Тамифлю® (Tamiflu)

Действующее вещество: осельтамивир.

Каждая капсула содержит 75 мг осельтамивира (в виде осельтамивира фосфата - 98.5 мг). Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Твердые капсулы, размер 2. Корпус - серый, непрозрачный; крышечка - светло-желтая, непрозрачная. Содержимое капсул - порошок или скомковавшийся порошок, возможно в виде «столбиков» по форме капсул, рассыпающихся при надавливании, от белого до желтовато-белого цвета. На капсуле имеется надпись «ROCHE» (на корпусе) и «75 mg» (на крышечке) светло-синего цвета.

Капсулы должны быть без видимых трещин на момент вскрытия: корпус и крышечка - без повреждений.

Перечень вспомогательных веществ

Содержимое капсулы:

крахмал прежелатинизированный;

повидон К30;

натрия кроскармеллоза;

тальк;

натрия стеарилфумарат.

Оболочка капсулы:

Корпус

желатин;

краситель железа оксид черный (Е172);

титана диоксид (Е171).

Крышечка

желатин;

краситель железа оксид красный (Е172);

краситель железа оксид желтый (Е172);

титана диоксид (Е171).

Чернила для нанесения надписи на капсуле:

этанол;

шеллак;

бутанол;

титана диоксид (Е171);

лак алюминиевый на основе индигокармина (Е132);

этанол денатурированный [спирт метилированный];

могут использоваться коммерчески доступные чернила, например, Opacode S-1-4118 Blu.

Осельтамивир является пролекарством, его активный метаболит осельтамивира карбоксилат (ОК) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

ОК тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и B из организма. Пероральный прием осельтамивира ингибирует репликацию и патогенность вируса гриппа типа А и В in vivo в исследованиях моделей гриппа у животных при дозах, аналогичных приему 75 мг человеком 2 раза в сутки.

Противовирусная активность осельтамивира в отношении гриппа A и B была подтверждена провокационными исследованиями у здоровых добровольцев.

Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC50), составляет 0.1-1.3 нМ для вируса гриппа А и 2.6 нМ для вируса гриппа В. Медиана значений IC50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8.5 нМ.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа

Данное показание базируется на клинических исследованиях естественных случаев гриппа, в которых преобладающим был грипп А.

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусом гриппа. Поэтому статистические данные анализа представлены только для инфицированных гриппом пациентов. В объединенном исследовании популяции, включающей положительных и отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов (ITT), первичная эффективность снижалась пропорционально количеству отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов. Во всей популяции, получавшей лечение, инфекция гриппа была подтверждена у 67% (диапазон от 46% до 74%) набранных пациентов. Из всех пожилых пациентов 64% были положительными в отношении вируса гриппа, и из всех пожилых пациентов с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью 62% были положительными в отношении вируса гриппа. Во всех клинических исследованиях фазы III пациентов набирали только в период циркуляции вируса гриппа в локальной популяции.

Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше

Отбирались те пациенты, которые сообщали о проявившихся симптомах заболевания в пределах 36 часов, у которых была лихорадка ≥37.8°, сопровождающаяся хотя бы одним респираторным симптомом (кашель, назальные симптомы, боль в горле) и хотя бы одним системным симптомом (миалгия, озноб/потливость, недомогание, усталость или головная боль). В объединенном анализе всех взрослых и подростков, положительных в отношении вируса гриппа (n=2413), включенных в исследования лечения, назначение осельтамивира 75 мг два раза в сутки в течение 5 дней снизило среднюю продолжительность гриппа на один день по сравнению с группой плацебо, с 5.2 дня (95% ДИ 4.9-5.5 дня) до 4.2 дня (95% ДИ 4.0-4.4 дня; p≤0.0001).

Доля пациентов, у которых возникли осложнения со стороны нижних дыхательных путей, требующие лечения антибиотиками (в основном бронхита), уменьшилась с 12.7% (135/1063) в группе плацебо до 8.6% (116/1350) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (p=0.0012).

Лечение гриппа в популяциях высокого , риска

Средняя продолжительность гриппа существенно не уменьшилась у пожилых субъектов (≥65 лет) и у пациентов с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью, получавших осельтамивир 75 мг два раза в сутки в течение 5 дней. В группе лечения осельтамивиром уменьшилась продолжительность периода лихорадки на один день. У пожилых пациентов, положительных в отношении вируса гриппа, под действием осельтамивира существенно уменьшилась частота возникновения осложнений со стороны нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (в основном бронхита), с 19% (52/268) в группе плацебо до 12% (29/250) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (p=0.0156).

У положительных в отношении вируса гриппа пациентов с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью, комбинированная частота возникновения инфекций нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (в основном бронхита), в группе плацебо составляла 17% (22/133) и в группе, получавшей осельамивир – 14% (16/118) (p=0.5976).

Лечение гриппа у беременных женщин

Контролируемых клинических исследований применения осельтамивира у беременных женщин не проводилось. Однако результаты пострегистрационных и ретроспективных наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого режима дозирования для данной популяции пациентов в отношении снижения заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита, тем не менее, изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется (см. раздел 5.2).

Лечение гриппа у детей

В исследовании в целом здоровых детей (65% положительных в отношении гриппозной инфекции) в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), у которых была лихорадка (≥37.8°C) вместе с кашлем или насморком, у 67% пациентов был грипп А и у 33% - грипп В. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после развития симптомов заболевания, существенно уменьшало время, требующееся на лечение болезни (что определялось как одновременное восстановление нормального состояния здоровья, активности, уменьшение температуры, кашля и насморка) на 1.5 дня (95% ДИ 0.6-2.2 дня; p<0.0001) по сравнению с плацебо. Прием осельтамивира уменьшал частоту возникновения острого среднего отита с 26.5% (53/200) в группе плацебо до 16% (29/183) в группе пациентов, принимавших осельтамивир (p=0.013).

В другое исследование были включены 334 ребенка с астмой в возрасте 6-12 лет, из которых 53.6% были положительны в отношении вируса гриппа. В группе, получавшей лечение осельтамивиром, средняя продолжительность заболевания существенно не уменьшилась. На 6 день (последний день лечения) в данной популяции объем форсированного выдоха за 1 секунду увеличивался на 10.8% в группе пациентов, принимавших осельтамивир, в сравнении с 4.7% в группе плацебо (p=0.0148).

Показание к применению у детей в возрасте до 1 года основано на экстраполяции данных по эффективности у детей старшего возраста; рекомендованный режим дозирования базируется на данных фармакокинетического моделирования (см. раздел 5.2).

Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа В

В целом, 15% положительной в отношении вируса гриппа популяции были инфицированы вирусом гриппа В; по данным различных исследований эта пропорция варьировала от 1 до 33%. Средняя продолжительность заболевания у пациентов с гриппом В существенно не отличалась между группами лечения в различных исследованиях. Для проведения анализа данные обо всех 504 пациентах, зараженных гриппом В, включенных во все исследования, были объединены. Осельтамивир сокращал время, требуемое для исчезновения всех симптомов, на 0.7 дня (95% ДИ 0.1-1.6 дня; p=0.022) и продолжительность лихорадки (≥37.8°C), кашля и насморка на один день (95% ДИ 0.4-1.7 дня; p<0.001), по сравнению с плацебо.

Лечение гриппа у пациентов c ослабленным иммунитетом

Рандомизированное двойное слепое исследование по оценке безопасности и характеристике эффектов осельтамивира на развитие резистентного вируса гриппа (первичный анализ) у инфицированных гриппом пациентов с ослабленным иммунитетом включало в себя 151 взрослого, 7 подростков и 9 детей для оценки эффективности осельтамивира (вторичный анализ, не усилен). Исследование включало пациентов с трансплантированным солидным органом, пациентов с пересаженными гемопоэтическими стволовыми клетками, ВИЧ-положительных пациентов с числом клеток CD4+ <500 клеток/мм³, пациентов, получающих системную иммуносупрессивную терапию, а также пациентов с гематологической злокачественной опухолью. Эти пациенты были рандомизированы для лечения в течение 96 часов с момента развития симптомов на протяжении 10 дней. Терапия проводилась в следующем режиме: стандартная доза (75 мг или скорректированная на массу тела у детей) два раза в сутки (73 взрослых, 4 подростка и 4 ребенка) или двойная доза (150 мг или скорректированная на массу тела у детей) два раза в сутки (78 взрослых, 3 подростка и 5 детей) осельтамивира.

Медиана времени до разрешения симптомов (TTRS) у взрослых и подростков была схожа между группой приема стандартной дозы (103.4 часа [95% ДИ 75.4-122.7]) и группой приема двойной дозы (107.2 часа [95% ДИ 63.9-140.0]). TTRS у детей варьировала, и ее интерпретация весьма ограничена в связи с небольшим размером выборки. Количество пациентов с вторичными инфекциями из группы приема стандартной дозы и двойной дозы было сопоставимо (8.2% против 5.1%). В группе подростков и детей только один пациент (подросток) в группе стандартной дозы перенес вторичную инфекцию (бактериальный синусит).

Было проведено исследование фармакокинетики и фармакодинамики у детей с тяжелой иммунной недостаточностью (≤12 лет, n=30), получавших стандартную (75 мг или скорректированную на массу тела два раза в сутки) либо тройную (225 мг или скорректированную на массу тела два раза в сутки) дозу осельтамивира в течение адаптивного периода введения продолжительностью от 5 до 20 дней в зависимости от продолжительности периода вирусовыделения (средняя продолжительность лечения: 9 дней). Вторичные бактериальные инфекции в группе стандартной дозы зарегистрированы не были, тогда как в группе тройной дозы сообщалось о вторичных бактериальных инфекциях у двух пациентов (бронхит и синусит).

Профилактика гриппа

Эффективность осельтамивира для профилактики гриппа в естественных условиях была продемонстрирована в исследовании постконтактной профилактики в семьях и двух сезонных исследованиях профилактики. Во всех этих исследованиях первичным показателем эффективности была частота возникновения лабораторно диагностируемого гриппа. Вирулентность вируса гриппа не прогнозируема и варьирует в пределах региона и от сезона к сезону, поэтому варьирует и количество людей, которым требуется профилактика гриппа (number needed to treat - NNT).

Постконтактная профилактика

В одном исследовании у лиц, находившихся в контакте с заболевшим гриппом человеком (12.6% были вакцинированы против гриппа), начинали применение осельтамивира 75 мг один раз в сутки, в пределах двух суток после развития симптомов у пациента и продолжали в течение 7 дней. Диагноз гриппа был подтвержден в 163 случаях из 377 у нулевых пациентов. Осельтамивир существенно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа у лиц, контактировавших с пациентами с подтвержденным гриппом, с 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1%) в группе осельтамивира (92% уменьшение [95% ДИ 6-16, p≤0.0001]). У лиц, контактировавших с пациентами с подтвержденным гриппом, NNT составляло 10 (95% ДИ 9-12); и 16 у всех участников исследования (ITT) (95% ДИ 15-19) вне зависимости от статуса инфицированности вирусом нулевого пациента.

Эффективность осельтамивира для профилактики гриппа в естественных условиях была продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях, где были взрослые, подростки и дети в возрасте от 1 до 12 лет, как в качестве нулевых пациентов, так и в качестве контактных лиц. Первичным показателем эффективности этого исследования была частота возникновения в семьях лабораторно и клинически диагностированного гриппа. Профилактика осельтамивиром продолжалась 10 дней. Во всей популяции частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа в семьях уменьшилась с 20% (27/136) в группе пациентов, не получавших профилактику, до 7% (10/135) в группе пациентов, получивших профилактику (62.7% уменьшение [95% ДИ 26.0-81.2; p=0.0042]). В семьях с нулевым пациентом частота возникновения гриппа уменьшилась с 26% (23/89) в группе пациентов, не получавших

профилактику, до 11% (9/84) в группе пациентов, получавших профилактику (58.5% уменьшение [95% ДИ 15.6-79.6; p=0.0114]).

В соответствии с анализом подгруппы 1 -12-летних детей частота возникновения лабораторно и клинически диагностированных случаев гриппа значительно снизилась с 19% (21/111) в группе пациентов, не получавших профилактику, до 7% (7/104) в группе пациентов, получавших профилактику (64.4% уменьшение [95% ДИ 15.8-85.0; p=0.0188]). Среди детей, которые еще не были заражены в начале исследования, частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа уменьшилась с 21% (15/70) в группе пациентов, не получавших профилактику, до 4% (2/47) в группе пациентов, получавших профилактику (80.1% уменьшение (95% ДИ 22.0-94.9; p=0.0206)). В популяции детей NNT составляло 9 (95% ДИ 7-24) для всей популяции исследования в целом (ITT) и 8 (95% ДИ 6, верхняя граница не определяема) в популяции детей, контактировавших с нулевыми пациентами.

Постконтактная профилактика гриппа у детей в возрасте до 1 года во время пандемии

Профилактику гриппа во время пандемии не изучали в рамках контролируемых клинических исследований у детей в возрасте от 0 до 12 месяцев. Подробные сведения о моделировании экспозиции см. в разделе 5.2

Профилактика во время эпидемии гриппа в общей популяции

В объединенном анализе двух исследований, в которых принимали участие невакцинированные и в целом здоровые взрослые, было показано, что прием осельтамивира 75 мг один раз в сутки в течение шести недель значительно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 25/519 (4.8%) в группе плацебо до 6/520 (1.2%) в группе осельтамивира (76% уменьшение [95% ДИ 1.6-5.7); p=0.0006]) во время вспышки гриппа в популяции. NNT в этом исследовании составляло 28 (95% ДИ 24-50).

В исследовании, проведенном среди пожилых лиц, проживающих в домах престарелых, где 80% участников были вакцинированы в соответствующем сезоне, прием 75 мг осельтамивира один раз в сутки в течение шести недель существенно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 12/272 (4.4%) в группе плацебо до 1/276 (0.4%) в группе осельтамивира (92% уменьшение [95% ДИ 1.5-6.6; p=0.0015]). NNT в этом исследовании составляло 25 (95% ДИ 23-62).

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование сезонной профилактики гриппа проводилось у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов [195 - плацебо,193 - осельтамивир], 87 пациентов с трансплантацией кроветворных стволовых клеток [43 – плацебо, 44 - осельтамивир], пациенты с другими иммунодепрессивными состояниями не исследовались), в том числе 18 детей в возрасте 1 -12 лет. Первичной конечной точкой в данном исследовании была частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа, определяющаяся вирусной культурой, и/или 4-кратное увеличение титра HAI антител. Частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа составила 2.9% (7/238) в группе плацебо и 2.1% (5/237) в группе осельтамивира (95% ДИ 2.3%-4.1%; р=0.772).

Специфических исследований, направленных на оценку снижения риска возможных осложнений, не проводилось.

Резистентность

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или явной резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях, спонсированных компанией Рош.

Появление резистентности вируса к осельтамивиру чаще наблюдалось у детей чем у взрослых пациентов и подростков (18% у младенцев в возрасте <1 года и <1% у взрослых пациентов).

У детей с резистентным к осельтамивиру вирусом носительство, как правило, имело более продолжительный характер по сравнению с субъектами с вирусом, обладающим чувствительностью.

Однако, вызванная терапией резистентность к осельтамивиру не влияла на терапевтический ответ и не вызывала продления симптомов гриппа.

У взрослых пациентов и подростков с ослабленным иммунитетом, получавших осельтамивир в стандартной дозе (14.5%, 10 пациентов из 69) или двойной дозе (2.7%, 2/74) на протяжении 10 дней, частота развития резистентности к осельтамивиру, в среднем, была выше, чем у взрослых пациентов и подростков с нормальным иммунитетом, также получавших осельтамивир.

Большинство взрослых пациентов с резистентностью перенесли трансплантацию (8/10 пациентов в группе стандартной дозы и 2/2 пациента в группе двойной дозы).

Большая часть пациентов-носителей осельтамивир-резистентного вируса была инфицирована вирусом гриппа типа А; носительство имело продолжительный характер.

Частота развития резистентности к осельтамивиру у детей (≤12 лет), получающих препарат Тамифлю®, в двух исследованиях по изучению резистентности составила 20.7% (6 пациентов из 29). Из 6 детей с обнаруженной резистентностью к осельтамивиру, возникшей после начала лечения, 3 пациента получали стандартную дозу и 3 – высокую (двойную или тройную дозу). У большинства пациентов был острый лимфоидный лейкоз и возраст ≤5 лет.

Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях.

* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

Профилактика гриппа

При приеме препарата Тамифлю® с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено.

В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

Естественные мутации, связанные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру in vitro были обнаружены для вирусов гриппа А и В, выделенных у пациентов, не получавших осельтамивир. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены как у пациентов с нормальной функцией иммунной системы, так и у пациентов с ослабленным иммунитетом. Пациенты с ослабленным иммунитетом и дети младшего возраста имеют более высокий риск развития устойчивых к осельтамивиру вирусов во время лечения.

Устойчивые к осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших осельтамивир, и устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа имели мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации устойчивости имели тенденцию быть специфичными к подтипам вируса. С 2007 года встречающаяся в природе устойчивость, связанная с мутацией H275Y сезонных штаммов H1N1 стала спорадически выявляться. Чувствительность к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняются в зависимости от сезона и местности. В 2008 году H275Y была найдена у >99% циркулирующих штаммов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году грипп H1N1 («свиной грипп») был почти равномерно чувствителен к осельтамивиру, были отмечены только спорадические сообщения об устойчивости, как при лечении, так и при профилактике.

Абсорбция

Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и экстенсивно превращается в активный метаболит (ОК) преимущественно под действием печеночных эстераз. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения ОК в равновесном состоянии у человека составляет приблизительно 23 л, что эквивалентно объему внеклеточной жидкости.

Поскольку активность нейраминидазы имеет внеклеточную природу, то ОК распределяется во всех точках распространения вируса гриппа.

Связывание активного метаболита с белками плазмы незначительна (около 3%). Биотрансформация

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Исследования in vitro показали, что ни осельтамивир, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450. Исследования in vivo не выявили второй фазы конъюгирования каких-либо компонентов.

Элиминация

Абсорбированный осельтамивир преимущественно выводится (>90%) путем превращения в ОК. Пиковые плазменные концентрации ОК снижаются с периодом полувыведения, который составляет от 6 до 10 часов у большинства лиц. Активный метаболит полностью выделяется через почки. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции дополнительно к клубочковой фильтрации. Менее 20% от принятой внутрь дозы, помеченной радиологически, выделяется через кишечник.

Почечная недостаточность

При применении препарата Тамифлю® (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек экспозиция ОК обратно пропорциональна снижению функции почек. Рекомендации по режиму дозирования - см. раздел 4.2.

Печеночная недостаточность

На основании исследований in vitro не ожидается существенного повышения экспозиции осельтамивира или существенного снижения экспозиции его активного метаболита у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел 4.2).

Лица пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз препарата Тамифлю®. Период полувыведения препарата у пациентов пожилого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентами пожилого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется, если нет сопутствующего нарушения функции почек средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) (см. раздел 4.2).

Другие особые группы

Беременные женщины

В ходе объединенного анализа популяционной фармакокинетики было выявлено, что применение препарата Тамифлю® в дозе, указанной в разделе 4.2, приводит к более низкой экспозиции активного метаболита (в среднем на 30% в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами. Наименьшая расчетная экспозиция, тем не менее, остается выше ингибирующих концентраций (значения IC95), одновременно находясь на уровне терапевтического воздействия для ряда штаммов вируса гриппа. Кроме того, результаты наблюдательных исследований выявляют пользу существующего режима дозирования в указанной популяции пациентов. Таким образом, изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел 4.6).

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что терапия осельтамивиром у пациентов с ослабленным иммунитетом (взрослых и детей в возрасте <18 лет) (как описано в разделе 4.2) приводит к увеличению ожидаемой экспозиции (с приблизительно 5% до 50%) активного метаболита по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетом, имеющими сопоставимые показатели клиренса креатинина. Вследствие широкого спектра безопасности активного метаболита коррекция дозы у пациентов на основании их статуса иммунитета не требуется. Однако для пациентов с ослабленным иммунитетом с нарушением функции почек должны быть скорректированы в соответствии с требованиями раздела 4.2.

Результаты фармакокинетического и фармакодинамического анализа в рамках двух исследований с участием пациентов с ослабленным иммунитетом указывают на отсутствие значимой дополнительной пользы при более высокой экспозиции, нежели достигаемая после применения стандартной дозы.

Дети

Дети в возрасте до 1 года

Фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность препарата Тамифлю® оценивались в двух неконтролируемых открытых исследованиях, включавших инфицированных гриппом детей в возрасте до 1 года (n=135). Уровень клиренса активного метаболита, скорректированный по массе тела, снижался у пациентов в возрасте до 1 года. Концентрации метаболита также более вариабельны у детей данной возрастной группы. Имеющиеся данные показывают, что дозировка 3 мг/кг у детей в возрасте 0-12 месяцев позволяет достичь концентрации пролекарства и активного метаболита, которые предполагают обеспечение эффективности и профиля безопасности, сопоставимых с таковыми у детей более старшего возраста и у взрослых при приеме препарата Тамифлю® в рекомендованной дозе (см. разделы 4.1 и 4.2). Отмечавшиеся НР были сопоставимы с профилем безопасности у более старших детей.

Нет данных о постконтактной профилактике гриппа у детей младше 1 года. Профилактика во время эпидемии гриппа не изучалась у детей младше 12 лет.

Постконтактная профилактика гриппа у детей в возрасте до 1 года во время пандемии

Результаты моделирования применения препарата в дозировке 3 мг/кг один раз в сутки у детей в возрасте до 1 года демонстрируют, что экспозиция препарата находится в том же диапазоне, что и при режиме дозирования 75 мг один раз в сутки у взрослых, или превышает его. Экспозиция препарата не превышает экспозицию, наблюдавшуюся при лечении детей в возрасте до 1 года (3 мг/кг два раза в сутки), и ожидается, что профиль безопасности будет сопоставим (см. раздел 4.8). Клинические исследования по профилактике гриппа у детей в возрасте до 1 года не проводились.

Дети в возрасте от 1 года

Фармакокинетика осельтамивира изучалась в исследованиях фармакокинетики однократной дозы у детей и подростков в возрасте от 1 года до 16 лет. Фармакокинетику повторных доз исследовали на небольшом числе детей, которые принимали участие в клиническом исследовании эффективности. У маленьких детей клиренс пролекарства и его активного метаболита был выше, чем у взрослых, результатом чего являлась более низкая экспозиция при данной дозе в мг/кг. При применений дозы 2 мг/кг~достигаемая концентрация ОК была сравнима с концентрацией, получаемой у взрослых после однократного применения дозы 75 мг (приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков в возрасте от 12 лет подобна таковой у взрослых.

Лечение гриппа

Препарат Тамифлю® показан к применению для лечения гриппа у взрослых и детей, включая доношенных новорожденных, при наличии типичных для гриппа симптомов в период циркуляции вируса гриппа в общей популяции. Эффективность была доказана в случае начала терапии в течение двух суток с момента развития симптомов заболевания.

Профилактика гриппа

• Препарат Тамифлю® показан к применению для постконтактной профилактики гриппа у взрослых и детей в возрасте от 1 года после контакта с клинически диагностированным гриппом в период циркуляции вируса гриппа в общей популяции.
• Должное использование препарата Тамифлю® для профилактики гриппа следует определять в каждом конкретном случае сообразно обстоятельствам и потребностям защиты популяции. В исключительных случаях (например, в случае несоответствия между циркулирующим штаммом вируса и вакциной, а также в период пандемии) может быть рассмотрена возможность сезонной профилактики у лиц в возрасте от 1 года.
• Препарат Тамифлю® показан к применению для постконтактной профилактики гриппа у детей в возрасте до 1 года во время вспышки пандемии гриппа (см. раздел 5.2).

Препарат Тамифлю® не заменяет вакцинацию против гриппа.

Применение антивирусных препаратов для лечения и профилактики гриппа должно определяться на основе официальных рекомендаций. Решения относительно приема осельтамивира для лечения и профилактики гриппа должны приниматься с учетом данных о циркулирующих вирусах гриппа, доступной информации о моделях лекарственной чувствительности для каждого времени года и влияния заболевания в различных географических регионах и популяциях пациентов (см. раздел 5.1).

Гиперчувствительность к осельтамивиру или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Беременность

Неблагоприятный исход беременности и аномалии развития плода, а также риск серьезных врожденных пороков развития, в том числе врожденных пороков сердца, связаны с заболеванием гриппом.

Большое количество данных о воздействии осельтамивира у беременных женщин в ходе пострегистрационного применения и наблюдательных исследований (более 1000 пациентов на первом триместре беременности) не указывают ни на пороки развития, ни на фето/неонатальную токсичность осельтамивира.

Однако в одном наблюдательном исследовании результаты оценки риска развития тяжелых врожденных пороков сердца, диагностированных в течение 12 месяцев после рождения, не были однозначными, хотя общий риск пороков развития и не был увеличен. В данном исследовании частота развития тяжелых врожденных пороков сердца после применения осельтамивира в течение первого триместра беременности составляла 1.76% (7 младенцев из 397 беременностей) по сравнению с 1.01% при беременности в общей популяции без применения осельтамивира (отношение рисков 1.75, 95% доверительный интервал (ДИ) 0.51 до 5.98).

Клиническое значение данного результата до конца не ясно, так как исследование имело ограниченную мощность.

Кроме того, исследование было слишком небольшим, чтобы провести достоверную оценку отдельных категорий тяжелых пороков развития; при этом данные у женщин, принимавших и не принимавших осельтамивир, не могли быть полностью сопоставимы, независимо от того, болели ли они гриппом.

Исследования на животных не указывают на репродуктивную токсичность осельтамивира (см. раздел 5.3).

Применение препарата Тамифлю® при беременности возможно в случае необходимости и после оценки имеющейся информации о безопасности и пользе (информацию о пользе применения препарата у беременных женщин см. в разделе 5.1), а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Лактация

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко, создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать их сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если ожидаемая явная польза для кормящей матери превышает риск для ребенка.

На основании доклинических данных не ожидается, что препарат Тамифлю® влияет на фертильность мужчин или женщин (см. раздел 5.3).

Режим дозирования

Взрослые и подростки в возрасте 13 - 17 лет

Лечение

Рекомендованная доза для приема внутрь для взрослых и подростков (13 - 17 лет) составляет 75 мг осельтамивира два раза в сутки в течение 5 дней.

*Рекомендованная продолжительность лечения пациентов с ослабленным иммунитетом составляет 10 дней. Более подробную информацию см. в подразделе «Особые группы пациентов / Пациенты с ослабленным иммунитетом».

Прием препарата следует начать как можно раньше: в течение первых двух суток с момента развития симптомов заболевания гриппом.

Постконтактная профилактика

Рекомендованная доза для профилактики гриппа после близкого контакта с заболевшим гриппом человеком составляет 75 мг осельтамивира для взрослых и подростков (13 - 17 лет) один раз в сутки в течение 10 дней.

Прием препарата следует начать как можно раньше: в течение двух суток с момента контакта с заболевшим гриппом человеком.

Профилактика во время эпидемии гриппа в общей популяции

Для профилактики гриппа во время вспышки эпидемии в общей популяции рекомендован прием 75 мг осельтамивира один раз в сутки в течение до 6 недель (или до 12 недель у пациентов с ослабленным иммунитетом, см. разделы 4.4, 4.8 и 5.1).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Исследования у пациентов детского возраста с нарушением функции печени не проводились.

Пациенты с нарушением функции почек

Лечение

У взрослых и подростков (13 - 17 лет) с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести рекомендуется коррекция дозы. В таблице ниже подробно представлены рекомендованные дозы.

*Данные, полученные из исследований у пациентов, находящихся на постоянном перитонеальном диализе в амбулаторных условиях (ПАПД); ожидается, что клиренс осельтамивира карбоксилата будет выше, когда применяется автоматизированный перитонеальный диализ (АПД). Метод лечения может быть изменен с АПД на ПАПД на усмотрение нефролога.

** см. информацию о приготовлении суспензии из капсул ниже и в разделе 6.6.

Профилактика

У взрослых и подростков (13 - 17 лет) с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести рекомендуется коррекция дозы, как описано в таблице ниже.

*Данные, полученные из исследований у пациентов, находящихся на ПАПД; ожидается, что клиренс осельтамивира карбоксилата будет выше, когда применяется АПД. Метод лечения может быть изменен с АПД на ПАПД на усмотрение нефролога.

** см. информацию о приготовлении суспензии из капсул ниже и в разделе 6.6.

Дать какие-либо рекомендации по дозированию у детей в возрасте от 0 до 12 лет с нарушением функции почек невозможно из-за отсутствия доступных клинических данных.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы не требуется, за исключением пожилых пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Лечение

Рекомендованная продолжительность терапии осельтамивиром у пациентов с ослабленным иммунитетом составляет 10 дней (см. разделы 4.4, 4.8 и 5.1). Коррекции дозы не требуется. Прием препарата следует начать как можно раньше: в течение первых двух суток с момента развития симптомов заболевания гриппом.

Сезонная профилактика

Для пациентов с ослабленным иммунитетом оценивали продление сезонной профилактики до 12 недель (см. разделы 4.4, 4.8 и 5.1).

Дети

Дети в возрасте от 1 года до 12 лет

Лечение

Скорректированные по массе тела режимы дозирования, рекомендованные для лечения детей в возрасте от 1 года, составляют:

*Рекомендованная продолжительность лечения детей (≥ 1 год) с ослабленным иммунитетом составляет 10 дней. Более подробную информацию см. в подразделе «Особые группы пациентов / Пациенты с ослабленным иммунитетом».

Прием препарата следует начать как можно раньше: в течение первых двух суток с момента развития симптомов заболевания гриппом.

Постконтактная профилактика

Рекомендованная доза препарата Тамифлю® для постконтактной профилактики составляет:

Профилактика во время эпидемии гриппа в общей популяции

Профилактика во время эпидемии гриппа у детей в возрасте до 12 лет не изучалась.

Дети в возрасте от 0 до 1 года

Лечение

Рекомендованная терапевтическая доза для детей в возрасте от 0 до 12 месяцев составляет 3 мг/кг два раза в сутки. Это основывается на фармакокинетических данных и данных по безопасности, которые показывают, что при применении этой дозы у детей в возрасте от 0 до 12 месяцев обеспечиваются плазменные концентрации пролекарства и активного метаболита, которые предполагают обеспечение эффективности и профиля безопасности, сопоставимых с таковыми у взрослых и более старших детей (см. раздел 5.2). Для лечения детей от 0 до 12 месяцев рекомендуются следующий режим дозирования:

* Настоящая таблица не содержит всех возможных вариантов массы тела пациентов данной популяции. Для всех пациентов в возрасте до 1 года применяется дозировка 3 мг/кг вне зависимости от массы тела пациента.

Лечение следует начать как можно раньше: в течение первых двух суток с момента развития симптомов заболевания гриппом.

** Рекомендованная продолжительность лечения детей (0-12 месяцев) с ослабленным иммунитетом составляет 10 дней. Более подробную информацию см. в подразделе «Особые группы пациентов «Пациенты с ослабленным иммунитетом».

Данные рекомендации по режиму дозирования не подходят для недоношенных детей, т.е. детей с гестационным возрастом менее 36 недель. Для данной группы пациентов нет достаточного количества данных, им может потребоваться другая дозировка по причине незрелости физиологических функций.

Постконтактная профилактика

Профилактическая доза, рекомендованная для детей в возрасте до 1 года во время вспышки пандемии гриппа, составляет половину суточной терапевтической дозы. На основании клинических данных, полученных у детей в возрасте от 1 года и взрослых, профилактическая доза, соответствующая половинной терапевтической суточной дозе, клинически эффективна для того, чтобы избежать гриппа. Для детей в возрасте от 0 до 12 месяцев рекомендуется следующая профилактическая схема, адаптированная согласно возрасту (см. раздел 5.2 сведения о моделировании экспозиции):

Данные рекомендации по режиму дозирования не подходят для недоношенных детей, т.е. детей с гестационным возрастом менее 36 недель. Для данной группы пациентов нет достаточного количества данных, им может потребоваться другая дозировка по причине незрелости физиологических функций.

Профилактика во время эпидемии гриппа в общей популяции

Профилактика во время эпидемии гриппа у детей в возрасте от 0 до 12 месяцев не изучалась.

Способ применения

Внутрь.

Пациенты, которые не могут глотать капсулы, или которым требуется разовая доза менее 75 мг, могут получать лечение соответствующими дозами приготовленной суспензии препарата Тамифлю®.

Инструкции по приготовлению лекарственного препарата (экстемпоральное приготовление суспензии препарата Тамифлю®) перед применением см. в разделе 6.6.

Экстемпоральное приготовление суспензии

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул или при наличии признаков "старения" капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (см. выше) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Если пациентам требуется доза 75мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг Тамифлю® над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.

3. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг, то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг Тамифлю® над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 минут.

3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно таблицам, приведенным выше.

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.

4. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.

5. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторяйте данную процедуру пепел каждым приемом препарата.

При необходимости работник аптеки может приготовить суспензию 6 мг/мл из капсул препарата Тамифлю®, или пациент может приготовить ее дома.

Приготовление суспензии в аптеке предпочтительнее приготовлению в домашних условиях.

Для приема суспензии, приготовленной экстемпорально как в аптеке, так и приготовленной в домашних условиях, должен использоваться дозирующий шприц соответствующего объема. Для обоих случаев предпочтительнее, чтобы были сделаны метки для обозначения необходимого объема.

Приготовление суспензии в аптеке

Суспензия 6 мг/мл, приготовленная экстемпорально из капсул

Взрослые, подростки, дети в возрасте от 1 года, которые не могут глотать капсулы или которым требуется , разовая доза менее 75 мг

Данная методика описывает приготовление суспензии 6 мг/мл, которая обеспечит одного пациента достаточным количеством лекарственного средства для 5-дневного курса лечения либо для 10-дневного курса профилактики. Для пациентов с ослабленным иммунитетом необходим курс лечения 10 дней.

Работник аптеки может приготовить суспензию 6 мг/мл из капсул препарата Тамифлю® 75 мг используя воду, содержащую 0.05% бензоата натрия, который добавляется в качестве консерванта.

Во-первых, рассчитайте требуемый общий объем на 5-дневный курс лечения или 10­дневный курс для профилактики. Общий объем определяется исходя из массы тела пациента в соответствии с рекомендациями в таблице, представленной ниже. Чтобы обеспечить точность отбора необходимого объема до 10 доз (по два отбора на суточную терапевтическую дозу в сутки на протяжении 5 дней) при приготовлении суспензии следует ориентироваться на колонку с указанием потери лекарственного средства при измерении.

Для пациентов с ослабленным иммунитетом рассчитайте общий объем суспензии, который необходимо приготовить и выдать пациенту для 10-дневного курса лечения. Требуемый общий объем для пациентов с ослабленным иммунитетом определяется исходя из массы тела пациента в соответствии с рекомендациями в таблице, представленной ниже. Чтобы обеспечить точность отбора необходимого объема до 20 доз (по два отбора на суточную терапевтическую дозу на протяжении 10 дней) при приготовлении суспензии следует ориентироваться на колонку с указанием потери лекарственного средства при измерении.

Объем суспензии 6 мг/мл, который изготавливается в аптеке исходя из массы тела пациента для 5-дневного курса лечения или 10-дневной профилактики

Объем приготовленной в аптеке суспензии 6 мг/мл, который изготавливается в аптеке исходя из массы тела пациента для 10-дневного курса лечения у пациентов с ослабленным иммунитетом

Во-вторых, определите количество капсул и растворителя (воды, содержащей в качестве консерванта 0.05% бензоат натрия), которые требуются для приготовления общего объема (высчитанного на основе таблицы, представленной выше) суспензии 6 мг/мл, как описано в представленной ниже таблице.

Количество капсул и воды, необходимых для приготовления общего объема суспензии 6 мг/мл в аптеке (для 5-дневного курса лечения или 10-дневной профилактики)

Количество капсул и воды, необходимых для приготовления общего объема суспензии 6 мг/мл в аптеке (для 10-дневного курса лечения пациентов с ослабленным иммунитетом)

В-третьих, следуйте процедуре приготовления суспензии препарата Тамифлю® (6 мг/мл) из капсул:

1. В стеклянный мерный стакан подходящего размера поместите указанное количество воды, содержащей в качестве консерванта 0.05% м/об бензоата натрия.
2. Добавьте указанное количество содержимого капсул препарата Тамифлю®, открыв каждую капсулу и поместив содержимое каждой капсулы непосредственно в стеклянный стакан с водой.
3. При помощи подходящего устройства для перемешивания, перемешайте содержимое стакана в течение 2 минут.

Примечание: активное вещество осельтамивира фосфат легко растворимо в воде. Суспензия образуется вследствие содержания в капсулах препарата Тамифлю® нерастворимых вспомогательных ингредиентов.

4.Перелейте суспензию в бутылку из темного стекла или полиэтилентерефталата (PET). Чтобы избежать проливания, используйте воронку.

5.Закройте бутылку специальной пробкой с защитой от детей.

6.Наклейте на бутылку этикетку с надписью: «Перед использованием осторожно взболтать».

Примечание: перед применением приготовленную суспензию осторожно взболтать, чтобы снизить тенденцию вовлечения воздуха.

7.Известите родителя или опекуна о том, что необходимо выбросить любой оставшийся материал после завершения лечения. Эту информацию рекомендуется добавить в виде дополнительной этикетки на бутылке или в виде информации на аптечной этикетке.

8.Наклейте на бутылку этикетку со сроком годности в соответствии с условиями хранения (см. раздел 6.3).

9.Наклейте на бутылку аптечную этикетку, на которой написаны имя пациента, инструкции по дозированию, срок годности, название лекарственного препарата и другая необходимая информация в соответствии с локальными требованиями.

Для получения должных инструкций по дозированию см. таблицу ниже.

Карта расчета дозирования для суспензии 6 мг/мл, приготовленной экстемпорально из капсул препарата Тамифлю® в аптеке для детей в возрасте от 1 года

*Рекомендованная продолжительность лечения у пациентов c ослабленным иммунитетом (>1 год) составляет 10 дней. Для более подробной информации см. раздел 4.2.

Выдайте суспензию вместе со специальным градуированным шприцом, предназначенным для отмеривания малых доз суспензии. По возможности для каждого пациента сделайте отметку на шприце, соответствующую подходящей дозе (см. таблицу выше).

Для того чтобы скрыть горький вкус, следует рекомендовать смешивание необходимой дозы с подходящим сладким пищевым продуктом, таким как сладкая вода, шоколадный сироп, вишневый сироп, соусы для десертов (например, карамельным или со вкусом сливочной помадки).

Дети в возрасте до 1 года

Данная методика описывает приготовление суспензии 6 мг/мл, которая обеспечит одного пациента достаточным количеством лекарственного средства для 5-дневного курса лечения либо для 10-дневного курса профилактики. Для пациентов с ослабленным иммунитетом необходим курс лечения 10 дней.

Работник аптеки может приготовить суспензию 6 мг/мл из капсул препарата Тамифлю® 75 мг используя воду, содержащую 0.05% бензоата натрия, который добавляется в качестве консерванта.

Во-первых, рассчитайте общий объем, который необходимо приготовить и выдать пациенту. Требуемый общий объем определяется исходя из массы тела пациента в соответствии с рекомендациями в таблице, представленной ниже: чтобы извлечь точный объем до 10 доз (по 2 забора лечебных доз в день на протяжении 5 дней) следует ориентироваться на колонку, указывающую степень расхода препарата.

Для пациентов с ослабленным иммунитетом рассчитайте общий объем суспензии, который необходимо приготовить и выдать пациенту для 10-дневного курса лечения. Требуемый общий объем определяется исходя из массы тела пациента в соответствии с рекомендациями в таблице, представленной ниже. Чтобы обеспечить точность отбора необходимого объема до 20 доз (по два отбора на суточную терапевтическую дозу на протяжении 10 дней) при приготовлении суспензии следует ориентироваться на колонку с указанием потери лекарственного средства при измерении.

Объем приготовленной в аптеке суспензии 6 мг/мл, который изготавливается исходя из массы тела пациента (для 5-дневного курса лечения или 10-дневной профилактики)

Объем приготовленной в аптеке суспензии 6 мг/мл, который изготавливается исходя из массы тела пациента для 10-дневного курса лечения у пациентов с ослабленным иммунитетом

Во-вторых, определите количество капсул и растворителя (воды, содержащей в качестве консерванта 0.05% бензоат натрия), которые требуются для приготовления общего объема (высчитанного на основе таблицы, представленной выше) суспензии 6 мг/мл, как описано в представленной ниже таблице.

Количество капсул и воды, необходимых для приготовления общего объема суспензии 6 мг/мл в аптеке (для 5-дневного курса лечения или 10-дневной профилактики)

Количество капсул и воды, необходимых для приготовления общего объема суспензии 6 мг/мл в аптеке (для 10-дневного курса лечения у пациентов с ослабленным иммунитетом)

В-третьих, следуйте процедуре приготовления суспензии препарата Тамифлю® (6 мг/мл) из капсул:

1. В стеклянный мерный стакан подходящего размера поместите указанное количество воды, содержащей в качестве консерванта 0.05% м/об бензоат натрия.
2. Добавьте указанное количество содержимого капсул препарата Тамифлю®, открыв каждую капсулу и поместив содержимое каждой капсулы непосредственно в стеклянный стакан с водой.

3.При помощи подходящего устройства для перемешивания, перемешайте содержимое стакана в течение 2 минут.

Примечание: активное вещество осельтамивира фосфат легко растворимо в воде. Суспензия образуется вследствие содержания в капсулах препарата Тамифлю®

нерастворимых вспомогательных ингредиентов.

4.Перелейте суспензию в бутылку из темного стекла или полиэтилентерефталата (PET). Чтобы избежать проливания используйте воронку.

5.Закройте бутылку специальной пробкой с защитой от детей.

6.Наклейте на бутылку этикетку с надписью: «Перед использованием осторожно взболтать».

Примечание: перед применением приготовленную суспензию осторожно взболтать, чтобы снизить тенденцию вовлечения воздуха.

7.Известите родителя или опекуна о том, что необходимо выбросить любой оставшийся материал после завершения лечения. Эту информацию рекомендуется добавить в виде дополнительной этикетки на бутылке или в виде информации на аптечной этикетке.

8.Наклейте на бутылку этикетку со сроком годности в соответствии с условиями хранения (см. раздел 6.3).

9.Наклейте на бутылку аптечную этикетку, на которой написаны имя пациента, инструкции по дозированию, срок годности, название лекарственного препарата и другая необходимая информация в соответствии с локальными требованиями.

Для получения должных инструкций по дозированию см. таблицу ниже.

Инструкция по дозировке суспензии препарата Тамифлю® 6 мг/мл, приготовленной в аптеке из капсул, для детей в возрасте до 1 года)

*Рекомендованная длительность лечения у пациентов с ослабленным иммунитетом (0-12 месяцев) составляет 10 дней. Подробную информацию см. в разделе 4.2.

Выдайте суспензию вместе со специальным градуированным шприцом, предназначенным для отмеривания малых доз суспензии. По возможности для каждого пациента сделайте отметку на шприце, соответствующую подходящей дозе (см. таблицу выше).

Для того чтобы скрыть горький вкус, следует рекомендовать смешивание необходимой дозы с подходящим сладким пищевым продуктом, таким как сладкая вода, шоколадный сироп, вишневый сироп, соусы для десертов (например, карамельным или со вкусом сливочной помадки).

Приготовление в домашних условиях

Если нет возможности приготовить суспензию в аптеке, то можно приготовить ее в домашних условиях.

Если пациенту требуется дозировка 75 мг, то дозу препарата получают путем открытия капсулы и смешивания ее содержимого с небольшим количеством (максимально одна чайная ложка) подходящего сладкого пищевого продукта, такого как сладкая вода, шоколадный сироп, вишневый сироп, соусы для десертов (например, карамельный или со вкусом сливочной помадки) для маскировки горького вкуса. Смесь следует перемешать и дать пациенту целиком. Микстуру следует проглотить сразу же после приготовления. При необходимости получения доз 30 мг и 45 мг, приготовление суспензии препарата Тамифлю® включает дополнительные стадии.

Подробная инструкция представлена в листке-вкладыше.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Тамифлю® основан на данных 6049 взрослых пациентов/подростков и 1473 детей с гриппом, получавших препарат Тамифлю® или плацебо, а также на данных 3990 взрослых пациентов/подростков и 253 детей, получавших препарат Тамифлю® или плацебо/не получавших терапии в клинических исследованиях по профилактике гриппа.

Кроме того, 245 пациентов с ослабленным иммунитетом (в том числе 7 подростков и 39 детей) получили препарат Тамифлю® для лечения гриппа, а 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (в том числе 18 детей, 10 из которых получали препарат Тамифлю® и 8 - плацебо) получили препарат Тамифлю® или плацебо для профилактики гриппа.

У взрослых пациентов/подростков наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) в ходе клинических исследований лечения гриппа были тошнота и рвота, а в ходе исследований по профилактике - тошнота.

Большинство указанных НР были зарегистрированы однократно в первый или второй день терапии и спонтанно разрешались в течение последующих 1 -2 дней.

У детей наиболее часто встречающейся НР была рвота.

У большинства пациентов данные НР не приводили к отмене терапии препаратом Тамифлю®.

Серьезные НР, перечисленные ниже, редко отмечались с момента выхода препарата на рынок: анафилактические и анафилактоидные реакции, нарушения со стороны печени (фульминантный гепатит, нарушение функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно­кишечное кровотечение и нарушения со стороны нервной системы и психики (см. раздел 4.4).

Табличное резюме нежелательных реакций

Список НР представлен в табличном формате ниже.

Для описания частоты НР используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000). Соответствующая категория присваивается НР на основании объединенного анализа клинических исследований.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

В таблице 1 представлены НР, возникавшие наиболее часто при приеме рекомендованной дозы препарата Тамифлю® в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики).

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу препарата Тамифлю® (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), качественно не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.

Таблица 1. НР, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа препаратом Тамифлю® у взрослых пациентов и подростков или в ходе пострегистрационного наблюдения.

Лечение и профилактика гриппа у детей

В клинических исследованиях осельтамивира при лечении гриппа принимали участие 1473 ребенка (включая в целом здоровых детей в возрасте от 1 до 12 лет и детей с астмой в возрасте от 6 до 12 лет). Из них 851 ребенок получал терапию осельтамивиром в лекарственной форме «суспензия». Всего 158 детей получали рекомендованную дозу препарата Тамифлю® 1 раз в сутки в исследованиях постконтактной профилактики в домашних условиях (n=99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n=49) и 12-недельных исследованиях сезонной профилактики у пациентов с ослабленным иммунитетом (n=10).

В таблице 2 представлены НР, наиболее часто сообщаемые в ходе клинических исследований у детей.

Таблица 2. НР, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа препаратом Тамифлю® у детей (доза от 30 мг до 75 мг в зависимости от возраста/веса).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны нервной системы и психики

Гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими и поведенческими симптомами, включая такие явления, как галлюцинации, делирий, и неадекватное поведение. В некоторых случаях они могут привести к летальному исходу. Данные явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и отдельно, без явного тяжелого заболевания.

В пострегистрационных сообщениях у пациентов, которые получали препарат Тамифлю® для лечения гриппа, отмечались судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, спутанность сознания, неадекватное поведение, бред, галлюцинации, беспокойство, тревожность, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались причинением себе телесного повреждения или летальным исходом.

Данные явления были зарегистрированы в основном среди детей и подростков и часто имели внезапное начало и быстрое разрешение.

Роль препарата Тамифлю® в развитии данных явлений неизвестна. Указанные психоневрологические нарушения также были зарегистрированы у пациентов с гриппом, не получавших препарат Тамифлю®.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая гепатит и повышение активности «печеночных» ферментов, отмечались у пациентов с гриппоподобным заболеванием. Указанные явления также включали фульминантный гепатит/печеночную недостаточность с летальным исходом.

Прочие особые популяции

Пациенты пожилого возраста и пациенты с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью

Популяция, включенная в исследования по лечению гриппа, состояла из в целом здоровых взрослых/подростков и пациентов группы риска (риск развития осложнений гриппа, например, популяция пациентов пожилого возраста и пациентов с хронической сердечной или дыхательной недостаточностью). В целом профиль безопасности препарата у пациентов группы риска был сопоставим с таковым у в целом здоровых взрослых/подростков.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Лечение гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом оценивалось в двух клинических исследованиях: пациенты получали стандартную дозу или повышенную дозу (двойную или тройную) препарата Тамифлю® (см. раздел 5.1). Профиль безопасности препарата, наблюдаемый в данных исследованиях, был сопоставим с таковым в предыдущих клинических исследованиях, в которых препарат Тамифлю® применялся для лечения пациентов с нормальным иммунитетом среди всех возрастных групп (здоровые пациенты или пациенты из группы риска, например, с дыхательной и/или сердечной недостаточностью). Наиболее частым нежелательным явлением (НЯ) у детей с ослабленным иммунитетом была рвота (28%).

В ходе 12-недельного исследования по профилактике гриппа у 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет и старше) профиль безопасности в группе осельтамивира (238 пациентов) был сопоставим с ранее наблюдаемым профилем препарата Тамифлю® в клинических исследованиях по профилактике.

Дети

В двух исследованиях фармакокинетики, фармакодинамики и профиля безопасности осельтамивира, в которых принимали участие 135 детей в возрасте до 1 года с гриппом, профиль безопасности препарата был сопоставим в различных возрастных группах. Наиболее часто сообщаемыми НЯ при этом были рвота, диарея и опрелость (см. раздел 5.2). Данные о детях в постконцептуальном возрасте до 36 недель недостаточны. Данные по безопасности применения осельтамивира при лечении у детей в возрасте до 1 года получены из проспективных и ретроспективных наблюдательных исследований (включали более 2400 детей данного возраста), исследований эпидемиологических баз данных и пострегистрационного наблюдения. Профиль безопасности у детей до 1 года сопоставим с известным профилем безопасности у детей в возрасте 1 года и старше.

Дети с бронхиальной астмой в анамнезе

В целом профиль НР у детей с бронхиальной астмой в анамнезе был сопоставим с таковым в целом у здоровых детей.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Республика Армения

ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий» 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, д. 49/5

тел. +374 (10) 20 05 05; +374 (60) 83 00 73

e-mail: info@ampra.am

www.pharm.am

Республика Беларусь

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

220037, г. Минск, пер. Товарищеский, д. 2а

тел. +375 (17) 299 55 14; факс +375 (17) 242 00 29

e-mail: rcpl@rceth.by

www.rceth.by

Республика Казахстан

Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

010000, г. Астана, район Байконыр, ул. Амангелди Иманова, д. 13

тел. +7 (7172) 235 135

e-mail: farm@dari.kz

www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики

720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, д. 25

тел. 0 800 800 26 26 «горячая линия»; +996 (312) 21 92 89

e-mail: dlsmi@pharm.kg www.pharm.kg

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

тел. 8 (800) 550 99 03 «горячая линия»

e-mail: info@roszdravnadzor. gov.ru

www. roszdravnadzor. gov. ru.

Симптомы

Сообщения о передозировке препарата Тамифлю® были получены в ходе клинических исследований и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев передозировка не сопровождалась какими-либо НЯ. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали НЯ, представленным в разделе 4.8.

Лечение

Для препарата Тамифлю® не существует известного специфического антидота.

Дети

О передозировке препарата Тамифлю® чаще сообщалось при применении у детей, чем у взрослых и подростков. Следует соблюдать осторожность при экстемпоральном приготовлении суспензии и при назначении препарата Тамифлю® детям.

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как его низкая степень связывания с белками и метаболизм, не зависимый от изофермента CYP450 и системы глюкуронидаз (см. раздел 5.2), позволяют предположить, что клинически значимые лекарственные взаимодействия по указанным механизмам маловероятны.

Пробенецид

Коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Одновременное применение с пробенецидом, мощным ингибитором анионной канальцевой секреции в почках, приводит к ~ 2-кратному увеличению экспозиции активного метаболита осельтамивира.

Амоксициллин

Кинетическое взаимодействие осельтамивира и амоксициллина (выводящегося тем же путем, что и осельтамивир) отсутствует. Предполагается, что конкуренция осельтамивира за выведение почками слабая.

Выведение с мочой

Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей. Однако, применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон), необходимо с осторожностью.

Дополнительная информация

Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основным метаболитом при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), римантадином или варфарином (у пациентов без гриппа, стабильных на варфарине).

Несовместимость

Не применимо.

Осельтамивир эффективен только в отношении заболевания, вызванного вирусом гриппа. Данные об эффективности осельтамивира при терапии заболеваний, вызванных иными агентами, отсутствуют (см. раздел 5.1).

Препарат Тамифлю® не является заменой вакцинации.

Применение препарата Тамифлю® не должно влиять на оценку пациентов при проведении ежегодной вакцинации против гриппа.

Защита от гриппа длится только до тех пор, пока применяется препарат Тамифлю®.

Препарат следует использовать только для лечения и профилактики гриппа и только в случае, если достоверные эпидемиологические данные указывают на то, что вирус гриппа циркулирует в общей популяции.

Чувствительность циркулирующих штаммов вируса гриппа к осельтамивиру может сильно варьировать (см. раздел 5.1).

Таким образом, при назначении препарата необходимо учитывать самую последнюю доступную информацию о чувствительности циркулирующего вируса к осельтамивиру.

Тяжелое сопутствующее заболевание

Данные о безопасности и эффективности применения осельтамивира у пациентов с достаточно тяжелым сопутствующим заболеванием или нестабильным состоянием, предполагающим госпитализацию, отсутствуют.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Эффективность осельтамивира при лечении или профилактике гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом четко не установлена (см. раздел 5.1).

Сердечная/дыхательная недостаточность

Эффективность осельтамивира при лечении или профилактике гриппа у пациентов с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью не установлена. В данной популяции пациентов частота возникновения осложнений была сопоставима в группе лечения и группе плацебо (см. раздел 5.1).

Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести

У взрослых пациентов и подростков (13-17 лет) с тяжелой степенью почечной недостаточности при лечении и профилактике гриппа рекомендуется коррекция дозы. Клинические данные для коррекции дозы у младенцев и детей (в возрасте от 1 года и старше) с почечной недостаточностью отсутствуют (см. разделы 4.2 и 5.2).

Психоневрологические нарушения

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших препарат Тамифлю®, были зарегистрированы психоневрологические нарушения. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших препарат Тамифлю®. Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет изменений в поведении, риск и польза продолжения терапии должны быть оценены для каждого пациента индивидуально (см. раздел 4.8).

Дети

Данные для определения дозы у недоношенных детей (постконцептуальный возраст <36 недель) отсутствуют.

Данные доклинической безопасности

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и токсичности при повторном введении, не выявили особой опасности для человека. Стандартные исследования канцерогенности на крысах продемонстрировали дозозависимую тенденцию учащения возникновения некоторых опухолей, которые являются типичными для видов грызунов, включенных в исследование. Сопоставляя предельные концентрации в исследованиях на крысах с концентрациями, которые ожидаются при приеме доз, предполагаемых для людей, эти находки не изменяют соотношение риска и пользы при применении препарата Тамифлю® по зарегистрированным показаниям.

В исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сутки (на крысах) и до 500 мг/кг/сутки (на кроликах) влияния на эмбрио-фетальное развитие не обнаружено. Осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сутки не влиял на фертильность самцов и самок крыс. В исследованиях по изучению пре- и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сутки) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита - в 44 раза. Экспозиция у плодов крыс и кроликов составляла приблизительно 15-20% от таковой у матери.

Осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сутки и 0.3 мг/сутки, соответственно.

Возможность развития кожных аллергических реакций при приеме осельтамивира исследовалась на морских свинках с помощью теста «максимизации». Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (1310 мг/кг) соли осельтамивира фосфата не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в том числе приводили к гибели животных. Данные явления наблюдались при применении доз 657 мг/кг и выше.

При применении дозы 500 мг/кг в том числе при длительном применении в дозе 500 мг/кг/сутки с 7 по 21 день постнатального периода нежелательных эффектов не наблюдалось.

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер), изготовленную из триплекса (ПВХ/ПЭ/ПВДХ) и фольги алюминиевой.

1 блистер вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

7 лет.