Тецентрик® (Tecentriq)

Действующее вещество: атезолизумаб*.

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 125 мг атезолизумаба.

Каждый флакон с 15 мл раствора для подкожного введения содержит 1875 мг атезолизумаба.

* Атезолизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7.1.

Перечень вспомогательных веществ:

• L-гистидин
• Уксусная кислота 30%
• Сахароза
• L-метионин
• Полисорбат 20
• Рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20)
• Вода для инъекций.

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до коричневато-желтого цвета.

При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и В7,1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках (ОК) и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (ИК) и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.

Атезолизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgGl) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7,1, Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2, Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.

Мутации в кодоне 600 (V600) гена BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) вызывают гиперактивацию сигнального пути МАРК (митоген-активируемой протеинкиназы), что приводит к пролиферации ОК, повышению их выживаемости и подавлению их распознавания иммунной системой. Двойное ингибирование МАРК пути посредством ингибиторов BRAF и МЕК (митоген-активируемая внеклеточная сигнал-регулируемая киназа) подавляет опухолевый рост и повышает иммуногенность опухоли. Это происходит за счет улучшения презентации антигена при увеличении инфильтрации Т-лимфоцитов в опухоль. В животных моделях добавление атезолизумаба к кобиметинибу и вемурафенибу в дальнейшем уменьшает опухолевый рост и приводит к более высокой клеточной инфильтрации и активации по сравнению с применением только таргетной терапии.

Клиническая эффективность и безопасность

1. Препарат Тецентрик® в лекарственной форме для п/к введения

НМРЛ

IMscin001

Открытое, рандомизированное, международное, многоцентровое исследование Ib/III фазы, ВР40657 (IMscin001), было проведено с целью оценки фармакокинетики, эффективности и безопасности препарата Тецентрик® в лекарственной форме для п/к введения по сравнению с препаратом Тецентрик® в лекарственной форме для в/в введения у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ ранее не получавших противоопухолевую иммунотерапию (CIT) и при неэффективности предшествующей терапии на основе препаратов платины.

Исследование IMscin001 было разработано для подтверждения не меньшей минимальной концентрации (C_trough) атезолизумаба в сыворотке крови в цикле 1 (перед введением дозы в цикле 2) и смоделированному показателю площади под кривой концентрация - время (AUC) с 0 дня по 21 день в цикле 1 для атезолизумаба в лекарственной форме для п/к введения по сравнению с атезолизумабом в лекарственной форме для в/в введения (сопервичная конечная точка). Вторичные конечные точки включали эффективность (выживаемость без прогрессирования (ВВП), частоту объективного ответа (ЧОО), общую выживаемость (ОВ), длительность ответа (ДО)) и исходы, сообщаемые пациентами.

В части 2 (фаза III) в общей сложности 371 пациент был включен и рандомизирован для получения препарата Тецентрик® в лекарственной форме для п/к введения, в дозе 1875 мг каждые 3 недели, или препарата Тецентрик® в лекарственной форме для в/в введения, в дозе 1200 мг каждые 3 недели. Снижение дозы не допускалось.

Были исключены пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, пациенты с активными или глюкокортикостероидозависимыми метастазами в головном мозге, пациенты, которым вводили живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до рандомизации, системные иммуностимулирующие препараты в течение 4 недель до рандомизации или системные иммунодепрессанты в течение 2 недель до рандомизации.

Группы лечения были в целом хорошо сбалансированы по демографическим и исходным характеристикам. Медиана возраста составила 64 года (диапазон от 27 до 85 лет), а 69% пациентов были мужского пола. Приблизительно у 2/3 пациентов (65%) было неплоскоклеточное заболевание; у 5% пациентов была обнаружена EGFR мутация, у 2% - перестройки ALK; 40% пациентов имели PD-L1 положительный статус (ОК ≥ 1% и/или ИК ≥ 1%); у 16% пациентов исходно определялись неактивные метастазы в головном мозге. Исходная оценка общесоматического статуса по шкале ECOG у 26% и 74% пациентов была равна 0 или 1, соответственно. Большинство пациентов курили в настоящее время или курили в прошлом (70%). 80% пациентов ранее получали одну линию терапии.

Была показана не меньшая экспозиция атезолизумаба при применении препарата Тецентрик® в лекарственной форме для п/к введения по сравнению с препаратом Тецентрик® в лекарственной форме для в/в введения (см. раздел 5.2). Другие ключевые результаты представлены ниже (см. таблицу 6). На момент первичного анализа медиана выживаемости составила 4,7 месяцев, результаты по ОВ и ДО были незрелыми. В группе препарата Тецентрик® в лекарственной форме для п/к введения было 86 (35%) случаев смерти, в группе препарата Тецентрик® в лекарственной форме для в/в введения - 37 (30%) случаев смерти.

Таблица 6. Резюме по результатам оценки эффективности в исследовании IMscin001

*Описательный анализ

** 95% ДИ был рассчитан с использованием стандартной ошибки, полученной из формулы Гринвуда

*** 95% ДИ для частоты был построен с использованием метода Клоппера-Пирсона

Клинически значимого ухудшения по среднему показателю качества жизни, связанного со здоровьем, ролевого или физического функционирования согласно измерению с применением опросника EORTC IL 57 в группах терапии препаратом Тецентрик® в лекарственной форме для в/в введения и препаратом Тецентрик® в лекарственной форме для п/к введения не отмечалось, что предполагает сохранение качества жизни, связанного со здоровьем, и функционирования, о которых сообщали пациенты на протяжении терапии.

Post hoc обновленный анализ был проведен через 9 месяцев после первичного анализа с медианой последующего периода наблюдения за выживаемостью 9,5 месяцев и зрелыми результатами по показателю ОВ. Обновленные результаты оценки эффективности представлены в таблице 7.

Таблица 7. Резюме по эффективности в рамках обновленного анализа (IMscin001)

* Описательный анализ

** 95% ДИ был рассчитан с использованием стандартной ошибки, полученной из формулы Гринвуда

*** 95% ДИ для частоты был построен с использованием метода Клоппера-Пирсона

**** ДИ для частоты был построен с использованием метода Брукмейера и Кроули

IMscin002

Рандомизированное, многоцентровое, открытое исследование с перекрестным дизайном было проведено с первичной целью оценки предпочтений применения препарата Тецентрик® в лекарственной форме для п/к введения по сравнению с препаратом Тецентрик® в лекарственной форме для в/в введения у пациентов с НМРЛ. Всего в исследование было рандомизировано 179 пациентов с PD-L 1-положительным ранним НМРЛ, завершивших адъювантную терапию, или с НМРЛ IV стадии с высокой экспрессией PD-L1, ранее не получавших химиотерапию. После рандомизации пациенты получали 3 цикла препарата Тецентрик® п/к с последующим введением 3 циклов препарата Тецентрик® в/в (группа А) или 3 цикла препарата Тецентрик® в/в с последующим введением 3 циклов препарата Тецентрик® п/к (группа Б).

Из 126 подходящих пациентов 123 (98%) заполнили опросник по предпочтениям пациента. На момент первичного анализа 87 из 123 пациентов (71%) сообщили о предпочтительном введении препарата Тецентрик® п/к по сравнению с препаратом Тецентрик® в/в. Основная причина, которую указывали пациенты: введение требует меньше времени пребывания в лечебном учреждении. 26 из 123 (21%) пациентов сообщили о предпочтительном введении препарата Тецентрик® в/в по сравнению с препаратом Тецентрик® п/к. Основная причина, которую указывали пациенты: более комфортные ощущения при введении. У 10 (8%) из 123 пациентов не было предпочтений по пути введения.

После периодов перекрестного применения пациенты в обеих группах могли продолжать лечение до 16 циклов (пациенты с ранним НМРЛ) или до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (пациенты с НМРЛ IV стадии). Из 107 пациентов, которые вступили в период продолжения лечения 85 (79%) пациентов (42 из группы в/в - п/к и 43 из группы п/к - в/в) выбрали препарат Тецентрик® в лекарственной форме для п/к введения.

В целом профиль безопасности для всех пациентов во время комбинированных периодов применения препарата Тецентрик® в/в и препарата Тецентрик® п/к в исследовании соответствовал установленному профилю безопасности атезолизумаба при в/в и п/к введении. Новых или непредвиденных сигналов по безопасности не отмечалось, и результаты соответствовали таковым для препарата Тецентрик® в/в. Переключение между п/к и в/в лекарственной формой препарата Тецентрик® (и наоборот) в целом хорошо переносилось и контролировалось.

В общей сложности у 77% пациентов отмечалось, как минимум, одно нежелательное явление. Во время периода перекрестного применения доли пациентов, у которых развивались нежелательные явления, приведшие к прекращению терапии/прерыванию применения, были сопоставимы при в/в и п/к введении.

2. Препарат Тецентрик® в лекарственной форме для в/в введения

УР

IMvigor211

Открытое, многоцентровое, международное, рандомизированное исследование III фазы GO29294 (IMvigor211) было проведено с целью оценки эффективности и безопасности препарата Тецентрик® в сравнении с химиотерапией (винфлунин, доцетаксел или паклитаксел, по выбору исследователя) у пациентов с местнораспространенным или метастатическим УР с прогрессированием заболевания во время или после проведения платиносодержащей терапии. Из этого исследования были исключены пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, активными или кортикостероид-зависимыми метастазами в головной мозг, пациенты, которым вводили живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до включения в исследование, системные иммуностимулирующие препараты в течение 4 недель или системные иммунодепрессанты в течение 2 недель до включения в исследование. Оценку опухоли проводили каждые 9 недель в первые 54 недели и каждые 12 недель в дальнейшем. Образцы опухолей оценивали проспективно на экспрессию PD-L1 на ИК, результаты использовали для определения подгрупп по уровню экспрессии PD-L1 в рамках, описанных ниже, анализов.

В общей сложности в исследование был включен включен 931 пациент. Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения препарата Тецентрик® или химиотерапии. Рандомизация была стратифицированной по химиотерапии (винфлунин в сравнении с таксаном), статусу в отношении экспрессии PD-L1 на ИК (< 5% в сравнении с ≥ 5%), количеству прогностических факторов риска (0 в сравнении с 1-3) и наличию метастазов в печени (да или нет). Прогностические факторы риска включали время с момента предшествующей химиотерапии < 3 месяца, оценку общесоматического статуса по шкале ECOG > 0 и уровень гемоглобина < 10 г/дл.

Препарат Тецентрик® вводили в фиксированной дозе 1200 мг путем в/в инфузий каждые 3 недели. Снижение дозы препарата Тецентрик® не допускалось. Пациенты получали терапию до момента утраты клинического эффекта по оценке исследователя или развития признаков неприемлемой токсичности. Винфлунин вводили в дозе 320 мг/м² путем в/в инфузий в день 1 каждого 3-недельного цикла до прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности. Паклитаксел вводили в дозе 175 мг/м² путем в/в инфузий в течение 3 часов в день 1 каждого 3-недельного цикла до прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности. Доцетаксел вводили в дозе 75 мг/м² путем в/в инфузий в день 1 каждого 3-недельного цикла до прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности. Для всех получивших терапию пациентов медиана продолжительности терапии составила 2,8 месяца в группе препарата Тецентрик®, 2,1 месяца в группах винфлунина и паклитаксела и 1,6 месяца в группе доцетаксела.

Демографические и исходные характеристики заболевания в популяции для первичного анализа были надлежащим образом сбалансированы между группами терапии. Медиана возраста составила 67 лет (от 31 до 88 лет), а 77,1% пациентов были мужского пола. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (72,1%), 53,9% пациентов из группы химиотерапии получали винфлунин, 71,4% пациентов имели по меньшей мере один неблагоприятный прогностический фактор риска и у 28,8% пациентов исходно были метастазы в печени. Исходно оценка общесоматического статуса по шкале ECOG была равна 0 (45,6% пациентов) или 1 (54,4% пациентов). Мочевой пузырь был первичным местом локализации опухоли у 71,1% пациентов, а у 25,4% пациентов имелся УР верхних мочевыводящих путей. В исследовании участвовали 24,2% пациентов, которые ранее получали только адъювантную или неоадъювантную терапию на основе препаратов платины и у которых отмечалось прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев.

Первичной конечной точкой для оценки эффективности в исследовании IMvigor211 является ОВ. Вторичными конечными точками для оценки эффективности были ЧОО, ВБП и ДО. Сравнение ОВ в группе лечения и контрольной группе было протестировано с использованием иерархической процедуры с фиксированной последовательностью, основанной на стратифицированном логарифмическом ранговом критерии на двустороннем уровне 5%, следующим образом: шаг 1) подгруппа с экспрессией PD-L1 ≥ 5%, шаг 2) подгруппа с экспрессией PD-L1 ≥ 1%, шаг 3) все пациенты. Результаты оценки ОВ для каждого из этапов 2 и 3 могли быть подвергнуты формальному тестированию только в том случае, если результат для предыдущего этапа был статистически значимым.

Медиана продолжительности последующего наблюдения для оценки выживаемости составила 17 месяцев. В исследовании IMvigor211 не была достигнута первичная конечная точка. В подгруппе пациентов с опухолями с экспрессией PD-L1 ≥ 5% не было продемонстрировано статистически значимого улучшения показателей выживаемости на фоне применения препарата Тецентрик® по сравнению с химиотерапией. ОР для ОВ составило 0,87 (95% ДИ: 0,63; 1,21; медиана ОВ 11,1 по сравнению 10,6 месяца для препарата Тецентрик® и химиотерапии соответственно).

Стратифицированное значение р логарифмического рангового критерия было равно 0,41. Как следствие, формальное статистическое тестирование ОВ в подгруппе с экспрессией PD-L1 ≥ 1% или у всех пациентов не проводилось, а результаты этих анализов считаются поисковыми. Ключевые результаты, полученные для популяции всех пациентов, представлены в сводном виде в таблице 8.

График Каплана-Мейера для ОВ в популяции всех пациентов представлен на рис. 1.

Таблица 8. Резюме по результатам оценки эффективности в популяции всех пациентов (IMvigor211)

* На основе оценок Каплана-Мейера

^‡ Стратификация по химиотерапии (винфлунин в сравнении с таксаном), статусу экспрессии PD-L1 на ИК (< 5% в сравнении с ≥ 5%), количеству прогностических факторов риска (0 в сравнении с 1-3) и наличию метастазов в печени (да или нет).

** Ответ на терапию продолжался у 63% ответивших пациентов в группе препарата Тецентрик® и у 21% ответивших пациентов в группе химиотерапии.

Рис. 1. График Каплана-Мейера для ОВ в популяции всех пациентов (IMvigor211)

IMvigor210

Многоцентровое, международное, двухкогортное, несравнительное клиническое исследование II фазы, GO29293 (IMvigor210) было проведено у пациентов с местнораспространенным или метастатическим УР (также известным как рак мочевого пузыря). В исследование было включено в общей сложности 438 пациентов, входивших в две когорты. Когорта 1 включала ранее не получавших терапию пациентов с местнораспространенным или метастатическим УР, которым не подходила или они были непригодны для проведения химиотерапии на основе цисплатина, пациенты, у которых наблюдали прогрессирование заболевания в течение по меньшей мере 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии на основе препаратов платины. Когорта 2 включала пациентов, которые получили по меньшей мере один режим химиотерапии на основе препаратов платины по поводу местнораспространенного или метастатического УР, или пациенты, у которых наблюдали прогрессирование заболевания в пределах 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии на основе препаратов платины.

В 1-й когорте 119 пациентов получали препарат Тецентрик® в дозе 1200 мг путем в/в инфузий каждые 3 недели до прогрессирования заболевания. Медиана возраста составляла 73 года. Большинство пациентов были мужского пола (81%) и относились к европеоидной расе (91%).

В когорту 1 вошли 45 пациентов (38%) с оценкой общесоматического статуса по шкале ECOG равной 0, 50 пациентов (42%) с оценкой общесоматического статуса по шкале ECOG равной 1, и 24 пациента (20%) с оценкой общесоматического статуса по шкале ECOG равной 2, 35 пациентов (29%) без факторов риска по Байорину (оценка общесоматического статуса по шкале ECOG ≥ 2 и висцеральные метастазы), 66 пациентов (56%) с одним фактором риска по Байорину и 18 пациентов (15%) с двумя факторами риска по Байорину, 84 пациента (71%) с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 60 мл/мин) и 25 пациентов (21%) с метастазами в печени.

Первичной конечной точкой для оценки эффективности в когорте 1 была подтвержденная ЧОО по оценке НЭУ с использованием критериев RECIST версии 1.1,

Первичный анализ был проведен тогда, когда для всех пациентов была достигнута продолжительность периода наблюдений по меньшей мере 24 недели. В популяции всех пациентов медиана продолжительности терапии составляла 15,0 недель, а медиана продолжительности периода наблюдений для оценки выживаемости - 8,5 месяца. Были продемонстрированы клинически значимые показатели ЧОО по оценке НЭУ согласно критериям RECIST v1.1, однако при сравнении с заранее заданным историческим контрольным показателем частоты ответа 10%, статистическая значимость для первичной конечной точки не была достигнута. Показатели подтвержденной ЧОО по оценке НЭУ согласно критериям RECIST версии 1.1 составляли 21,9% (95% ДИ: 9,3, 40,0) у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 5%, 18,8% (95% ДИ: 10,9, 29,0) у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 1% и 19,3% (95% ДИ: 12,7, 27,6) у всех пациентов. Медиана длительности ответа (ДО) не была достигнута ни в подгруппах, выделенных на основании уровня экспрессии PD-L1, ни в популяции всех пациентов. Данные по ОВ не были полными, соотношение количества явлений составляло приблизительно 40%. Медиана ОВ во всех подгруппах пациентов (уровень экспрессии PD-L1 ≥ 5% и ≥ 1%) и в популяции всех пациентов составляла 10,6 месяца.

В когорте 1 был проведен обновленный анализ при медиане продолжительности периода наблюдений для оценки выживаемости 17,2 месяца. Сводные результаты этого анализа представлены в таблице 9. Медиана ДО не была достигнута ни в подгруппах, выделенных на основании уровня экспрессии PD-L1, ни в популяции всех пациентов.

Таблица 9. Резюме по обновленным данным по эффективности в когорте 1, полученным в исследовании IMvigor210

В когорте 2 комбинированными первичными конечными точками были подтвержденная ЧОО по оценке НЭУ согласно критериям RECIST версии 1.1 и ЧОО по оценке исследователя согласно модифицированным критериям RECIST (mRECIST). В этой когорте 310 пациентов получали препарат Тецентрик® в дозе 1200 мг путем в/в инфузий каждые 3 недели до момента утраты клинического эффекта. Первичный анализ в когорте 2 был проведен после достижения продолжительности периода наблюдений у всех пациентов по не менее 24 недель. В этом исследовании были достигнуты комбинированные первичные конечные точки в когорте 2, продемонстрированы статистически значимые показатели ЧОО по оценке НЭУ согласно критериям RECIST версии 1.1 и ЧОО по оценке исследователя согласно критериям mRECIST по сравнению с заранее установленным историческим контрольным значением частоты ответа равным 10%.

Также в когорте 2 был проведен анализ при медиане продолжительности периода наблюдения для оценки выживаемости 21,1 месяца. Показатели подтвержденной ЧОО по оценке НЭУ согласно критериям RECIST версии 1.1 составляли 28,0% (95% ДИ: 19,5; 37,9) у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 5%, 19,3% (95% ДИ: 14,2; 25,4) у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 1% и 15,8% (95% ДИ: 11,9; 20,4) у всех пациентов. Показатели подтвержденной ЧОО по оценке исследователя согласно критериям mRECIST составляли 29,0% (95% ДИ: 20,4; 38,9) у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 5%, 23,7% (95% ДИ: 18,1; 30,1) у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 1% и 19,7% (95% ДИ: 15,4; 24,6) у всех пациентов. Частота достижения полного ответа на терапию по оценке НЭУ согласно критериям RECIST версии 1.1 в популяции всех пациентов составляла 6,1% (95% ДИ: 3,7; 9,4). Медиана ДО не была достигнута ни в подгруппах экспрессии PD-L1, ни у всех пациентов, однако была достигнута у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 < 1% (13,3 месяцев; 95% ДИ 4,2; НПО). Показатель ОВ через 12 месяцев составил 37% у всех пациентов.

НМРЛ

Адъювантная терапия НМРЛ (IMpower010)

Открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование III фазы, GO29527 (IMpower010), было проведено для оценки эффективности и безопасности препарата Тецентрик® в рамках адъювантной терапии у пациентов с НМРЛ стадии IB (опухоли ≥ 4 см) - IIIА (система стадирования UICC/AJCC, 7-я редакция).

В общей сложности 1280 включенных в исследование пациентов перенесли полную резекцию опухоли и подходили для получения до 4 циклов химиотерапии на основе цисплатина. Режимы химиотерапии на основе цисплатина описаны в таблице 10.

Таблица 10. Режимы химиотерапии с в/в введением в исследовании IMpower010

После завершения химиотерапии на основе цисплатина (до четырех циклов) в общей сложности 1005 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Тецентрик® (группа А) или наилучшей поддерживающей терапии (НПТ) (группа В). Препарат Тецентрик® вводили в фиксированной дозе 1200 мг путем в/в инфузий каждые 3 недели в течение 16 циклов, если не возникало рецидива заболевания и не наблюдалось развития признаков неприемлемой токсичности. Рандомизация была стратифицированной по полу, стадии заболевания, гистологическому типу опухоли и уровню экспрессии PD-L1.

Были исключены пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, пациенты, которым вводили живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до включения в исследование, системные иммуностимулирующие препараты в течение 4 недель или системные иммунодепрессанты в течение 2 недель до рандомизации. Оценку опухолей проводили исходно в фазе рандомизации и каждые 4 месяца в течение первого года после дня 1 цикла 1, затем каждые 6 месяцев до пятого года, в дальнейшем - ежегодно.

Группы лечения были хорошо сбалансированы по демографическим и исходным характеристикам. Медиана возраста составила 62 года (диапазон от 26 до 84 лет), а 67% пациентов были мужского пола. Большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (73%), тогда как 24% - к монголоидной. Большинство пациентов курили в настоящее время или курили в прошлом (78%), исходная оценка общесоматического статуса по шкале ECOG у пациентов была равна 0 (55%) или 1 (44%). В общей сложности у 12% пациентов было заболевание стадии IB, у 47% - стадии II, и у 41% - стадии IIIА. Процент пациентов с опухолями, характеризующимися уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 1% на ОК и PD-L1 ≥ 50% на ОК, согласно оценке с использованием VENTANA PD-L1 (SP263), составлял 55% и 26% соответственно.

Первичным показателем для оценки эффективности была выживаемость без признаков заболевания (ВБЗ) по оценке исследователя. ВБЗ была определена как время с даты рандомизации до даты возникновения одного из следующих явлений: первый документированный рецидив заболевания; новый первичный НМРЛ или смерть по любой причине в зависимости от того, что наступит раньше. Первичной целью по оценке эффективности была оценка ВБЗ в популяции пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 1% на ОК и с заболеванием стадии II-IIIА. Ключевыми вторичными целями по оценке эффективности были оценка ВБЗ в популяции пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 50% на ОК и с заболеванием стадии II-IIIА и оценка ОВ в популяции ITT.

На момент промежуточного анализа ВБЗ была достигнута первичная конечная точка. Медиана продолжительности периода наблюдения составляла приблизительно 32 месяца. В анализе у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 50% на ОК и с заболеванием стадии II-IIIА без EGFR мутации или перестроек ALK (n = 209), наблюдалось клинически значимое улучшение ВБЗ в группе атезолизумаба по сравнению с группой НПТ (см. таблицу 11). На момент проведения промежуточного анализа ВБЗ данные по ОВ были неполными, в общей сложности было зарегистрировано приблизительно 16,3% случаев летального исхода в популяции пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 50% на ОК и с заболеванием стадии II-IIIА, без EGFR мутации и перестроек ALK. Поисковый анализ ОВ указал на тренд в пользу преимущества атезолизумаба перед НПТ, со стратифицированным ОР 0,39 (95% ДИ: 0,18, 0,82) в данной популяции пациентов.

Ключевые результаты оценки эффективности в популяции пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 50% на ОК и с заболеванием стадии II-IIIА, без EGFR мутации и перестроек ALK, приведены в сводном виде в таблице 11.

Кривая Каплана-Мейера для ВБЗ представлена на Рис. 2.

Таблица 11. Резюме по результатам оценки эффективности в популяции пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 50% на ОК и заболеванием стадии II-IIIА без EGFR мутации и перестроек ALK в исследовании IMpower010

Рис. 2, График Каплана-Мейера для ВБЗ в популяции пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 50% на ОК и с заболеванием стадии II-IIIА без EGFR мутации и перестроек ALK в исследовании IMpower010

Наблюдавшееся улучшение ВБЗ в группе препарата Тецентрик® по сравнению с группой НПТ было единообразно продемонстрировано в большинстве заранее определенных подгрупп в популяции пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 50% на ОК и с заболеванием стадии II-IIIА без EGFR мутации или перестроек ALK, включая как пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ (нестратифицированное ОР: 0,35, 95% ДИ: 0,18, 0,69; медиана ВБЗ: НПО по сравнению с 35,7 месяца), так и пациентов с плоскоклеточным НМРЛ (нестратифицированное ОР: 0,60, 95% ДИ: 0,29, 1,26; медиана ВБЗ: 36,7 месяца по сравнению с НПО).

Терапия первой линии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ - Mpower150

Открытое, рандомизированное исследование III фазы, GO29436 (IMpower150), было проведено с целью оценки эффективности и безопасности применения препарата Тецентрик® в комбинации с паклитакселом и карбоплатином, в комбинации с бевацизумабом или без него, у ранее не получавших химиотерапию пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ. В общей сложности 1202 пациента были включены в исследование и рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения одного из режимов терапии, описанных в таблице 12. Рандомизация была стратифицированной по полу, наличию метастазов в печени и по уровню экспрессии PD-L1 на ОК и ИК.

Таблица 12. Режимы терапии с в/в введением в исследовании IMpower150

a - Терапию препаратом Тецентрик® продолжают до момента утраты клинического эффекта по оценке исследователя.

b - Начальная доза паклитаксела для пациентов монголоидной расы/азиатского этнического происхождения составляла 175 мг/м² из-за высокой общей частоты возникновения гематологических токсических явлений у пациентов из азиатских стран по сравнению с пациентами из неазиатских стран.

с - Терапию паклитакселом и карбоплатином продолжают до завершения 4 или 6 циклов, или до прогрессирования заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности в зависимости от того, что наступит раньше.

d - Терапию бевацизумабом продолжают до момента прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Были исключены пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, пациенты, которым вводили живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до включения в исследование, системные иммуностимулирующие препараты в течение 4 недель или системные иммунодепрессанты в течение 2 недель до рандомизации, пациенты с активными или нелеченными метастазами в ЦНС, отчетливой инфильтрацией опухолью магистральных сосудов грудной клетки или отчетливой кавитацией легочных очагов поражения, определяемой при проведении визуализационных исследований. Оценку опухоли проводили каждые 6 недель в первые 48 недель после дня 1 цикла 1 и каждые 9 недель в дальнейшем.

Демографические и исходные характеристики заболевания исследуемой популяции были надлежащим образом сбалансированы между группами терапии. Медиана возраста составила 63 года (диапазон от 31 до 90 лет), а 60% пациентов были мужского пола. Большинство пациентов являлись представителями европеоидной расы (82%). Приблизительно у 10% пациентов была обнаружена мутация EGFR, у 4% пациентов - перестройки ALK, у 14% пациентов исходно определялись метастазы в печени, и большинство пациентов курили в настоящее время или курили в прошлом (80%). Исходная оценка общесоматического статуса по шкале ECOG была равна 0 (43% пациентов) или 1 (57% пациентов).

На момент финального анализа ВБП медиана продолжительности периода наблюдения для пациентов составляла 15,3 месяца. В популяции ITT, которая включала в том числе пациентов с мутациями EGFR или перестройками ALK, которые должны были ранее получать терапию ингибиторами тирозинкиназы, было продемонстрировано улучшение ВБП в группе В по сравнению с группой С (ОР: 0,61 [95% ДИ: 0,52; 0,72]; медиана ВБП: 8,3 в сравнении с 6,8 месяца).

На момент промежуточного анализа ОВ медиана продолжительности последующего наблюдения пациентов составляла 19,7 месяца. Ключевые результаты данного анализа обобщены в таблице 13.

Кривые Каплана-Мейера для ОВ в популяции ITT представлены на рис. 3.

На рис. 4 представлены результаты оценки ОВ в популяции ITT и в подгруппах, выделенных на основании уровня экспрессии PD-L 1, демонстрирующие преимущество препарата Тецентрик® в отношении ОВ во всех подгруппах, включая подгруппы с уровнем экспрессии PD-L1 < 1% на ОК и ИК. Обновленные результаты, касающиеся ВБП, также показаны на рис. 5 и рис. 6.

Таблица 13. Резюме по обновленным данным по эффективности, полученным исследовании IMpower150

1 На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия

2 В информационных целях. При сравнении между группами В и С в ITT популяции не проводили формальное тестирование согласно заранее установленной иерархии анализов.

3 Наилучший общий ответ для ПО и ЧО

‡ Стратификация по полу, наличию метастазов в печени и уровню экспрессии PD-L1 на ОК и ИК

Рис. 3. График Каплана-Мейера для ОВ в популяции ITT (IMpower150)

Рис. 4. Форест-диаграмма ОВ в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 в популяции ITT (IMpower150)

Рис. 5. График Каплана-Мейера для обновленных данных по ВБП в популяции ITT (IMpower150)

Рис. 6. Форест-диаграмма для обновленных данных по ВБП в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 в популяции ITT (IMpower150)

Предварительно определенный анализ подгрупп из промежуточного анализа ОВ продемонстрировал численное улучшение ОВ в группе комбинации препарата Тецентрик®, бевацизумаба, паклитаксела и карбоплатина по сравнению с группой бевацизумаба, паклитаксела и карбоплатина для пациентов с мутациями EGFR или перестройками ALK (ОР: 0,54 [95% ДИ: 0,29; 1,03], медиана ОВ: НПО по сравнению с 17,5 месяцами) и метастазами в печени (ОР: 0,52 [95% ДИ: 0,33; 0,82], медиана ОВ: 13,3 по сравнению с 9,4 месяца). Также было продемонстрировано численное улучшение ВБП у пациентов с мутациями EGFR или перестройками ALK (ОР: 0,55 [95% ДИ: 0,34; 0,90]; медиана ВБП: 10,0 по сравнению с 6,1 месяца) и у пациентов с метастазами в печень (ОР: 0,41 [95% ДИ: 0,26; 0,62]; медиана ВБП: 8,2 по сравнению с 5,4 месяца).

В этом исследовании также оценивали физические функции и симптомы, связанные с лечением, о которых сообщают пациенты, с применением опросников EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ-LC13 во время финального анализа ВБП. В среднем, пациенты, получавшие препарат Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином, сообщали о минимальной нагрузке лечения, на что указывало минимальное ухудшение как физического функционирования, так и симптомов, связанных с лечением, оцениваемых пациентами (например, утомляемость, запор, диарея, тошнота/рвота, кровохарканье, дисфагия и язвы во рту) во время лечения. Средняя оценка физической функции и связанных с лечением симптомов, сообщаемых пациентами, как у пациентов, получавших препарат Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином, так и у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и карбоплатином, были сопоставимы во время лечения.

IMpower130

Открытое, рандомизированное исследование III фазы GO29537 (IMpower130) было проведено с целью оценки эффективности и безопасности препарата Тецентрик® в комбинации с набпаклитакселом и карбоплатином, у ранее не получавших химиотерапию пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ. Пациенты с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK были включены в исследование и рандомизированы в соотношении 2:1 для получения одного из режимов терапии, описанных в таблице 14, Рандомизация была стратифицированной по полу, наличию метастазов в печени и по уровню экспрессии PD-L1 на ОК и ИК. Пациенты, получавшие режим терапии B, могли перейти в другую группу и начать получать монотерапию препаратом Тецентрик® после прогрессирования заболевания.

Таблица 14. Режимы терапии с в/в введением в исследовании IMpower130

а - Терапию препаратом Тецентрик® продолжают до момента утраты клинического эффекта по оценке исследователя.

b - Наб-паклитаксел вводят в дни 1, 8 и 15 каждого цикла.

с - Терапию наб-паклитакселом и карбоплатином продолжают до завершения 4-6 циклов или до момента прогрессирования заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Были исключены пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, пациенты, которым вводили живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до включения в исследование, системные иммуностимулирующие препараты в течение 4 недель или системные иммунодепрессанты в течение 2 недель до рандомизации, а также пациенты с активными или нелеченными метастазами в ЦНС. Оценку опухоли проводили каждые 6 недель в первые 48 недель после цикла 1 и каждые 9 недель в дальнейшем.

Демографические и исходные характеристики заболевания исследуемой популяции (n = 723) были надлежащим образом сбалансированы между группами терапии. Медиана возраста составляла 64 года (диапазон от 18 до 86 лет). Большинство пациентов были мужского пола (57%) и относились к европеоидной расе (90%). У 14,8% пациентов исходно были метастазы в печени, и большинство пациентов курили в настоящее время или курили в прошлом (88%). У большинства пациентов показатель общего состояния здоровья по шкале ECOG составил 1 (58,7%).

Первичный анализ был проведен для всех пациентов за исключением пациентов с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK (n = 679). Медиана продолжительности последующего наблюдения для оценки выживаемости пациентов составила 18,6 месяцев. Улучшение ОВ и ВБП было продемонстрировано для группы комбинации Тецентрик® + наб-паклитаксел + карбоплатин по сравнению с контролем. Ключевые результаты представлены в сводном виде в таблице 15, графики Каплана-Мейера для ОВ и ВБП приведены на рис. 7 и рис. 8 соответственно.

Во всех подгруппах PD-L1 вне зависимости от уровня экспрессии отмечали эффективность терапии в отношении ОВ и ВБП. Результаты обобщены на рис. 9 и рис. 10, Стабильное улучшение ОВ и ВБП было продемонстрировано во всех заранее определенных подгруппах, за исключением пациентов с метастазами в печени, у которых не наблюдали улучшения ОВ на фоне применения комбинации препарата Тецентрик®, наб-паклитаксела и карбоплатина по сравнению с комбинацией наб-паклитаксела и карбоплатина (ОР 1,04, 95% ДИ: 0,63; 1,72).

В группе наб-паклитаксела и карбоплатина примерно 66% пациентов получали противоопухолевую терапию после прогрессирования заболевания, а в группе комбинации препарата Тецентрик®, наб-паклитаксела и карбоплатина - 39%. К ним относятся примерно 59% пациентов из группы, получавшей наб-паклитаксел и карбоплатин, получавшие какую-либо противоопухолевую иммунотерапию после прогрессирования заболевания, включая Тецентрик® в качестве терапии с переходом в другую группу (41% пациентов), по сравнению с 7,3% пациентов из группы, получавшей комбинацию препарата Тецентрик®, наб-паклитаксела и карбоплатина.

Таблица 15. Резюме по результатам оценки эффективности в популяции первичного анализа по данным исследования IMpower130