ТЕНОФ® 300 (Tenof 300)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: тенофовира дизопроксила фумарат - 300,00 мг (в пересчете на тенофовира дизопроксил 245,00 мг);

вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия - 40,00 мг, лактозы моногидрат - 153,66 мг, целлюлоза микрокристаллическая МКЦ-102 - 133,34 мг, крахмал прежелатинизированный - 33,33 мг, магния стеарат - 6,67 мг;

оболочка: Опадрай II светло-голубой Y-30-10671-A (гипромеллоза - 28,0%, титана диок­сид - 22,51%, лактозы моногидрат - 40,0%, триацетин - 8,0%, лак алюминиевый на основе красителя индигокармин - 1,49%) - 32,00 мг.

Таблетки двояковыпуклые, треугольной формы с закругленными концами, покрытые пле­ночной оболочкой голубого цвета, с гравировкой «Н» с одной стороны и «123» с другой стороны. На поперечном разрезе два слоя: ядро белого или почти белого цвета и оболочка голубого цвета.

Тенофовира дизопроксила фумарат - это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизо­проксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество те­нофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 ча­сов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в со­стоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и по­лимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором кле­точных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.

Активность против ВИЧ

Активность против ВИЧ in vitro

Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (ЕС50 - 50% эффектив­ная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-I_IIIB дикого типа, составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л - против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О. а также против ВИЧ_BaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50% эф­фективной концентрацией ЕС50 в 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.

Резистентность ВИЧ

Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутацией K65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избе­гать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших ан­тиретровирусную терапию, у которых обнаружены штаммы с мутацией K65R (см. раздел «Особые указания»). Кроме того, под воздействием тенофовира происходит селекция штаммов с заменой К70Е в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, что приводит к незначи­тельному снижению чувствительности к тенофовиру.

Активность против ВГВ

Активность против ВГВ in vitro

Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения СС50 (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.

Резистентность ВГВ

Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных моделях варианты ВГВ, экспрессирующие за­мещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,7-3,4 раза превы­шающую чувствительность вируса дикого типа.

Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствитель­ность к тенофовиру в 0,6-6,9 раза большую, чем вирус дикого типа. Штаммы ВГВ, экс­прессирующие замещения rtA181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9-10 раз большую, чем вирус дикого типа. Вирусы, содержащие замену rtA181T, оставались чувствительными к тено­фовиру, величины ЕС50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.

Тенофовира дизопроксила фумарат - это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компо­нент - тенофовира дифосфат.

Всасывание

После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира Cmax, AUC и Cmin 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг*ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл, соответственно. Макси­мальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа по­сле приема натощак и в пределах 2 часов при его приеме с пищей. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизи­тельно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повы­шал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40%, а Cmax - приблизительно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приема богатой жирами пищи, медианное значение Cmах в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако, прием тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного применения равновесная концентрация распределения тенофовира оценивалась, приблизительно, в 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концен­трации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника в разных его участках (до­клинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыво­ротки крови составляло менее 0,7 и 7,2%, соответственно, в диапазоне концентраций те­нофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существен­но превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не инги­бировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение мета­болизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о ма­лой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредо­ван CYP450.

Выведение

Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизи­тельно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивал­ся приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочко­вой фильтрации. Это указывает на то, что секреция канальцами является важной частью выведения тенофовира. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система сек­реции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посред­ством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3, и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).

Линейность - нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при лю­бом уровне доз.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

ВИЧ-1: фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (возраст от 12 до 18 лет) с массой тела > 35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Сред­ние (± SD) значения Сmах и AUCtau составляли 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22 мкг*ч/мл, соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у детей, получавших суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, соответствовала экспо­зициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.

Хронический гепатит В: равновесная экспозиция тенофовира у детей (возраст от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали суточную дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата внутрь соответствовала экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.

У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармако­кинетики 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.

Пол

Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие существенной зависимости от пола.

Раса

Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.

Пациенты с нарушением функции почек

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфек­ции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которые определялись соответственно исходному значению клиренса креатинина (КК) (функция почек не нару­шена, если КК > 80 мл/мин; легкое нарушение - если КК составляет 50-79 мл/мин; уме­ренно выраженное нарушение - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10­29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2 185 (12%) нг*ч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин до, со­ответственно, 3 064 (30%) нг*ч/мл, 6 009 (42%) нг*ч/мл и 15 985 (45%) нг*ч/мл у пациен­тов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентраци­ям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 10 мл/мин), кото­рым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1 032 нг/мл и среднего значения AUC0-48h 42 857 нг*ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между приемами 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата был изменен у взрослых пациентов с КК < 50 мл/мин или у пациентов с терминаль­ной стадией почечной недостаточности и нуждающихся в диализе.

Фармакокинетика тенофовира у пациентов с КК < 10 мл/мин без гемодиализа и у пациен­тов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные для предоставления рекомендаций по режиму дозирования отсут­ствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не ин­фицированными ВИЧ и ВГВ, с нарушением функции печени различной степени, опреде­ляемым по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени суще­ственных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что пред­полагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Сmах и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2 050 (50,8%) нг*ч/мл, соответствен­но, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2 310 (43,5%) нг*ч/мл у лиц с умеренным нарушением функции печении 305 (24,8%) нг/мл, и 2 740 (44,0%) нг*ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека (МКПК) период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином, - примерно 10 ча­сов.

Инфекция ВИЧ-1

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными пре­паратами.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или токсичности, исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.

Гепатит В

Лечение хронического гепатита В у взрослых с:

- компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации виру­са, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом;

- доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину (см. раздел «Побочное действие»);

- декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).

Лечение хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до 18 лет с:

- компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспа­лительным процессом и/или фиброзом (см. разделы «Побочное действие» и «Особые ука­зания»).

Гиперчувствительность к тенофовиру или к любому другому компоненту препарата.

Детский возраст до 12 лет и масса тела < 35 кг (эффективность и безопасность не установ­лены).

Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).

Пациенты, которые не находятся на гемодиализе и имеют клиренс креатинина < 10 мл/мин.

Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид (см. разделы «Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами» и «Особые указания»).

Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами» и «Особые указания»).

Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопа­рей или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозы моногид­рат).

- У пациентов с сахарным диабетом;

- у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);

- у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»);

- совместный прием с другими лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическим действием, например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир, такролимус, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными сред­ствами» и «Особые указания»);

- совместный прием тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, велпатасвиром/софосбувиром или велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром особенно, при применении одновременно со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (бустер, например, ритонавир или кобицистат) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными сред­ствами» и «Особые указания»);

- у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»);

- совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Беременность

Обширные данные, полученные у беременных (более 1000 исходов беременности), указы­вают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира дизопроксила фумарата. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репро­дуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена воз­можность применения тенофовира дизопроксила фумарата во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей младшего возраста недостаточны. Поэтому ТЕНОФ® 300 не следует применять в период кормления грудью.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку.

Не имеется клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фер­тильность. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита В.

Выбор тенофовира для лечения ВИЧ-1 инфицированных пациентов, которые ранее полу­чали лечение, должен основываться на проверке наличия индивидуальной вирусной рези­стентности и/или истории лечения пациента.

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендованная доза препарата ТЕНОФ® 300 для лечения ВИЧ и хронического гепатита В - 1 таблетка 1 раз в сутки внутрь, с едой.

Хронический гепатит В

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом:

- Лечение HBeAg-положительных пациентов без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВе (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ с появлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs, либо до потери эффектив­ности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять активность АЛТ и уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью выявления возможных позд­них рецидивов виремии.

- Лечение пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В без цирроза должно продол­жаться, как минимум, до сероконверсии HBs или появления признаков неэффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекоменду­ется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемле­мость для пациента продолжения выбранной терапии.

Дети от 12 до 18 лет

ВИЧ-1: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата ТЕНОФ® 300 составляет 1 таблетка 1 раз в сутки внутрь, с едой (см. раздел «Побочное действие»). Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

В исключительных случаях таблетку препарата ТЕНОФ® 300 можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Хронический гепатит В: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата ТЕНОФ® 300 составляет 1 таблетка 1 раз в сутки внутрь, с едой (см. раздел «Побочное действие»).

Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена.

Безопасность и эффективность тенофовира дизопроксила фумарата у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены.

Пропущенная доза

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять ТЕНОФ® 300 вместе с едой и вер­нуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то па­циенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять очередную дозу в соответ­ствии с обычным режимом приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема препарата ТЕНОФ® 300 у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата ТЕНОФ® 300, то еще 1 таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации отно­сительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особые указа­ния»).

Нарушения функции почек

Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения тенофовира из организма.

Взрослые

Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК < 50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности у пациентов с легким нару­шением функции почек (КК 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск нанесения вреда. Коррекция интервала дозирования ре­комендуется для пациентов с КК < 50 мл/мин, в том числе для пациентов на гемодиализе.

Нарушение функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин)

Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетель­ствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительным нарушением функции почек режима дозирования тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.

Нарушение функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин)

Рекомендуется прием 1 таблетки препарата ТЕНОФ® 300 каждые 48 часов на основании результатов моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ и ВГВ, с разной степенью нарушения функции почек, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Одна­ко такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэто­му у таких пациентов необходимо внимательно контролировать клинический ответ на ле­чение и функцию почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе

При отсутствии альтернативного лечения можно удлинять интервалы между приемами препарата ТЕНОФ® 300, как указано ниже.

Тяжелые нарушения функции почек: по 1 таблетке каждые 72-96 часов (дважды в неде­лю).

Пациенты на гемодиализе: по 1 таблетке каждые 7 суток после завершения сеанса гемоди­ализа*.

Указанные варианты коррекции интервалов приема препарата не были подтверждены в клинических исследованиях. Моделирование дает основание предположить, что длитель­ный интервал между приемами препарата ТЕНОФ® 300 не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и, возможно, к неадекватному ответу. По этой при­чине необходим тщательный мониторинг эффективности терапии и функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

* Как правило, 1 раз в неделю, исходя из предположения о проведении 3 сеансов гемодиа­лиза в неделю продолжительностью приблизительно 4 часа каждый, или после 12 часов суммарного периода гемодиализа.

Рекомендации относительно дозирования для пациентов с клиренсом креатинина <10 мл/мин без гемодиализа отсутствуют.

Дети

Противопоказано применять тенофовир у детей с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В (с сопут­ствующей инфекцией ВИЧ или без), если они прекратили прием препарата ТЕНОФ® 300, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита (см. раздел «Особые ука­зания»).

Резюме профиля безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В: редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и нечасто - о случаях проксимальной тубулопатии (в том числе синдро­ма Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко - к перело­мам), у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, при­нимающих ТЕНОФ® 300, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).

ВИЧ-1: нежелательные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом в соче­тании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желу­дочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% па­циентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Не рекомендуется одновременное применение препарата ТЕНОФ® 300 и диданозина, по­скольку это может привести к повышению риска нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указа­ния»).

Гепатит В: нежелательные реакции, в основном незначительные, при приеме тенофовира дизопроксила фумарата могут ожидаться почти у одной четверти пациентов. В клиниче­ских исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой неже­лательной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%). Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, также как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»).

Краткие данные о нежелательных реакциях, связанных с приемом препарата, на основа­нии клинического исследования и пострегистрационного анализа

Оценка нежелательных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистра­ционного анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1.

Клинические исследования ВИЧ-1: оценка нежелательных реакций по данным клиниче­ских исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках ко­торых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными пре­паратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного кон­тролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие ле­чение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.

Клинические исследования гепатита В: оценка нежелательных реакций по данным кли­нических исследований гепатита В, главным образом, основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и с компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Нежелательные реакции, которые наблюдались в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После первоначального снижения при­мерно на 4,9 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м² (по формуле модификации диеты при почечных заболеваниях [MDRD]) по истечении первых 4 недель лечения скорость ежегодного снижения почечной функции по сравнению с исходной, от­меченная у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, составила 1,41 мл/мин в год (по формуле Кокрофта-Голта) или 0,74 мл/мин/1,73 м² (по формуле MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени: профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оце­нивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 45) или эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат (n = 45), или энтекавир (n = 22).

В группе тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение в связи с нежелательными реакциями; 9% пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержден­ный повышенный сывороточный креатинин ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденную концентра­цию сывороточного фосфата < 2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира дизопроксила фумарата и группой энтекавира не было. Через 168 недель у 16% (7/45) пациентов из группы тенофовира дизо­проксила фумарата, 4% (2/45) из группы эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 14% (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13% (6/45) пациентов из группы тенофовира дизопроксила фумарата, 13% (6/45) из группы эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 9% (2/22) из группы энтекавира наблюдалось подтвержденное повышение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг/дл или под­твержденное снижение концентрации сывороточного фосфата < 2 мг/дл.

Па 168-й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недо­статочностью уровень смертности составил 13% (6/45) в группе тенофовира дизопроксила фумарата, 11% (5/45) в группе эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 14% (3/22) в группе энтекавира. Доля печеночно-клеточного рака составила 18% (8/45) в груп­пе тенофовира дизопроксила фумарата, 7% (3/45) в группе эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 9% (9/22) в группе энтекавира.

Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайлд-Пью имели больший риск развития серьезных нежелательны реакций (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину: в рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 пациентов с резистентностью к ламивудину в течение 240 недель получали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 141) или эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (n = 139), новых нежелательных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат выявлено не было.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции с потенциальной (или, как минимум, возможной) связью с лече­нием приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Нежела­тельные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 1

Краткие данные о нежелательных реакциях, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основании клинического исследования и пострегистрацион­ного анализа

¹ Нежелательная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсут­ствии этого заболевания.

² Нежелательная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследо­ваний или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарату. Кате­гория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количе­ства пациентов, принимавших тенофовира дизопроксил фумарат в рамках рандомизиро­ванных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных нежелательных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В

Нарушение функции почек

Поскольку ТЕНОФ® 300 может привести к нарушению работы почек, рекомендуется кон­тролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). После отмены тенофовира ди­зопроксила фумарата проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение. Тем не менее, у некоторых пациентов, отмена тенофовира дизопроксила фумарата не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском по­чечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефро- токсичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстанов­ления функции почек, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особые указания»).

ВИЧ-1

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40­60%, что может увеличить риск возникновения нежелательных реакций, связанных с ди­данозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Параметры метаболизма

При антиретровирусной терапии может увеличиться масса тела, и могут повыситься уровни липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особы указания»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент нача­ла комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реак­ция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сооб­щалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепа­тит); однако, данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факто­рами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Гепатит В

Обострение гепатита во время лечения

В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные ана­логи, повышение активности АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более чем в 10 раз и превышением начального уровня более чем в 2 раза, наблюда­лось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Подъ­ем активности АЛТ, медиана времени до появления которого составляла 8 недель, в даль­нейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такое повы­шение активности АЛТ было связано с уменьшением вирусной нагрузки на ≥ 2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением активности АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени (см. раздел «Осо­бые указания»).

Обострение гепатита после отмены лечения

У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема препаратов, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особые указания»).

Дети

ВИЧ-1

Оценка нежелательных реакций основана на двух рандомизированных исследованиях, в которые было включено 184 ребенка, инфицированных ВИЧ-1 (возраст от 2 до < 18 лет) и получавших тенофовира дизопроксила фумарат (n = 93) или плацебо/активный препарат сравнения (n = 91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель. Нежелательные реакции, которые наблюдались у детей, получавших терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. разделы «Фарма­кодинамика» и «Побочное действие»).

У детей наблюдались случаи снижения минеральной плотности костей (МПК). У ВИЧ-­инфицированных подростков значения Z-критерия МПК были ниже на фоне лечения те­нофовира дизопроксила фумаратом по сравнению с группой, получавшей плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей значения Z-критерия МПК были ниже в группе, переве­денной на прием тенофовира дизопроксила фумарата, по сравнению с группой, продол­жавшей лечение по схеме со ставудином или зидовудином (см. разделы «Фармакодина­мика» и «Побочное действие»).

В одном исследовании 8 из 89 детей (9,0%), получавших тенофовира дизопроксила фумарат (медиана воздействия тенофовира дизопроксила фумарата - 331 неделя), прекратили прием препарата из-за нежелательных реакций со стороны почек. У пяти пациентов (5,6%) результаты лабораторных исследований клинически соответствовали проксимальной тубулопатии, 4 из них прекратили прием тенофовира дизопроксила фумарата. У семи паци­ентов расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла от 70 до 90 мл/мин на 1,73 м². У 3 из них произошло клинически значимое снижение расчетной СКФ, которая вновь повысилась после отмены тенофовира дизопроксила фумарата.

Хронический гепатит В

Оценка нежелательных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В, которым проводили терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 52) или пла­цебо (n = 54) в течение 72 недель. Нежелательные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. раздел «Побочное действие»).

Уменьшение МПК наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В. Z- критерий МПК у пациентов, которые получали тенофовир, был ниже, чем таковой у паци­ентов, которые получали плацебо (см. раздел «Особые указания»).

Прочие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Исследование применения тенофовира дизопроксила фумарата среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции необходимо соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку прием тенофовира дизопроксила фумарата может привести к поражению по­чек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих ТЕНОФ® 300 (см. разделы «Способ примене­ния и дозы» и «Особые указания»). Противопоказано применять тенофовира дизопрокси­ла фумарат у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заме­тили любые другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением отно­сительно признаков токсичности, при необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия.

Лечение: тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение кли­ренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофови­ра, возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Одновременное применение не рекомендовано

ТЕНОФ® 300 не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.

Диданозин

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не реко­мендуется (см. раздел «Особые указания» и таблицу 2).

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, снижающими почеч­ную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4(например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, прини­маемых одновременно.

Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания»).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено «↑», уменьшение - «↓», отсутствие изменений - «↔», два раза в сутки - «b.i.d.» и один раз в сутки - «q.d.»).

Таблица 2

Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарствен­ными препаратами

¹ Данные получены при одновременном введении с ледипасвиром/софосбувиром. Неодновременное введение (с интервалом 12 часов) дает те же результаты.

² Основной циркулирующий метаболит софосбувира.

³ Исследование проведено с добавлением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных ВГС.



N/A - не применимо

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одно­временном применении тенофовира дизопроксила фумарата с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (бустированным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Тенофовира дизопроксила фумарат следует принимать одновременно с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Общие

Перед тем, как начать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.

ВИЧ-1

Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой су­прессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых кон­тактах, тем не менее, риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с националь­ными руководствами.

Хронический гепатит В

Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира дизопроксила фумарата предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

- ТЕНОФ® 300 не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.

- ТЕНОФ® 300 противопоказано применять одновременно с адефовиром.

- Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина. что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарствен­ными средствами»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высо­кой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении рези­стентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией, если тенофовира дизопрок­сила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых

Влияние на функцию почек Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной не­достаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочное дей­ствие»).

Контроль функции почек

Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворот­ке) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после у паци­ентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности, следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функцией почек.

Ведение пациентов с нарушением функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК снижен до < 50 мл/мин у пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «По­бочное действие»). Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофови­ра дизопроксила фумаратом у пациентов со снижением КК до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующе­го снижения функции почек, если ни одна другая причина не определена.

Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности

Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопрок­сила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо ежене­дельно контролировать функцию почек.

Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факто­ры риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежа­щим образом при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофо­вира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы бустированным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек, совместный прием тенофовира дизопрок­сила фумарата с бустированным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.

Клиническая оценка применения тенофовира дизопроксила фумарата не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками, через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и, частично, выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика лекарствен­ных препаратов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые вы­водятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого примене­ния избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушение функции почек

Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (КК < 80 мл/мин).

Взрослые пациенты с КК < 50 мл/мин, в том числе пациенты, которым необходим гемо­диализ

Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять, только если потенциальная польза от ле­чения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ. Если недоступно другое лечение, можно изменить интервал между дозами и тщательно следить за функцией почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Воздействие на костную ткань

В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК бедренной кости и по­звоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомар­керов метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира дизопроксила фумарата на 144-й неделе. Снижение МПК бедренной кости было до­стоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повы­шения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.

В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженные измене­ния МПК были обнаружены у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в составе схемы, содержавшей бустированный ингибитор протеазы. Пациентам с остеопо­розом, имеющим высокий риск переломов, следует подбирать другие методы лечения. Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обуслов­ливаться поражением проксимальных канальцев почек (см. раздел «Побочное действие»). При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обра­титься за консультацией к соответствующему специалисту.

Влияние на функцию почек и костную ткань у детей с 12 до 18 лет

Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторон­ний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск лечения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности приме­нения дополнительных препаратов.

Контроль функции почек

Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фос­фатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше).

Ведение пациентов с нарушением функции почек

Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовира дизопроксила фу­марат, уровень фосфатов в сыворотке крови < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо про­вести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявлении необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Отмена лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена.

Совместное применение и риск нефротоксичности

Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. выше).

Нарушение функции почек

Противопоказано применять тенофовира дизопроксила фумарат у детей с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не следует начинать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом у детей с нарушением функции почек, а также необ­ходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функ­ции почек развилось в течение терапии тенофовиром.

Воздействие на костную ткань

ТЕНОФ® 300 может стать причиной снижения МПК. Влияние изменения МПК, связанно­го с тенофовира дизопроксила фумаратом, на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно.

При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо прокон­сультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Заболевания печени

Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки пе­чени очень малочисленны.

Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с хроническим гепатитом В, с декомпенсированным циррозом печени и степенью > 9 по классификации Чайлд-Пью, ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных нежелательных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной си­стемы и почек у данной категории пациентов.

Обострение гепатита

Обострение во время лечения: спонтанные обострения хронического гепатита B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билируби­на в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепати­та, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.

Обострение после прекращения лечения: также сообщалось об обострении гепатита у па­циентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В, и большинство из них раз­решается без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиниче­ским и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием пе­чени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепа­тита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени.

У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.

Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D: данные относительно эффектив­ности тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с сопутствующей инфекцией виру­сом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и вирусом гепатита В: в связи с риском развития рези­стентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовира дизо­проксила фумарат необходимо применять только как часть соответствующей антиретро­вирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходи­мости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повы­шение уровня АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отно­шении ВГВ на терапию тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»).

Применение с некоторыми препаратами, действующими на вирус гепатита С

Показано, что совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата с препаратами ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир /софосбувир повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при сочета­нии со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и бустер (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с препаратами ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир и бустером (ритонавир или кобицистат) не установле­на. Необходимо анализировать потенциальный риск и преимущества, связанные с сов­местным назначением препаратов ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир и тенофовира дизопроксила фумарата в сочета­нии с бустированным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно для пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Паци­енты, получающие препараты ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом и бустированным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением для выявления нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Масса тела и параметры метаболизма

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровней липидов и глюкозы в плазме крови. Эти изменения частично могут быть обу­словлены контролем заболевания и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения; в то время как убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с какой-либо конкрет­ной схемой лечения, нет. Контроль уровня липидов и глюкозы крови проводится в соот­ветствии с общепринятыми протоколами лечения ВИЧ-инфекции. Расстройства липидно­го обмена следует контролировать принятыми в клинической практике методами.

Митохондриальные нарушения после внутриутробного воздействия

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в различной степени влиять на функцию митохондрий. Особенно выраженные эффекты вызывают ставудин, диданозин и зидовудин. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных детей первого года жизни, подвергшихся внутриутробному и (или) постнатальному воздей­ствию аналогов нуклеозидов, в основном при схемах лечения с применением зидовудина. Среди основных зарегистрированных нежелательных реакций отмечаются гематологиче­ские нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имели преходящий характер. В редких случаях были зарегистрированы поздние неврологические нарушения (гипертония, судороги, по­веденческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Возможность таких нарушений невыяснен­ной этиологии, особенно неврологических нарушений, следует учитывать при наблюде­нии за детьми, подвергшимися внутриутробному воздействию нуклеотидных или нуклеозидных аналогов. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекоменда­ции, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо прове­дение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым им­мунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптом­ных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пнев­моцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоим­мунный гепатит), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюко­кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более вы­сокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у паци­ентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинирован­ной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за кон­сультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Пациенты пожилого возраста

Тенофовира дизопроксила фумарат не был исследован у пациентов старше 65 лет. Паци­енты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом пациентов пожилого возраста.

Исследования относительно влияния тенофовира дизопроксила фумарата на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следу­ет проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

При производстве на Хетеро Лабс Лимитед

30, 60, 100, 500 или 1000 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупо­ренный защитной пленкой фольга/ПВХ, укупоренном пластиковой крышкой, защищенной от случайного открывания детьми.

Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гиг­роскопической.

1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

При производстве на ООО «МАКИЗ-ФАРМА»

30 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности (низкого давления), укупоренной крышкой с многослойной уплотнительной прокладкой для индукционной запайки. Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гиг­роскопической.

На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или самоклеящуюся.

1 банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

При температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности.