Терифлуномид (Teriflunomide)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: терифлуномид - 14,0 мг;

вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат - 76,0 мг, крахмал кукурузный - 38,0 мг, гипролоза - 3,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 10,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 7,5 мг, магния стеарат - 0,5 мг;

вспомогательные вещества (пленочная оболочка):

пленочное покрытие - Опадрай II голубой: (гипромеллоза - 39 %; лактозы моногидрат - 28 %; титана диоксид - 19,75 %; триацетин - 8 %; FD&C синий #2 / индигокармин алюминие­вый лак - 5,25 %) - 5,00 мг.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На из­ломе ядро белого или почти белого цвета.

Механизм действия

Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалитель­ными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo.

Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, с помощью кото­рого терифлуномид оказывает свое терапевтическое действие при рассеянном склерозе, изучен не полностью, но он может включать уменьшение числа актированных лимфоцитов в центральной нервной системе (ЦНС). Возможно, что терифлуномид уменьшает число пе­риферических активированных лимфоцитов, которые могут мигрировать в ЦНС.

Фармакодинамические эффекты

Иммунная система (влияние на количество иммунных теток в крови)

Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо контролируемых иссле­дований прием терифлуномида в дозе 14 мг 1 раз в сутки приводил к незначительному сни­жению среднего количества лимфоцитов в периферической крови (менее чем на 0,3x10⁹/л), которое наблюдалось в течение первых 3-х месяцев лечения, после чего количество лимфо­цитов в периферической крови стабилизировалось на достигнутом уровне и сохранялось на этом уровне до окончания лечения.

В клиническом исследовании, у пациентов, получавших лечение терифлуномидом, сохра­нялись адекватные иммунные реакции на сезонную противогриппозную вакцинацию, что соответствовало поддержанию реакции активной иммунизации. Пациенты в обеих группах приема терифлуномида (7 мг и 14 мг в сутки) после вакцинации достигали серопротективных титров антител: после вакцинации более 90 % пациентов достигли титра антител ≥ 40 к штаммам H1N1 и В. Для штамма H3N2 титры антител ≥ 40 были достигнуты у > 90 % пациентов в группе прима терифлуномида в дозе 7 мг в сутки, и у 77 % пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг в сутки.

В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом фармакодинамическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, был изучен иммунный ответ на введение инактивированной вакцины против бешенства (неоантигена). По окончании схемы вакцинации геометрические средние значения титров антител к антирабической вак­цине (вакцине против бешенства) в группе терифлуномида были ниже, чем в группе пла­цебо, достигая поствакцинального лечебного соотношения значений титров антител в группе терифлуномида против группы плацебо [90 % ДИ], составляющего 0,53 [0,35, 0,81]. Однако у всех добровольцев титры антирабитических антител после вакцинации были выше 0,5 МЕ/мл (титра, являющегося пороговым для серопротекции). В том же исследова­нии, у добровольцев, получавших терифлуномид, способность к проявлению кожных реак­ций гиперчувствительности замедленного типа на повторное введение таких антигенов, как антигены Candida albicans, Trichophyton или очищенный дериват (производное) белка ту­беркулина, не отличалась от таковой у добровольцев группы плацебо.

Влияние на интервал QT

В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добро­вольцев, терифлуномид при средних концентрациях в равновесном состоянии не показал какого-либо потенциала для удлинения интервала QTcF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90 %-го доверительного интервала, равной 6,45 мс. При этом ни одно значение QTcF не было ≥ 480 мс, и ни одно изменение длительности этого интервала не было > 60 мс по сравнению с исходным значением.

Влияние на функцию почечных канальцев

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось 20-30 % снижение концентра­ции мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке соста­вило около 10-15 % в группе терифлуномида по сравнению с группой плацебо. Такие эф­фекты считаются связанными с увеличением почечной канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в функции почечных клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Терифлуномид была продемонстрирована в ходе двух плацебо контролируемых исследований TEMSO и TOWER, в которых оценивался ежедневный прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом.

В исследование TEMSO были включены 1088 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом для приема терифлуномида в дозах 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359), или приема плацебо (n=363) в течение 108 недель. Все пациенты имели установленный диагноз рассе­янного склероза (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующе-ремиттирующего течения с прогрессированием или без прогрессирования; пациенты перенесли, как минимум, 1 обострение в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 обострения в течение 2-х лет, предшествующих исследованию. При включении в иссле­дование средний балл по Расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS - Expanded Disability Status Scale) у пациентов не превышал 5,5. Средний возраст пациентов изучаемой группы составлял 37,9 лет. У большинства пациентов была ремиттирующая форма рассе­янного склероза (91,5 %), также были представлены подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (4,7 %) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3,9 %). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование со­ставляло 1,4, при этом исходно у 36,2 % пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Средний балл по шкале EDSS на момент включения в исследова­ние составлял 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов была 8,7 лет. Большинство пациентов (73 %) не принимало препаратов, изменя­ющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) в течение 2-х лет перед включением в иссле­дование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Анализ отдаленных результатов, полученных в ходе долгосрочного дополнительного кли­нического исследования TEMSO (медиана общей продолжительности лечения составила приблизительно 5 лет, максимальная продолжительность лечения составила приблизи­тельно 8,5 лет) не вывил новых или неожиданных данных по безопасности препарата.

В исследование TOWER были включены 1169 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом для приема терифлуномида в дозе 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372), или приема плацебо (n=389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянного склероза (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующего течения с прогрессированием или без прогрессирования; пациенты перенесли, как минимум, 1 обострение в течение года, пред­шествующего исследованию или, как минимум, 2 обострения в течении 2-х лет, предше­ствующих исследованию. При включении в исследование средний балл по EDSS у пациен­тов не превышал 5,5. Средний возраст исследуемой группы пациентов составлял 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (97,5 %), но были подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (0,8 %) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1,7 %). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4. Средний балл по шкале EDSS у пациентов на момент включения в исследование составлял 2,50. Средняя продол­жительность заболевания с момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Боль­шинство пациентов (67,2 %) не принимало ПИТРС, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Главные результаты (для утвержденной дозы, популяция ITT - пациенты, начавшие лечение)

¹ BOD: общий объем очагов в мл (Т2 и гипоинтенсивных Т1)

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В исследовании TEMSO в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n=127) наблюдался устойчивый эффект терапии терифлуномидом в отношении обостре­ний рассеянного склероза и устойчивого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания опре­делялась при наличии 2-х или более обострений в течение года с визуализацией одного или более накапливающих гадолиний очагов на МРТ головного мозга. Подобный анализ под­групп в исследовании TOWER не проводился, так как не было получено данных МРТ. Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и адекватный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета-интерфероном, и имеющих как минимум 1 обострение в тече­ние предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или, как минимум, 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациен­тах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или уменьшилась в тече­ние предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.

Клиническое исследование TOPIC было двойным слепым, плацебо контролируемым иссле­дованием, в ходе которого оценивали прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз в сутки в течение 108 недель пациентами с первым клиническим демиелинизирующим эпи­зодом (средний возраст 32,1 лет). Основным критерием оценки было время до второго кли­нического эпизода (обострения). В общей сложности 618 пациентов были рандомизиро­ваны в группы, получающие 7 мг (n=205) или 14 мг (n=216) терифлуномида, или плацебо (n=197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2-х лет составил 35,9 % в группе плацебо и 24,0 % в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рис­ков: 0,57, 95 % доверительный интервал: 0,38 - 0,87, р = 0,0087). Результаты, полученные в ходе клинического исследования TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (РРРС), в том числе при раннем РРРС с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и MPT-очагами различной давности и локализации.

В рамках исследования TENERE с участием 324 пациентов эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожного введения интерферона бета-1а (в рекомендован­ной дозе, составляющей 44 мкг, 3 раза в неделю). Минимальная продолжительность лече­ния составила 48 недель; максимальная - 114 недель. Время до терапевтической неудачи (подтвержденное обострение или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) было первичной конечной точкой. Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг составило 22 из 111 (19,8 %). Причинами были нежелательные явления (10,8 %), недостаточная эффективность (3,6 %), другие причины (4,5 %) и потеря для дальнейшего наблюдения (0,9 %). Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1 а составило 30 из 104 (28,8 %). Причинами были нежелательные явления (21,2 %), недостаточная эф­фективность (1,9 %), другие причины (4,8 %) и невыполнение условий протокола (1 %). Статистически достоверных отличий по влиянию на первичную конечную точку между терифлуномидом в дозе 14 мг в сутки и п/к интерфероном бета-1а в дозе 44 мг в сутки не было выявлено. Процент пациентов с подтвержденной терапевтической неудачей к 96-ой неделе по методу Каплана-Мейера составил 41,1 % на фоне терифлуномида по сравнению с 44,4 % на фоне интерферона бета-1а (р = 0,5953).

Применение у детей

Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у де­тей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Всасывание

Биодоступность препарата составляет приблизительно 100 %. На фоне курсового перораль­ного приема терифлуномида среднее значение времени достижения максимальных концен­траций в плазме крови (t_max) составляет от 1 до 4 часов.

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида. После приема внутрь терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг его системная экспозиция увели­чивается пропорционально дозе.

На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитан­ных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, при приеме те­рифлуномида наблюдалось медленное достижение равновесной концентрации (приблизи­тельно 95 % равновесной концентрации достигается через 100 дней (3,5 месяца)), а предпо­лагаемый коэффициент накопления терифлуномида при достижении равновесной концен­трации составляет 34 (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)).

Распределение

Терифлуномид в высокой степени (> 99 %) связывается с белками плазмы крови, вероятно, с альбуминами, и преимущественно распределяется в плазме. Объем распределения после однократного внутривенного введения препарата составляет 11 л.

Биотрансформация

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, которое определяется в плазме крови. Главным путем биотрансформации для незначительного ко­личества метаболитов терифлуномида является гидролиз с окислением в качестве второ­степенного пути метаболизма. Второстепенные пути метаболизма включают окисление, N-ацетилирование и конъюгацию с сульфатом.

Выведение

Терифлуномид выводится через желудочно-кишечный тракт, в основном, с желчью в неиз­мененном виде и, возможно, путем прямой секреции. В течение 21 дня выводится 60.1 % от принятой дозы препарата: через желудочно-кишечный тракт (с калом) 37,5 % и через почки (с мочой) - 22,6 %. При применении процедуры ускоренного выведения терифлуно­мида с применением колестирамина, дополнительно выделяется 23,1 % (в основном с ка­лом). После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из ор­ганизма составляет 30,5 мл/ч.

Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренного выведе­ния терифлуномида достижение концентрации терифлуномида в плазме крови менее 0,25 мг/л занимает в среднем 6 месяцев, а из-за индивидуальных различий в клиренсе терифлу­номида оно может занять до 2-х лет.

Выведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур:

• прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в день плохо переносится пациентом, может быть ис­пользована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 часов;
• прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение 11 дней.

Если какая-либо процедура ускоренного выведения терифлуномида плохо переносится па­циентом, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать еже­дневно.

К концу 11 дней обе схемы лечения успешно ускоряли выведение терифлуномида. приводя к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98 %.

Если пациент отвечал на лечение препаратом Терифлуномид, применение процедуры уско­ренного выведения терифлуномида может привести к активности заболевания.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Половая принадлежность, пациенты пожилого возраста

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добро­вольцев и у пациентов с рассеянным склерозом было выявлено несколько причин внутрен­ней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса и концентрации альбумина и билирубина в крови. Тем не менее, их влияние остается ограни­ченным (изменение фармакокинетических показателей ≤31 %).

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность легкой и средней степени не оказывает влияния на фармако­кинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточ­ностью легкой и средней степени тяжести не предполагается. Фармакокинетика терифлу­номида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась (см. раздел «Противопоказания»),

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной не­достаточностью легкой и средней степени тяжести не предполагается. Фармакокинетика терифлуномида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась (см. раздел «Противопоказания»),

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность тяжелой степени не оказывает влияния на фармакокинетику те­рифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не требуется.

Рекомендованная доза препарата Терифлуномид составляет 14 мг 1 раз в сутки.

Таблетки следует принимать внутрь целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.

Особые группы пациентов

Пациенты в возрасте 65 лет и старше

Препарат Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасно­сти терифлуномида в данной возрастной группе.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в клинических исследованиях.

Терифлуномид противопоказан данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции пе­чени.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Терифлуномид у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).

- Гиперчувствительность к терифлуномиду, лефлуномиду или какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

- Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

- Беременность. Перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беременность.

- Женщины с детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом; после завершения лечения терифлуно­мидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация терифлуномида остается выше 0,02 мкг/мл (см. раздел «Фармакокинетика»),

- Период грудного вскармливания.

- Тяжелый иммунодефицит, например, СПИД.

- Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения или клинически значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.

- Почечная недостаточность тяжелой степени, требующая проведения гемодиализа (недостаточность клинического опыта применения).

- Тяжелые активные инфекции до момента выздоровления.

- Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме).

- Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Возраст до 18 лет.

Беременность

В настоящее время имеются ограниченные данные о применении терифлуномида у бере­менных женщин. В исследованиях на животных препарат оказывал токсическое воздей­ствие на репродуктивную функцию.

Терифлуномид может вызвать серьезные врожденные пороки развития при его применении во время беременности, поэтому применение терифлуномида при беременности противо­показано (см. раздел «Противопоказания»).

Доступные клинические данные из реестров беременности, клинических исследований, случаев фармаконадзора и опубликованной научной литературы крайне ограничены, по­этому не позволяют сделать какие-либо определенные выводы, но эти данные не указывают на увеличение случаев врожденных дефектов или выкидышей в связи с непреднамеренным воздействием терифлуномида в начале первого триместра при последующем проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Отсутствуют клинические данные, ка­сающиеся более позднего воздействия препарата в первом триместре беременности или позднее.

Проспективные данные (из клинических исследований и пострегистрационных отчетов) для более 150 случаев беременности у пациентов, которые получали терифлуномид, и более 300 случаев беременности у пациентов, которые получали лефлуномид, не подтверждают повышенную частоту случаев врожденных пороков развития или выкидышей после приема терифлуномида в раннем первом триместре при последующем проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Не наблюдалось закономерности развития основ­ных врожденных пороков развития у человека. Ограниченные данные включают в себя не­достаточное количество зарегистрированных случаев беременности, небольшую продол­жительность воздействия лекарственного препарата в случае зарегистрированной беремен­ности, неполное предоставление данных и неспособность контролировать искажающие факторы (такие как основное заболевание матери и применение сопутствующих лекарственных средств).

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацеп­ции во время и после терапии, если концентрация терифлуномида в плазме крови превы­шает 0,02 мг/л. В течение указанного периода времени женщины должны обсуждать со своим лечащим врачом любые вопросы, связанные с прекращением применения или изме­нением средств контрацепции.

В случае задержки менструации на фоне приема препарата Терифлуномид необходимо срочно информировать об этом врача и выполнить тест на беременность. В случае положи­тельного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с примене­нием препарата во время беременности, проверить остаточную концентрацию терифлуно­мида. В случае если концентрация превышает 0,02 мг/л, рекомендуется провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида. Возможно, что быстрое снижение концентрации терифлуномида путем проведения процедуры ускоренного выведения препарата при пер­вой задержке менструального цикла может снизить риски для плода.

Женщинам, принимающим препарат Терифлуномид и планирующим беременность, сле­дует рекомендовать прекратить прием препарата и провести процедуру ускоренного выве­дения терифлуномида для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови ниже 0,02 мг/л.

Если процедура ускоренного выведения терифлуномида не проводится, концентрация те­рифлуномида в плазме крови может превышать 0,02 мг/л в среднем в течение 8 месяцев, однако некоторым пациенткам может потребоваться до 2 лет для достижения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л.

Поэтому следует измерить концентрацию терифлуномида в плазме крови, прежде чем пла­нировать беременность. После выявления концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02

мг/л необходимо измерить концентрацию в плазме еще раз не менее чем через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, это означает, что риск для плода от­сутствует.

Процедура ускоренного выведения терифлуномида

После прекращения терапии терифлуномидом, его выведение может быть ускорено с по­мощью одной из следующих процедур:

• прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки плохо переносится, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 часов;
• прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение 11 дней.

Если какая-либо процедура ускоренного выведения терифлуномида плохо переносится, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно.

После проведения процедуры ускоренного выведения препарата выполняют два отдельных теста с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания полтора месяца между первым выявлением в плазме в концентрации ниже 0,02 мг/л и моментом оплодотворения. Колестирамин и активированный уголь могут оказывать влияние на всасывание эстрогенов и прогестагенов, поэтому нельзя гарантировать надежную контрацепцию оральными кон­трацептивами во время процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью ко­лестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные ме­тоды контрацепции.

Процедуру ускоренного выведения терифлуномида можно также выполнять в любое время после прекращения терапии препаратом Терифлуномид.

Применение у мужчин

Риск эмбриофетальной токсичности, связанной с лечением терифлуномидом мужчин, счи­тается низким.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных продемонстрировали, что терифлуномид экскретируется в грудное молоко. Применение терифлуномида противопоказано в период грудного вскарм­ливания.

Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо влияния те­рифлуномида на фертильность. Хотя отсутствуют соответствующие данные для человека, воздействие на мужскую и женскую фертильность считается маловероятным.

Краткое описание профиля безопасности (по данным клинических исследований)

В общей сложности в клинических исследованиях терифлуномида принимали участие 2267 пациентов (1155 пациентов принимали ежедневную дозу 7 мг, а 1112 пациентов - дозу 14 мг). В четырех плацебо-контролируемых исследованиях (1045 и 1002 пациента в группах 7 мг и 14 мг терифлуномида, соответственно) и одном исследовании с активным препара­том сравнения (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) средняя про­должительность применения препарата у пациентов с рецидивирующим рассеянным скле­розом (РРС) составила около 672 дней.

Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Информация о профиле без­опасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть применима к терифлуномиду, принимаемому пациентами с рассеянным склерозом.

Анализ объединенных данных плацебо-контролируемых исследований основывался на опыте применения терифлуномида 1 раз в сутки 2047 пациентами с рецидивирующими формами рассеянного склероза. У пациентов, получающих терапию терифлуномидом, наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: головная боль, диарея, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), тошнота и алопеция. Обычно го­ловная боль, диарея, тошнота и алопеция были легкой или умеренной степени тяжести, пре­ходящими и редко приводящими к прекращению лечения.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже приведены нежелательные реакции, развивающиеся при применении препарата Терифлуномид в дозе 7 мг и 14 мг (с частотой ≥ 1 % и на ≥ 1 % чаще, чем при приеме плацебо, в ходе плацебо-контролируемых исследований). Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

* пострегистрационный опыт применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Алопеция

Алопеция в виде истончения волос, снижения плотности волос, выпадения волос, связанная или не связанная с изменениями структуры волос, отмечалась у 13,9 % пациентов, прини­мавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с 5,1 % пациентов, принимавших пла­цебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение по всей поверхности волосистой части головы (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, и разреше­ние наблюдалось у 121 из 139 (87,1%) пациентов. В группе терифлуномида 1,3 % пациентов прекратили лечение в связи с развитием алопеции по сравнению с 0,1 % в группе плацебо.

Нежелательные реакции со стороны печени (данные из плацебо контролируемых исследо­ваний)

ВГН - верхняя граница нормы

В группах пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с плацебо, чаще наблюда­лось увеличение активности АЛТ ≤ 3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалось по­вышение АЛТ выше 3-х ВГН, был сопоставим в обеих группах. Такое повышение активно­сти АЛТ отмечалось в основном в первые 6 месяцев лечения. После прекращения лечения активность АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности АЛТ варьиро­вало от нескольких месяцев до нескольких лет.

Также при пострегистрационном применении препарата отмечались случаи лекарственного поражения печени (см. раздел «Особые указания»).

Влияние на артериальное давление (данные из плацебо-контролируемых исследований)

• Повышение систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. у 19,9 % пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 15,5 % при приеме плацебо.
• Повышение систолического артериального давления выше 160 мм рт. ст. у 3,8 % пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг в сравнении с 2,0 % при приеме плацебо.
• Повышение диастолического артериального давления выше 90 мм рт. ст. у 21,4 % пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 13,6 % при приеме плацебо.

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг не наблюдалось увеличения количества случаев тяжелых инфекций (2,7 % против 2 % в группе плацебо). Тяжелые оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами) развивались в 0,2 % случаев в каждой из групп.

При пострегистрационном применении наблюдались тяжелые инфекции, включая сепсис, иногда с летальным исходом.

Реакции со стороны крови

В плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения препарата Терифлуномид наблюдалось умеренное снижение количества лейкоцитов в периферической крови (< 15 % от исходного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное снижение количества лейкоцитов. Данная нежелательная реакция возникала в течение первых 6 недель. Затем на фоне продолжающегося лечения количество лейкоцитов в периферической крови стабили­зировалось на сниженном уровне (< 15 % уменьшение от исходного уровня). Влияние на снижение количества эритроцитов в периферической крови (< 2 %) и количества тромбо­цитов в периферической крови (< 10 %) было менее выраженным.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия (полинейропатии и мононейропатии [туннельный запястный синдром]) развивались чаще в группе пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. В основных плацебо-контроли­руемых исследованиях периферическая полинейропатия, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 1,9 % пациентов (17 из 898 пациентов) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,4 % пациентов (4 из 898 пациентов) в группе плацебо. У 5 пациентов с периферической нейропатией, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, было прекращено лечение; у 4 из них сообщалось о выздоровлении после прекращения лечения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

В клинических исследованиях на фоне приема терифлуномида не зафиксировано повыше­ния риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на иммунную систему.

Тяжелые кожные реакции

Во время пострегистрационного применения терифлуномида сообщалось о случаях разви­тия серьезных кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственно-обусловленную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Астения

В ходе плацебо-контролируемых исследований в группах применения плацебо, терифлуно­мида в дозе 7 мг и терифлуномида в дозе 14 мг частота развития астении составила 2,0 %, 1,6 % и 2,2 % соответственно.

Симптомы

Информации по передозировке или отравлении терифлуномидом у человека нет. Здоровые добровольцы принимали терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно в течение 14 дней. Наблю­даемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приёме пациентами с рассеянным склерозом.

Лечение

В случае передозировки или отравления для ускоренного выведения терифлуномида реко­мендуется прием колестирамина или активированного угля. Рекомендованной процедурой является прием колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней, в случае плохой переносимости этой дозы, можно снизить дозу колестирамина до 4 г 3 раза в сутки. В каче­стве альтернативного варианта можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 ч на протяжении 11 дней.

Взаимодействия, связанные с воздействием других лекарственных средств на фарма­кокинетику терифлуномида

Главный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный путь - окис­ление, с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы Р450 (CYP) и изо­ферментов моноаминоксидазы, содержащих флавин.

Мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP) и транспортеров

Одновременное ежедневное применение рифампицина (индуктора изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A) в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней, а также прием индуктора эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентно­сти к раку молочной железы [BCRP] и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) приводили к снижению системной экспозиции терифлуномида приблизительно на 40 %. Во время лечения терифлуномидом рифампицин и другие известные индукторы CYP и пере­носчиков белков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продыряв­ленный следует назначать с осторожностью.

Колестирамин или активированный уголь

Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активиро­ванного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное вы­ведение терифлуномида. Считается, что механизм ускоренного выведения обусловлен пре­рыванием печеночно-кишечной рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишеч­ным диализом терифлуномида.

Взаимодействия, связанные с влиянием терифлуномида на фармакокинетику других лекарственных средств

Воздействие терифлуномида на субстраты CYP2C8

Было отмечено увеличение среднего значения С_mах и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4-кратное, соответственно) после приема повторных доз терифлуномида, что позволяет предпо­ложить, что терифлуномид является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне приема терифлуномида лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.

Воздействие терифлуномида на пероральные контрацептивы

На фоне приема повторных доз терифлуномида было отмечено увеличение средних значе­ний С_mах и АUС_0-24 для этинилэстрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и С_mах и AUC_0-24 левоноргестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). Хотя не ожидается, что взаимодействие с терифлуномидом окажет неблагоприятное воздействие на эффективность пероральных контрацептивов, следует его учитывать при выборе и коррекции доз перораль­ных контрацептивов при их комбинации с терифлуномидом.

Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2

Прием повторных доз терифлуномида снижал средние значения С_mах и AUC кофеина (суб­страта изофермента СYP1А2) на 18 % и 55 %, соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид in vivo является слабым индуктором изофермента CYP1A2. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторож­ностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к снижению эф­фективности этих препаратов.

Воздействие терифлуномида на варфарин

Прием повторных доз терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ингибитором или индукто­ром изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25 % пикового Международного Нормализованного Отношения (МНО) при одновременном применении терифлуномида и варфарина, по сравнению с монотерапией варфарином. Поэтому при од­новременном применении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательное наблю­дение за пациентом и мониторинг МНО.

Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОА3)

На фоне курсового приема терифлуномида наблюдается увеличение С_mах и AUC (1,43- и 1,54-кратное, соответственно) цефаклора, что свидетельствует в пользу того, что in vivo те­рифлуномид является ингибитором ПОАЗ. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении терифлуномида и субстратов ПОА3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, мето­трексат и зидовудин.

Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические ани­оны полипептиды В1 и В3 (ОАТР1В1/В3)

На фоне приема повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений С_mах и AUC (2,64- и 2,51-кратное, соответственно) розувастатина. Однако не наблюдалось заметного влияния данного увеличения системной экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА-редуктазы. Рекомендуется 50 % снижение дозы розуваста­тина при его одновременном приеме с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (такие как метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстраты се­мейства ОАТР, особенно ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (такие как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует применять с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков и симптомов повышения си­стемной экспозиции этих лекарственных средств, и, при необходимости, следует рассмот­реть вопрос о снижении их доз.

Влияние терифлуномида на субстраты изоферментов CYP2B6, CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6

Прием терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику бупропиона (субстрата изофермента CYP2B6), мидазолама (субстрата изофермента CYP3A), S-варфарина (суб­страта изофермента CYP2C9), омепразола (субстрата изофермента CYP2C19) и метопролола (субстрата изофермента CYP2D6).

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.

Мониторинг

До начала лечения следует провести следующие исследования:

• измерение артериального давления;
• определение активности АЛТ;
• общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количе­ства тромбоцитов в периферической крови.

Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие пара­метры:

• артериальное давление;
• активность АЛТ. Следует определять активность ферментов печени каждые 2 не­дели в течение первых 6 месяцев терапии и каждые 8 недель после этого периода или на основании клинических признаков и симптомов, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия или желтуха и (или) потемнение мочи. При уровнях АЛТ, в 2 - 3 раза превышающих ВГН. мони­торинг следует проводить еженедельно;
• в случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови.

Процедура ускоренного выведения терифлуномида из организма

Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ выведение может длиться до 2-х лет.

Выведение препарата можно ускорить с помощью процедуры ускоренного выведения те­рифлуномида, описанной в разделе «Фармакокинетика», приводящей к снижению более чем на 98 % концентрации терифлуномида в плазме крови.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррек­ция дозы не требуется.

Терифлуномид противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой сте­пени.

У пациентов, принимавших препарат Терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Повышения активности АЛТ в основном отмечались в течение первых 6 месяцев лечения. В половине случаев показатели вернулись к норме без отмены препа­рата. В клинических исследованиях применение терифлуномида прекращалось, если повы­шение активности АЛТ дважды превышало ВГН в 3 раза. Активность трансаминаз в сыво­ротке крови возвращалась к норме в течение, приблизительно, 2 месяцев после отмены пре­парата Терифлуномид.

Следует контролировать показатели активности трансаминаз и концентрации билирубина в сыворотке крови в течение 6 месяцев до начала лечения препаратом Терифлуномид. Ак­тивность АЛТ следует определять каждые 2 недели в течение 6 месяцев после начала при­менения препарата Терифлуномид. Вопрос о мониторинге показателей функции печени также следует рассматривать, когда препарат Терифлуномид применяется одновременно с другими потенциально гепатотоксичными препаратами. Вопрос об отмене препарата Те­рифлуномид следует рассматривать при подтверждении повышения активности трансами­наз в сыворотке крови, более чем в 3 раза превышающем ВГН. Следует мониторировать активность трансаминаз и концентрацию билирубина в сыворотке крови на фоне терапии препаратом Терифлуномид, особенно у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, указывающие на нарушение функции печени, как необъяснимая тошнота, рвота, боли в жи­воте, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или потемнение мочи. При подозре­нии на наличие связи между нарушением функции печени и применением терифлуномида необходимо досрочно прекратить прием препарата и начать процедуру ускоренного выве­дения (см. раздел «Фармакокинетика»), а также проводить еженедельный мониторинг ак­тивности печеночных ферментов вплоть до их нормализации. Если развитие печеночной недостаточности вследствие приема терифлуномида признано маловероятным, так как была выявлена другая вероятная причина, можно рассматривать возобновление терапии терифлуномидом с еженедельным контролем показателей функции печени до их нормализа­ции.

Кроме случая развития острого гепатита в ходе проведения клинических исследований, при проведении пострегистрационного исследования наблюдались случаи лекарственного по­ражения печени (иногда жизнеугрожающие), часто в сочетании терифлуномида с другими гепатотоксическими лекарственными средствами.

Препарат Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотреб­ляющим алкоголем.

Гипопротеинемия

Поскольку терифлуномид в высокой степени связывается с белками крови, в основном с альбуминами, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.

Артериальное давление

На фоне применения терифлуномида может повышаться артериальное давление. Необхо­димо контролировать артериальное давление перед началом лечения терифлуномидом и периодически во время лечения. В случае повышения артериального давления необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и во время лечения терифлу­номидом.

Инфекции

У пациентов с тяжелыми активными инфекциями начало лечения терифлуномидом необ­ходимо отложить до полного выздоровления.

В плацебо-контролируемых исследованиях при приеме терифлуномида повышения частоты тяжелых инфекций не наблюдалось. Однако, с учетом иммуномодулирующего эф­фекта препарата Терифлуномид, в случае развития у пациента тяжелой инфекции необхо­димо рассмотреть необходимость прекращения лечения препаратом, и перед возобновле­нием терапии необходимо оценить возможные преимущества и риски. В связи с длитель­ным периодом полувыведения препарата необходимо рассмотреть необходимость проведе­ния процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или ак­тивированного угля.

Пациенты, принимающие препарат Терифлуномид, должны немедленно сообщать о симп­томах инфекций врачу. Пациентам с активными острыми и хроническими инфекциями не следует начинать лечение препаратом Терифлуномид до полного излечения. Прием препа­рата Терифлуномид не рекомендуется при тяжелом иммунодефиците, нарушениях со сто­роны костного мозга или при тяжелых неконтролируемых инфекциях.

Безопасность препарата Терифлуномид у пациентов с латентной формой туберкулеза неиз­вестна. Скрининг на туберкулез в клинических исследованиях систематически не прово­дился. Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулез при скрининге, перед началом приема препарата Терифлуномид необходимо пройти соответствующее лечение.

Нарушения функции легких

В клинических исследованиях терифлуномида не наблюдалось случаев интерстициальных легочных нарушений. При пострегистрационном применении препарата Терифлуномид наблюдалось развитие интерстициальных болезней легких, включая острый интерстици­альный пневмонит.

Во время лечения лефлуномидом, активным метаболитом которого является терифлуно­мид, сообщалось о развитии интерстициальных болезней легких, обострении ранее суще­ствовавших интерстициальных болезней легких. Интерстициальные болезни легких могут развиваться остро в любое время в течение лечения и иметь различные клинические прояв­ления. Интерстициальные болезни легких могут приводить к летальному исходу. Развитие новых или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как кашель и одышка, сочетающихся с лихорадкой или без лихорадки, может быть причиной для прекращения терапии и для дальнейшего соответствующего обследования пациента. В случае необходи­мости отмены препарата следует рассмотреть вопрос о начале процедуры ускоренного вы­ведения терифлуномида (см. раздел «Фармакокинетика»).

Гематологические нарушения

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось уменьшение среднего количества лейкоцитов в крови приблизительно на 15 % от исходного уровня (главным образом, нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов) и количества тромбоцитов приблизительно на 10%. Перед началом терапии препаратом Терифлуномид и во время лечения необходимо проводить клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количе­ства тромбоцитов в периферической крови. На фоне терапии препаратом Терифлуномид необходимо проводить дополнительный мониторинг при появлении клинических симпто­мов и признаков, указывающих на наличие инфекции.

У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или имеющих высокий риск по­давления костномозгового кроветворения, имеется повышенный риск развития гематоло­гических нарушений при применении препарата Терифлуномид. В случае развития указан­ных нежелательных реакций для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме крови необходимо рассмотреть вопрос о применении процедуры ускоренного выведения те­рифлуномида.

В случаях выраженных гематологических нарушений, включая панцитопению, применение препарата Терифлуномид и любого другого подавляющего костномозговое кроветворение препарата должно быть прекращено, и следует рассмотреть вопрос о проведении проце­дуры ускоренного выведения терифлуномида.

Кожные реакции

Сообщалось о случаях развития серьезных кожных реакций, иногда с летальным исходом, включая развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственно-обусловленной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Если возникает подозрение, что наблюдаемые со стороны кожи и/или слизистых оболочек реакции (язвенный стоматит) принимают характер тяжелых генерализованных кожных ре­акций (синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза - синдрома Лайелла, лекарственно-обусловленной реакции с эозинофилией и системными симптомами - DRESS синдрома), лечение терифлуномидом и любыми другими препаратами, потенци­ально вызывающими подобные реакции, должно быть прекращено; следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида. В таких случаях пациенты не должны возобновлять лечение терифлуномидом (см. раздел «Противопоказания»).

Во время терапии терифлуномидом сообщалось о случаях развития псориаза (в том числе пустулезного псориаза) и обострения уже имеющегося псориаза. На основании оценки за­болевания и анамнеза пациента может быть рассмотрен вопрос о прекращении приема те­рифлуномида или начале процедуры его ускоренного выведения.

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимавших препарат Терифлуномид, наблюдались случаи периферической нейропатии. После прекращения приема препарата состояние большинства пациентов улучшалось. Тем не менее, отмечалась значительная вариабельность исхода перифериче­ской нейропатии, т. е. у некоторых пациентов нейропатия разрешилась, а у части пациентов интенсивность симптомов не менялась. Если у пациента, принимавшего препарат Терифлу­номид, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть вопрос о пре­кращении приема препарата Терифлуномид и проведении процедуры ускоренного выведе­ния терифлуномида.

Вакцинация

Два клинических исследования показали, что вакцинации инактивированным неоантиге­ном (первая вакцинация) или повторным антигеном (ревакцинация) или сенсибилизирую­щим антигеном (стимуляция) были безопасными и эффективными во время лечения препа­ратом Терифлуномид. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.

Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия

Поскольку лефлуномид является исходным соединением терифлуномида, одновременный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

Одновременное применение терифлуномида с антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами, применяемыми для лечения рассеянного склероза, не изучалось. Ис­следования по безопасности, в которых терифлуномид принимался одновременно с интер­фероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении до одного года, не выявили про­блем с безопасностью. Безопасность этой комбинации при длительном приеме для лечения рассеянного склероза не изучалась.

Переход на препарат Терифлуномид или с препарата Терифлуномид

На основании клинических данных, относящихся к одновременному применению терифлу­номида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерфе­рона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глати­рамера ацетатом после терапии терифлуномидом.

В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба одновременная системная экспозиция, и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии препаратом Терифлуномид в течение 2-3-х месяцев по­сле прекращения приема натализумаба.

Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на препарат Терифлуномид.

С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал без тера­пии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1-го до 2-х месяцев необ­ходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения применения финголимода. Начало лечения препаратом Терифлуномид в течение этого временного ин­тервала может привести к одновременной системной экспозиции финголимода и терифлу­номида. Это может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на те­рапию препаратом Терифлуномид.

У пациентов с рассеянным склерозом медиана периода полувыведения из организма со­ставляла приблизительно 19 дней на фоне приема повторных доз препарата в дозе 14 мг. Если принято решение о прекращении лечения препаратом Терифлуномид в течение 5 пе­риодов полувыведения (приблизительно 3,5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше), начало другой терапии приведет к одновременной системной экспозиции с препаратом Терифлуномид. Это может привести к аддитивному воздействию на иммун­ную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности.

Лактоза

Поскольку таблетки препарата Терифлуномид содержат лактозу, пациентам с непереноси­мостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не сле­дует принимать этот лекарственный препарат.

Препарат Терифлуномид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способ­ность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

По 14, 28 или 84 таблетки в банки из полиэтилентерефталата, укупоренные крышками из полиэтилена с кольцом контроля первого вскрытия или без него. На банки наклеивают эти­кетку. По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой лакированной печатной. По 1, 2 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.