Атезолизумаб (Atezolizumab)

При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и B7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации T-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках (ОК) и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (ИК) и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли. Атезолизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2. Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста. При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы (иммуногенность). Положительные результаты анализа на возникшие после начала терапии антитела к атезолизумабу (ATA) отмечались у 13.1–36.4 % пациентов, получавших атезолизумаб в лекарственной форме для в/в введения. Статус АТА и нейтрализующих антител (НАА) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность атезолизумаба. Частота возникновения АТА при п/к и в/в введении была сопоставима [2].

Всасывание. Препарат в лекарственной форме для в/в введения вводится внутривенно; экспозиция повышается пропорционально дозе в диапазоне 1–20 мг/кг [1]. Для лекарственной формы для п/к введения абсолютная биодоступность составила 72 %, константа скорости поглощения первого порядка (Kₐ) — 0.3 (1/сутки); геометрическое среднее максимальной концентрации (Cmax) — 189 мкг/мл, медиана Tmax — 4.5 дней (2.2–9.0 дней) [2].

Распределение. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики объем распределения в центральной камере (V₁) составляет 3.28 л, а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) — 6.91 л у среднестатистического пациента. Равновесное состояние при в/в введении достигается через 6–9 недель при многократном введении; коэффициент максимального системного накопления — 3.3 (в/в) и 2.2 (п/к) [1,2].

Биотрансформация. Исследований метаболизма атезолизумаба не проводилось. Как и другие антитела, атезолизумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Элиминация. Клиренс атезолизумаба составляет 0.200 л/день, среднестатистический период полувыведения (t½) — 27 дней (согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики).

Особые группы пациентов. Возраст (2 года – 89 лет), масса тела, пол, наличие АТА, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, нарушение функции почек, нарушение функции печени лёгкой степени, уровень экспрессии PD-L1 и статус по ECOG не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени, а также с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести клинически значимых различий клиренса не наблюдалось. Данные для тяжёлой почечной и тяжёлой печёночной недостаточности отсутствуют.

• Местнораспространённый или метастатический уротелиальный рак у пациентов, ранее получавших платиносодержащую химиотерапию, либо при невозможности лечения цисплатином с экспрессией PD-L1 ≥5 % (C67) [1,2]
• Немелкоклеточный рак лёгкого: адъювантная монотерапия (стадии II–IIIA, PD-L1 ≥50 %), монотерапия местнораспространённого/метастатического НМРЛ, комбинированная терапия метастатического неплоскоклеточного НМРЛ (C34) [1,2]
• Распространённый мелкоклеточный рак лёгкого в комбинации с карбоплатином и этопозидом в первой линии терапии (C34) [1,2]
• Неоперабельный местнораспространённый или метастатический тройной негативный рак молочной железы в комбинации с наб-паклитакселом при экспрессии PD-L1 ≥1 % (C50) [1,2]
• Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом у пациентов без предшествующей системной терапии (C22.0) [1,2]
• Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600 в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом (C43) [1,2]

• Гиперчувствительность к атезолизумабу.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• Пациенты с аутоиммунными заболеваниями (данные о применении отсутствуют — применять после оценки баланса риска и пользы).
• Пациенты с тяжёлыми или жизнеугрожающими НР на иммуностимулирующие противоопухолевые средства в анамнезе.
• Пациенты с ГЦК и заболеванием печени класса B по шкале Чайлд-Пью (данные ограничены).
• Пациенты с НМРЛ при инфильтрации опухоли в торакальные магистральные сосуды или кавитации лёгочных очагов (риск лёгочного кровотечения при комбинации с бевацизумабом).
• Ранее нелеченный уротелиальный рак при невозможности проведения терапии цисплатином.

Беременность. Применение препарата может оказывать отрицательное воздействие на плод в силу механизма действия. Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может приводить к повышенному риску иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Клинические исследования у беременных женщин не проводились. Применение во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в период лечения и в течение минимум 5 месяцев после последней инфузии препарата.

Лактация. Неизвестно, выводится ли атезолизумаб с грудным молоком. Поскольку возможность отрицательного воздействия на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестна, следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение препарата.

Исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее, в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось. Согласно результатам исследований у животных препарат может оказывать влияние на фертильность у женщин с детородным потенциалом.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (в/в) [1]: Рекомендуемая доза составляет 840 мг внутривенно каждые 2 недели, 1200 мг внутривенно каждые 3 недели или 1680 мг внутривенно каждые 4 недели. Препарат вводится в виде внутривенной инфузии медицинским персоналом; струйное или болюсное в/в введение не допускается. В комбинированной терапии — см. соответствующие ОХЛП комбинируемых препаратов.

Раствор для подкожного введения (п/к) [2]: Рекомендуемая доза составляет 1875 мг подкожно каждые 3 недели. Вводится подкожно в область бедра в течение приблизительно 7 минут. Пациенты, получающие препарат в лекарственной форме для в/в введения, могут быть переключены на лекарственную форму для п/к введения (и наоборот).

Длительность лечения — до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (для адъювантной терапии раннего НМРЛ — в течение 1 года при отсутствии рецидива). Снижение дозы не рекомендуется; при развитии НР проводится временная отмена или полное прекращение терапии.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящего тракта — Очень часто [1,2]

Цитомегаловирусная инфекция — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, нейтропения — Часто [1,2]

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — Редко [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности — Часто [1,2]

Саркоидоз — Нечасто [1,2]

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Очень часто [1,2]

Надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет, гипертиреоз — Часто [1,2]

Гипофизит — Нечасто [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто [1,2]

Гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия — Часто [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1,2]

Периферическая нейропатия, менингоэнцефалит — Часто [1,2]

Синдром Гийена-Барре — Нечасто [1,2]

Миастенический синдром, паралич лицевого нерва, миелит — Редко [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Увеит — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Снижение артериального давления, перикардиальные нарушения — Часто [1,2]

Миокардит — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель — Очень часто [1,2]

Гипоксия, пневмонит, назофарингит — Часто [1,2]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, тошнота, рвота — Очень часто [1,2]

Дисфагия, колит, боль в животе, боль в ротоглотке, сухость во рту — Часто [1,2]

Панкреатит — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, гепатит — Часто [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, зуд — Очень часто [1,2]

Сухость кожи — Часто [1,2]

Псориаз, тяжёлые кожные НР — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия, боль в спине, боль в мышцах и костях — Очень часто [1,2]

Артрит — Часто [1,2]

Миозит, теносиновит — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение концентрации креатинина в крови — Часто [1,2]

Нефрит — Нечасто [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость, астения, лихорадка — Очень часто [1,2]

Озноб, гриппоподобный синдром, реакции в месте инъекции — Часто [1,2]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови — Часто [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Информация о передозировке препарата отсутствует.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. При передозировке следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет признаков и симптомов нежелательных реакций и проводить симптоматическое лечение.

Отдельных фармакокинетических исследований взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку атезолизумаб выводится посредством катаболизма, метаболического лекарственного взаимодействия не ожидается.

Системные глюкокортикостероиды и иммунодепрессанты

Перед применением атезолизумаба следует избегать использования системных глюкокортикостероидов или иммунодепрессантов из-за их потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность атезолизумаба. Тем не менее, после начала терапии атезолизумабом системные глюкокортикостероиды или другие иммунодепрессанты могут использоваться для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных НР, развивающихся при лечении атезолизумабом, обратимы и купируются прерыванием терапии и введением глюкокортикостероидов. Наблюдались иммуноопосредованные пневмонит, гепатит, колит, эндокринопатии (гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит, надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет 1-го типа), менингоэнцефалит, нейропатии (включая синдром Гийена-Барре и миастенический синдром), миелит, панкреатит, миокардит, перикардиальные нарушения, миозит, нефрит. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет соответствующих признаков и симптомов.

Мониторинг функции печени. Следует мониторировать активность АСТ, АЛТ и концентрацию билирубина до начала терапии и периодически в ходе лечения.

Мониторинг функции щитовидной железы. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения.

Тяжёлые кожные нежелательные реакции. Отмечались случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При подозрении пациентов следует направлять к специалисту; при подтверждении терапию следует полностью прекратить.

Замена биологического препарата. В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование и номер серии введённого препарата. Замена препарата на другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.

Отбор пациентов. Для решения вопроса о целесообразности терапии пациентам следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1 в зависимости от показания; при меланоме целесообразность определяется положительным статусом мутации BRAF V600.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось. Учитывая возможность развития утомляемости, при наличии данного симптома пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.