Тамоксифен (Tamoxifen)

В 1 таблетке содержится:

действующее вещество:

тамоксифена цитрат (в пересчете на тамоксифен) - 15,2 мг (10,0 мг) / 30,4 мг (20,0 мг).

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 40,0 мг/100,0 мг, лактозы моногидрат 40,0 мг/103,1 мг, повидон К 30 7,0 мг/14,0 мг, магния стеарат 1,0 мг/2,5 мг, натрия гликолат крахмальный 10,0 мг/20,0 мг.

Круглые двояковыпуклые таблетки от белого с желтоватым до белого с кремово-желтоватым оттенком цвета. На одной стороне таблетки гравировка "10" (для таблеток 10 мг) и "20" (для таблеток 20 мг).

Тамоксифен является нестероидным антиэстрогенным средством, обладающим также-слабыми эстрогенными свойствами. Его действие основано на способности блокировать рецепторы эстрогенов. Тамоксифен, а также некоторые его метаболиты конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием рецепторов эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели.

Было доказано, что тамоксифен эффективен для лечения неоперабельного рака молочной железы или рецидива после операции или овариэктомии. Его можно использовать, главным образом, при лечении эстроген-положительного рака молочной железы женщин в постменопаузе. Однако в последние несколько лет наблюдалось, что тамоксифен можно использовать как альтернативу овариэктомии или облучению яичников у женщин в пременопаузе.

С вариабельностью клинической реакции на тамоксифен может быть связан статус полиморфизма цитохрома CYP2D6. Статус медленного метаболизатора может быть связан с пониженной реакцией. Последствия полученных результатов для лечения медленных метаболизаторов цитохрома CYP2D6 полностью не выяснены (см. разделы "Особые указания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Фармакокинетика").

Генотип цитохрома CYP2D6

Имеющиеся клинические данные позволяют предположить, что пациенты, являющиеся гомозиготными по нефункциональным аллелям цитохрома CYP2D6, могут сталкиваться со снижением действия тамоксифена при лечении рака молочной железы. Доступные исследования были выполнены главным образом у женщин в периоде постменопаузы (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Всасывание

После перорального приема тамоксифен быстро всасывается.

Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в пределах от 4 до 7 часов после приема однократной дозы.

Распределение

Связь с белками плазмы > 99 %, в основном с альбумином. Устойчивые концентрации (примерно 300 нг/мл) достигаются через 4 недели после начала терапии при приеме 40 мг в сутки.

Метаболизм

Тамоксифен метаболизируется главным образом посредством цитохрома CYP3A4 в N-дезметилтамоксифен, который в дальнейшем метаболизируется при участии цитохрома CYP2D6 в другой активный метаболит эндоксифен. У пациентов с недостатком цитохрома CYP2D6 концентрации эндоксифена приблизительно на 75 % ниже, чем у пациентов с нормальной активностью цитохрома CYP2D6.

Введение сильного ингибитора цитохрома CYP2D6 снижает уровни циркуляции эндоксифена в аналогичной степени.

Выведение

Выводится в основном через кишечник. Период полувыведения препарата - около 7 суток, период полувыведения основного циркулирующего метаболита N-дезметилтамоксифена, около 14 суток.

Эстрогенозависимый рак молочных желез у женщин (особенно в менопаузе) и грудных желез у мужчин.

Препарат может быть применен для лечения рака яичников, рака эндометрия, рака почки, меланомы, сарком мягких тканей при наличии в опухоли эстрогенных рецепторов, а также для лечения рака предстательной железы при резистентности к другим лекарственным средствам.

- Повышенная чувствительность к тамоксифену и/или любому другому ингредиенту препарата.

- Беременность и кормление грудью.

Почечная недостаточность. сахарный диабет, заболевания глаз (в т.ч. катаракта), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия, сопутствующая терапия непрямыми антикоагулянтами, сопутствующая терапия ингибиторами CYP2D6, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Тамоксифен противопоказан при беременности.

До начала терапии тамоксифеном беременность необходимо исключить. В ходе терапии тамоксифеном имели место случаи самопроизвольных выкидышей, врожденных пороков, а также смертей плода. Пациентки, принимающие тамоксифен, должны избегать беременности с помощью надежных негормональных противозачаточных средств как во время лечения, так и в течение двух месяцев после его прекращения. Тамоксифен подавляет лактацию. После прекращения терапии препаратом лактация не возобновляется. Данные о том, экскретируется ли тамоксифен через грудное молоко, отсутствуют. Кормящим женщинам противопоказано принимать тамоксифен. Выбор относительно того, что следует прекратить (кормление грудью или лечение), должен быть основан на необходимости проведения терапии матери.

Со стороны крови и лимфатической системы

часто: транзиторная анемия;

нечасто: лейкопения, транзиторная тромбоцитопения;

редко: агранулоцитоз, нейтропения;

очень редко: тяжелая нейтропения, панцитопения.

Нарушения со стороны эндокринной системы

часто: гиперкальциемия (особенно у пациентов с метастазами в кости в начале терапии).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто: задержка жидкости в организме;

часто: увеличение концентрации триглицеридов в плазме;

очень редко: значительное повышение плазменной концентрации триглицеридов (иногда в сочетании с панкреатитом);

частота неизвестна: увеличение массы тела, анорексия.

Нарушения психики

частота неизвестна: депрессия

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль, головокружение, нарушение чувствительности (включая парестезию и дисгевзию);

частота неизвестна: спутанность сознания. светобоязнь, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения

часто: нарушение зрения (обратимое лишь отчасти, вследствие развития катаракты, изменения роговицы и/или ретинопатии. Риск развития катаракты возрастает по мере увеличения длительности терапии тамоксифеном);

редко: нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва (в редких случаях с развитием слепоты).

Нарушения со стороны сосудов

часто: судороги ног, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболия в т.ч. тромбоз мелких сосудов, тромбоэмболия легочных артерий (риск развития тромбоэмболических осложнений повышается при комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами), тромбоз глубоких вен нижних конечностей;

нечасто: инсульт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

нечасто: интерстициальный пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота; часто: рвота, диарея, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: увеличение активности "печеночных" трансаминаз, жировая дистрофия печени;

нечасто: цирроз печени;

очень редко: холестаз, гепатит, желтуха, некроз гепатоцитов, печеночная недостаточность (в т. ч. с летальным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: кожная сыпь (включая отдельные сообщения о полиморфной эритеме, синдроме Стивенса-Джонсона, буллезном пемфигоиде);

часто: алопеция, реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек);

редко: кожный васкулит;

очень редко: кожная красная волчанка;

частота неизвестна: крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

При передозировке препаратом вероятно усиление побочных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата, в т.ч. антиэстрогенным.

В некоторых источниках сообщается, что многократный прием стандартных доз тамоксифена может стать причиной удлинения интервала QT на электрокардиограмме.

Специфического антидота не существует. При передозировке проводится симптоматическая терапия.

При одновременном применении тамоксифена и цитостатических препаратов повышается риск тромбообразования. Поэтому для данных пациентов необходима профилактика тромбоза во время сопутствующей химиотерапии. Имеются сообщения об усилении тамоксифеном антикоагуляционного эффекта препаратов кумаринового ряда, например, варфарина (требуется тщательное наблюдение для коррекции дозы антикоагулянтов). Следует избегать совместного применения тамоксифена с антиагрегантами во избежание развития кровотечений в случае тромбоцитопении. Препараты, снижающие выведение кальция (например, диуретики тиазидного ряда), могут увеличивать риск развития гиперкальциемии. Совместное применение тамоксифена и тегафура может способствовать развитию активного хронического гепатита и цирроза печени. Одновременное применение тамоксифена с другими гормональными препаратами (особенно, эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению специфического действия обоих препаратов. При одновременном применении тамоксифена с препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, рифампицин), возможно снижение плазменной концентрации тамоксифена. Клинический эффект не известен. Из-за возможного снижения плазменной концентрации и клинического эффекта тамоксифена при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет, бупропион, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), такой комбинированной терапии, по возможности, следует избегать.

При одновременном применении тамоксифена и бромокриптина наблюдается увеличение плазменной концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена.

Не следует применять тамоксифен одновременно с анастрозолом, поскольку он может ослабить фармакокинетическое действие последнего.

Тамоксифен не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако при приеме тамоксифена возможно развитие таких побочных эффектов как головокружение, сонливость, нарушения зрения, поэтому при появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Первичная упаковка

По 30 или 100 таблеток в полимерных (ПП и ПЭВД, ПЭНД, ПЭВП) банках с контролем первого вскрытия.

Вторичная упаковка

При температуре от 15 до 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.