цебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение по всей поверхности волосистой части головы (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, и разреше­ние наблюдалось у 121 из 139 (87,1%) пациентов. В группе терифлуномида 1,3 % пациентов прекратили лечение в связи с развитием алопеции по сравнению с 0,1 % в группе плацебо.

Нежелательные реакции со стороны печени (данные из плацебо контролируемых исследо­ваний)

Повышение активности АЛТ - популяция пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях, в которой оценивалась безопасность

Плацебо (N=997)

Терифлуномид 14 мг (N=1002)

>3 ВГН

66/994 (6,6 %)

80/999 (8,0 %)

>5 ВГН

37/994 (3,7 %)

31/999 (3,1 %)

> 10 ВГН

16/994(1,6%)

9/999 (0,9 %)

> 20 ВГН

4/994 (0,4 %)

3/999 (0,3 %)

АЛТ > 3 ВГН и общий билирубин > 2 ВГН

5/994 (0,5 %)

3/999 (0,3 %)

ВГН - верхняя граница нормы

В группах пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с плацебо, чаще наблюда­лось увеличение активности АЛТ ≤ 3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалось по­вышение АЛТ выше 3-х ВГН, был сопоставим в обеих группах. Такое повышение активно­сти АЛТ отмечалось в основном в первые 6 месяцев лечения. После прекращения лечения активность АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности АЛТ варьиро­вало от нескольких месяцев до нескольких лет.

Также при пострегистрационном применении препарата отмечались случаи лекарственного поражения печени (см. раздел «Особые указания»).

Влияние на артериальное давление (данные из плацебо-контролируемых исследований)

  • Повышение систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. у 19,9 % пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 15,5 % при приеме плацебо.
  • Повышение систолического артериального давления выше 160 мм рт. ст. у 3,8 % пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг в сравнении с 2,0 % при приеме плацебо.
  • Повышение диастолического артериального давления выше 90 мм рт. ст. у 21,4 % пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 13,6 % при приеме плацебо.

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг не наблюдалось увеличения количества случаев тяжелых инфекций (2,7 % против 2 % в группе плацебо). Тяжелые оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами) развивались в 0,2 % случаев в каждой из групп.

При пострегистрационном применении наблюдались тяжелые инфекции, включая сепсис, иногда с летальным исходом.

Реакции со стороны крови

В плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения препарата Терифлуномид наблюдалось умеренное снижение количества лейкоцитов в периферической крови (< 15 % от исходного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное снижение количества лейкоцитов. Данная нежелательная реакция возникала в течение первых 6 недель. Затем на фоне продолжающегося лечения количество лейкоцитов в периферической крови стабили­зировалось на сниженном уровне (< 15 % уменьшение от исходного уровня). Влияние на снижение количества эритроцитов в периферической крови (< 2 %) и количества тромбо­цитов в периферической крови (< 10 %) было менее выраженным.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия (полинейропатии и мононейропатии [туннельный запястный синдром]) развивались чаще в группе пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. В основных плацебо-контроли­руемых исследованиях периферическая полинейропатия, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 1,9 % пациентов (17 из 898 пациентов) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,4 % пациентов (4 из 898 пациентов) в группе плацебо. У 5 пациентов с периферической нейропатией, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, было прекращено лечение; у 4 из них сообщалось о выздоровлении после прекращения лечения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

В клинических исследованиях на фоне приема терифлуномида не зафиксировано повыше­ния риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на иммунную систему.

Тяжелые кожные реакции

Во время пострегистрационного применения терифлуномида сообщалось о случаях разви­тия серьезных кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственно-обусловленную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Астения

В ходе плацебо-контролируемых исследований в группах применения плацебо, терифлуно­мида в дозе 7 мг и терифлуномида в дозе 14 мг частота развития астении составила 2,0 %, 1,6 % и 2,2 % соответственно.

Передозировка

Симптомы

Информации по передозировке или отравлении терифлуномидом у человека нет. Здоровые добровольцы принимали терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно в течение 14 дней. Наблю­даемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приёме пациентами с рассеянным склерозом.

Лечение

В случае передозировки или отравления для ускоренного выведения терифлуномида реко­мендуется прием колестирамина или активированного угля. Рекомендованной процедурой является прием колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней, в случае плохой переносимости этой дозы, можно снизить дозу колестирамина до 4 г 3 раза в сутки. В каче­стве альтернативного варианта можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 ч на протяжении 11 дней.

Взаимодействия, связанные с воздействием других лекарственных средств на фарма­кокинетику терифлуномида

Главный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный путь - окис­ление, с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы Р450 (CYP) и изо­ферментов моноаминоксидазы, содержащих флавин.

Мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP) и транспортеров

Одновременное ежедневное применение рифампицина (индуктора изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A) в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней, а также прием индуктора эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентно­сти к раку молочной железы [BCRP] и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) приводили к снижению системной экспозиции терифлуномида приблизительно на 40 %. Во время лечения терифлуномидом рифампицин и другие известные индукторы CYP и пере­носчиков белков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продыряв­ленный следует назначать с осторожностью.

Колестирамин или активированный уголь

Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активиро­ванного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное вы­ведение терифлуномида. Считается, что механизм ускоренного выведения обусловлен пре­рыванием печеночно-кишечной рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишеч­ным диализом терифлуномида.

Взаимодействия, связанные с влиянием терифлуномида на фармакокинетику других лекарственных средств

Воздействие терифлуномида на субстраты CYP2C8

Было отмечено увеличение среднего значения Сmах и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4-кратное, соответственно) после приема повторных доз терифлуномида, что позволяет предпо­ложить, что терифлуномид является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне приема терифлуномида лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.

Воздействие терифлуномида на пероральные контрацептивы

На фоне приема повторных доз терифлуномида было отмечено увеличение средних значе­ний Сmах и АUС0-24 для этинилэстрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и Сmах и AUC0-24 левоноргестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). Хотя не ожидается, что взаимодействие с терифлуномидом окажет неблагоприятное воздействие на эффективность пероральных контрацептивов, следует его учитывать при выборе и коррекции доз перораль­ных контрацептивов при их комбинации с терифлуномидом.

Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2

Прием повторных доз терифлуномида снижал средние значения Сmах и AUC кофеина (суб­страта изофермента СYP1А2) на 18 % и 55 %, соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид in vivo является слабым индуктором изофермента CYP1A2. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторож­ностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к снижению эф­фективности этих препаратов.

Воздействие терифлуномида на варфарин

Прием повторных доз терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ингибитором или индукто­ром изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25 % пикового Международного Нормализованного Отношения (МНО) при одновременном применении терифлуномида и варфарина, по сравнению с монотерапией варфарином. Поэтому при од­новременном применении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательное наблю­дение за пациентом и мониторинг МНО.

Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОА3)

На фоне курсового приема терифлуномида наблюдается увеличение Сmах и AUC (1,43- и 1,54-кратное, соответственно) цефаклора, что свидетельствует в пользу того, что in vivo те­рифлуномид является ингибитором ПОАЗ. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении терифлуномида и субстратов ПОА3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, мето­трексат и зидовудин.

Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические ани­оны полипептиды В1 и В3 (ОАТР1В1/В3)

На фоне приема повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC (2,64- и 2,51-кратное, соответственно) розувастатина. Однако не наблюдалось заметного влияния данного увеличения системной экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА-редуктазы. Рекомендуется 50 % снижение дозы розуваста­тина при его одновременном приеме с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (такие как метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстраты се­мейства ОАТР, особенно ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (такие как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует применять с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков и симптомов повышения си­стемной экспозиции этих лекарственных средств, и, при необходимости, следует рассмот­реть вопрос о снижении их доз.

Влияние терифлуномида на субстраты изоферментов CYP2B6, CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6

Прием терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику бупропиона (субстрата изофермента CYP2B6), мидазолама (субстрата изофермента CYP3A), S-варфарина (суб­страта изофермента CYP2C9), омепразола (субстрата изофермента CYP2C19) и метопролола (субстрата изофермента CYP2D6).

Особые указания

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.

Мониторинг

До начала лечения следует провести следующие исследования:

  • измерение артериального давления;
  • определение активности АЛТ;
  • общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количе­ства тромбоцитов в периферической крови.

Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие пара­метры:

  • артериальное давление;
  • активность АЛТ. Следует определять активность ферментов печени каждые 2 не­дели в течение первых 6 месяцев терапии и каждые 8 недель после этого периода или на основании клинических признаков и симптомов, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия или желтуха и (или) потемнение мочи. При уровнях АЛТ, в 2 - 3 раза превышающих ВГН. мони­торинг следует проводить еженедельно;
  • в случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.

Процедура ускоренного выведения терифлуномида из организма

Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ выведение может длиться до 2-х лет.

Выведение препарата можно ускорить с помощью процедуры ускоренного выведения те­рифлуномида, описанной в разделе «Фармакокинетика», приводящей к снижению более чем на 98 % концентрации терифлуномида в плазме крови.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррек­ция дозы не требуется.

Терифлуномид противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой сте­пени.

У пациентов, принимавших препарат Терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Повышения активности АЛТ в основном отмечались в течение первых 6 месяцев лечения. В половине случаев показатели вернулись к норме без отмены препа­рата. В клинических исследованиях применение терифлуномида прекращалось, если повы­шение активности АЛТ дважды превышало ВГН в 3 раза. Активность трансаминаз в сыво­ротке крови возвращалась к норме в течение, приблизительно, 2 месяцев после отмены пре­парата Терифлуномид.

Следует контролировать показатели активности трансаминаз и концентрации билирубина в сыворотке крови в течение 6 месяцев до начала лечения препаратом Терифлуномид. Ак­тивность АЛТ следует определять каждые 2 недели в течение 6 месяцев после начала при­менения препарата Терифлуномид. Вопрос о мониторинге показателей функции печени также следует рассматривать, когда препарат Терифлуномид применяется одновременно с другими потенциально гепатотоксичными препаратами. Вопрос об отмене препарата Те­рифлуномид следует рассматривать при подтверждении повышения активности трансами­наз в сыворотке крови, более чем в 3 раза превышающем ВГН. Следует мониторировать активность трансаминаз и концентрацию билирубина в сыворотке крови на фоне терапии препаратом Терифлуномид, особенно у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, указывающие на нарушение функции печени, как необъяснимая тошнота, рвота, боли в жи­воте, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или потемнение мочи. При подозре­нии на наличие связи между нарушением функции печени и применением терифлуномида необходимо досрочно прекратить прием препарата и начать процедуру ускоренного выве­дения (см. раздел «Фармакокинетика»), а также проводить еженедельный мониторинг ак­тивности печеночных ферментов вплоть до их нормализации. Если развитие печеночной недостаточности вследствие приема терифлуномида признано маловероятным, так как была выявлена другая вероятная причина, можно рассматривать возобновление терапии терифлуномидом с еженедельным контролем показателей функции печени до их нормализа­ции.

Кроме случая развития острого гепатита в ходе проведения клинических исследований, при проведении пострегистрационного исследования наблюдались случаи лекарственного по­ражения печени (иногда жизнеугрожающие), часто в сочетании терифлуномида с другими гепатотоксическими лекарственными средствами.

Препарат Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотреб­ляющим алкоголем.

Гипопротеинемия

Поскольку терифлуномид в высокой степени связывается с белками крови, в основном с альбуминами, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.

Артериальное давление

На фоне применения терифлуномида может повышаться артериальное давление. Необхо­димо контролировать артериальное давление перед началом лечения терифлуномидом и периодически во время лечения. В случае повышения артериального давления необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и во время лечения терифлу­номидом.

Инфекции

У пациентов с тяжелыми активными инфекциями начало лечения терифлуномидом необ­ходимо отложить до полного выздоровления.

В плацебо-контролируемых исследованиях при приеме терифлуномида повышения частоты тяжелых инфекций не наблюдалось. Однако, с учетом иммуномодулирующего эф­фекта препарата Терифлуномид, в случае развития у пациента тяжелой инфекции необхо­димо рассмотреть необходимость прекращения лечения препаратом, и перед возобновле­нием терапии необходимо оценить возможные преимущества и риски. В связи с длитель­ным периодом полувыведения препарата необходимо рассмотреть необходимость проведе­ния процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или ак­тивированного угля.

Пациенты, принимающие препарат Терифлуномид, должны немедленно сообщать о симп­томах инфекций врачу. Пациентам с активными острыми и хроническими инфекциями не следует начинать лечение препаратом Терифлуномид до полного излечения. Прием препа­рата Терифлуномид не рекомендуется при тяжелом иммунодефиците, нарушениях со сто­роны костного мозга или при тяжелых неконтролируемых инфекциях.

Безопасность препарата Терифлуномид у пациентов с латентной формой туберкулеза неиз­вестна. Скрининг на туберкулез в клинических исследованиях систематически не прово­дился. Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулез при скрининге, перед началом приема препарата Терифлуномид необходимо пройти соответствующее лечение.

Нарушения функции легких

В клинических исследованиях терифлуномида не наблюдалось случаев интерстициальных легочных нарушений. При пострегистрационном применении препарата Терифлуномид наблюдалось развитие интерстициальных болезней легких, включая острый интерстици­альный пневмонит.

Во время лечения лефлуномидом, активным метаболитом которого является терифлуно­мид, сообщалось о развитии интерстициальных болезней легких, обострении ранее суще­ствовавших интерстициальных болезней легких. Интерстициальные болезни легких могут развиваться остро в любое время в течение лечения и иметь различные клинические прояв­ления. Интерстициальные болезни легких могут приводить к летальному исходу. Развитие новых или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как кашель и одышка, сочетающихся с лихорадкой или без лихорадки, может быть причиной для прекращения терапии и для дальнейшего соответствующего обследования пациента. В случае необходи­мости отмены препарата следует рассмотреть вопрос о начале процедуры ускоренного вы­ведения терифлуномида (см. раздел «Фармакокинетика»).

Гематологические нарушения

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось уменьшение среднего количества лейкоцитов в крови приблизительно на 15 % от исходного уровня (главным образом, нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов) и количества тромбоцитов приблизительно на 10%. Перед началом терапии препаратом Терифлуномид и во время лечения необходимо проводить клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количе­ства тромбоцитов в периферической крови. На фоне терапии препаратом Терифлуномид необходимо проводить дополнительный мониторинг при появлении клинических симпто­мов и признаков, указывающих на наличие инфекции.

У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или имеющих высокий риск по­давления костномозгового кроветворения, имеется повышенный риск развития гематоло­гических нарушений при применении препарата Терифлуномид. В случае развития указан­ных нежелательных реакций для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме крови необходимо рассмотреть вопрос о применении процедуры ускоренного выведения те­рифлуномида.

В случаях выраженных гематологических нарушений, включая панцитопению, применение препарата Терифлуномид и любого другого подавляющего костномозговое кроветворение препарата должно быть прекращено, и следует рассмотреть вопрос о проведении проце­дуры ускоренного выведения терифлуномида.

Кожные реакции

Сообщалось о случаях развития серьезных кожных реакций, иногда с летальным исходом, включая развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственно-обусловленной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Если возникает подозрение, что наблюдаемые со стороны кожи и/или слизистых оболочек реакции (язвенный стоматит) принимают характер тяжелых генерализованных кожных ре­акций (синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза - синдрома Лайелла, лекарственно-обусловленной реакции с эозинофилией и системными симптомами - DRESS синдрома), лечение терифлуномидом и любыми другими препаратами, потенци­ально вызывающими подобные реакции, должно быть прекращено; следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида. В таких случаях пациенты не должны возобновлять лечение терифлуномидом (см. раздел «Противопоказания»).

Во время терапии терифлуномидом сообщалось о случаях развития псориаза (в том числе пустулезного псориаза) и обострения уже имеющегося псориаза. На основании оценки за­болевания и анамнеза пациента может быть рассмотрен вопрос о прекращении приема те­рифлуномида или начале процедуры его ускоренного выведения.

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимавших препарат Терифлуномид, наблюдались случаи периферической нейропатии. После прекращения приема препарата состояние большинства пациентов улучшалось. Тем не менее, отмечалась значительная вариабельность исхода перифериче­ской нейропатии, т. е. у некоторых пациентов нейропатия разрешилась, а у части пациентов интенсивность симптомов не менялась. Если у пациента, принимавшего препарат Терифлу­номид, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть вопрос о пре­кращении приема препарата Терифлуномид и проведении процедуры ускоренного выведе­ния терифлуномида.

Вакцинация

Два клинических исследования показали, что вакцинации инактивированным неоантиге­ном (первая вакцинация) или повторным антигеном (ревакцинация) или сенсибилизирую­щим антигеном (стимуляция) были безопасными и эффективными во время лечения препа­ратом Терифлуномид. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.

Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия

Поскольку лефлуномид является исходным соединением терифлуномида, одновременный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

Одновременное применение терифлуномида с антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами, применяемыми для лечения рассеянного склероза, не изучалось. Ис­следования по безопасности, в которых терифлуномид принимался одновременно с интер­фероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении до одного года, не выявили про­блем с безопасностью. Безопасность этой комбинации при длительном приеме для лечения рассеянного склероза не изучалась.

Переход на препарат Терифлуномид или с препарата Терифлуномид

На основании клинических данных, относящихся к одновременному применению терифлу­номида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерфе­рона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глати­рамера ацетатом после терапии терифлуномидом.

В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба одновременная системная экспозиция, и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии препаратом Терифлуномид в течение 2-3-х месяцев по­сле прекращения приема натализумаба.

Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на препарат Терифлуномид.

С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал без тера­пии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1-го до 2-х месяцев необ­ходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения применения финголимода. Начало лечения препаратом Терифлуномид в течение этого временного ин­тервала может привести к одновременной системной экспозиции финголимода и терифлу­номида. Это может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на те­рапию препаратом Терифлуномид.

У пациентов с рассеянным склерозом медиана периода полувыведения из организма со­ставляла приблизительно 19 дней на фоне приема повторных доз препарата в дозе 14 мг. Если принято решение о прекращении лечения препаратом Терифлуномид в течение 5 пе­риодов полувыведения (приблизительно 3,5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше), начало другой терапии приведет к одновременной системной экспозиции с препаратом Терифлуномид. Это может привести к аддитивному воздействию на иммун­ную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности.

Лактоза

Поскольку таблетки препарата Терифлуномид содержат лактозу, пациентам с непереноси­мостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не сле­дует принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Препарат Терифлуномид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способ­ность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

Упаковка

По 14, 28 или 84 таблетки в банки из полиэтилентерефталата, укупоренные крышками из полиэтилена с кольцом контроля первого вскрытия или без него. На банки наклеивают эти­кетку. По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой лакированной печатной. По 1, 2 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия транспортирования

Нет данных

Утилизация

Нет данных

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Регистрационные данные

Номер регистрационного удостоверения РФ

ЛП-007572

Дата регистрации

2021-11-03

Дата переоформления

Нет данных

Статус регистрации

Действующий

Производитель

Владелец

Представительство

Нет данных

Дата окончания действия

2025-12-31

Дата аннулирования

Нет данных

Дата обновления информации

2023-03-19