Тагриссо (Tagrisso)

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 40 мг содержат:

Действующее вещество: осимертиниба мезилат* 47,7 мг, что соответствует осимертинибу 40 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол 147 мг, целлюлоза микрокристаллическая 37,5 мг, гипролоза с низкой степенью замещения 12,5 мг, натрия стеарилфумарат 5,0 мг;

оболочка таблетки** *** поливиниловый спирт 5,00 мг. титана диоксид 2,98 мг, макрогол 3350 2,53 мг, тальк 1,85 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,113 мг. краситель железа оксид красный (Е 172) 0,028 мг, краситель железа оксид черный (Е 172) 0,008 мг.

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 80 мг содержит:

Действующее вещество: осимертиниба мезилат* 95,4 мг. что соответствует осимертинибу 80 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол 295 мг. целлюлоза микрокристаллическая 75,0 мг, гипролоза с низкой степенью замещения 25,0 мг, натрия стеарилфумарат 10,0 мг;

оболочка таблетки** *** поливиниловый спирт 8,00 мг, титана диоксид 4,76 мг, макрогол 3350 4.04 мг, тальк 2,96 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,180 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,044 мг. краситель железа оксид черный (Е 172) 0,012 мг.

*1,192 мг осимертиниба мезилата соответствует 1 мг осимертиниба.

**Компоненты могут добавляться в виде готовой смеси для формирования оболочки (Опадрай II бежевый).

***Для таблеток 40 мг целевое количество соответствует приблизительно 5% (м/м) от массы ядра таблетки. Для таблеток 80 мг целевое количество соответствует приблизительно 4% (м/м) от массы ядра таблетки.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 40 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой AZ 40 на одной стороне.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 80 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло- коричневого цвета, с гравировкой «AZ 80» на одной стороне.

Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC₅₀) 6-54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся IC50 480 нмоль - 1,9 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Г790М. так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Параметры фармакокинетики осимертиниба определялись у здоровых добровольцев и пациентов с HMPJI. По результатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,3 л/час, кажущийся объем распределения 918 л и период полувыведения примерно 44 часа. Фармакокинетика у пациентов, получавших осимертиниб в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины, сходна с фармакокинетикой у пациентов, получавших осимертиниб в качестве монотерапии. Значения AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) и максимальная концентрация (Сmах) увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1,6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

Абсорбция

После приема внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации осимертиниба в плазме (min-max) t_max составляет 6 (3-24) часов, а у некоторых больных максимальные концентрации достигались в течение первых 24 часов. Абсолютная биодоступиость препарата Тагриссо составляет 70% (90% доверительный интервал (ДИ) 67-73). Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6% (90% ДИ -5-19), а Сmах понижается на 7% (90% ДИ -19-6)). У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба. принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и Сmах увеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125%.

Распределение

По данным популяционного анализа, средний объем распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь осимертиниба с белками плазмы по данным исследований in vitro составляет 94.7%. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека, сывороточным альбумином человека и гепатоцитами крысы и человека.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется, преимущественно, изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с препаратом Тагриссо фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема препарата Тагриссо, и медиана (min-max) t_max составляет 24 (4-72) и 24 (6-72) часа, соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0.8%. а два его метаболита 0.08% и 0.07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Среднее геометрическое экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1,9%. 6,6% и 2,7% дозы, соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1,5% и 1,9% дозы, соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5. но не CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

Выведение

После однократного приема препарата внутрь в дозе 20 мг, 67.8% дозы выводилось через кишечник (1,2% в виде неизмененного вещества), а 14,2% принятой дозы (0.8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде - 0.8% почками и 1,2% - через кишечник.

Взаимодействия с транспортными белками

Исследования /и vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. In vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не ингибирует гликопротеин Р (P-gp), ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, МАТЕ1, ОСТ2 и МАТЕ2К.

Влияние осимертиниба на P-gp и белок резистентности рака молочной железы (BCRP)

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом P-gp и BCRP, но, маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в клинически значимое лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro, осимертиниб является ингибитором BCRP (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В анализах популяционной фармакокинетики (n=1367) не выявлено клинически значимых связей между рассчитанной равновесной экспозицией (AUC_SS) и возрастом пациентов (диапазон: 25-91 год), полом (65% женщины), этническим происхождением (включая пациентов европейской, азиатской популяции, в том числе, японцев, китайцев и пациентов, не относящихся к указанным группам), линией терапии и курением (n=34 активные курильщики. n=419 бывшие курильщики). Анализ популяционной фармакокинетики показал, что масса тела являлась существенной ковариатой; изменение AUCss осимертиниба ожидается в пределах 20% в диапазоне массы тела от 88 кг до 43 кг, соответственно (от 95% до 5% квантилей), по сравнению с AUC_SS при медиане массы тела 61 кг. Принимая во внимание предельные значения массы тела от < 43 кг до > 89 кг. доля метаболита AZ5104 варьировала от 11.8% до 9,6%, а метаболита AZ7550 от 12.8% до 8.1%, соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики показал, что концентрация альбумина в сыворотке крови являлась существенной ковариатой; изменение AUCss осимертиниба ожидается в пределах 30% в диапазоне концентрации альбумина от 29 до 46 г/л, соответственно (от 95% до 5% квантилей), по сравнению с AUCss при медиане исходной концентрации альбумина 39 г/л. Эти изменения экспозиции в зависимости от массы тела и исходной концентрации альбумина в сыворотке крови не считаются клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени

Осимертиниб элиминируется, в основном, печенью. В клиническом исследовании у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью. n=7) и средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью, n=5) не было отмечено увеличения экспозиции после однократного приема препарата Тагриссо в дозе 80 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=10). По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики отсутствует связь между маркерами функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), билирубин) и экспозицией осимертиниба. Такой показатель функции печени как сывороточный альбумин влияет на фармакокинетические параметры осимертиниба. В клинические исследования не включались пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2.5 раза, а также пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала ВГН за счет опухолевого поражения печени более чем в 5 раз. а также пациенты, у которых концентрация общего билирубина превышала ВГН более чем в 1,5 раза. По результатам фармакокинетического анализа экспозиция осимертиниба у 134 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина не превышает ВГН, активность ACT превышает ВГН, или концентрация общего билирубина превышает ВГН, но менее 1,5 ВГН при любом значении активности ACT). 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (концентрация общего билирубина составляет от 1,5 до 3 ВГН при любом значении активности ACT) и 1216 пациентов с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина и значение активности ACT не превышают ВГН) была схожей. Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина (КК), рассчитанный по формуле Коккрофта-Гоулта. от 15 до менее 30 мл/мин; n=7) после однократного приема препарата Тагриссо в дозе 80 мг было отмечено увеличение AUC и С_mах в 1,85 и 1,19 раза, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин; n=8). Кроме того, по данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 593 пациента с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК от 60 мл/мин до менее 90 мл/мин), 254 пациента с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до менее 60 мл/мин), 5 пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК от 15 мл/мин до менее 30 мл/мин) и 502 пациента с нормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин), во всех подгруппах экспозиция осимертиниба была сходной. Пациенты с КК не более 10 мл/мин в клинические исследования не включались.

Пациенты с метастазами в головной мозг

В исследовании с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) после внутривенного введения микродоз осимертиниба пациентам с НМРЛ с мутацией гена EGFR (n=4) и метастазами в головной мозг проникновение осимертиниба в головной мозг и распределение осимертиниба достигли медианы tmax, равной 22 мин. а среднее значение Сmах в головном мозге соответствовало 1,5% введенной дозы. Эти данные были аналогичны результатам, полученным в исследовании с участием здоровых добровольцев (n=7; t_max - 11 мин; Сmах в головном мозге соответствовала 2,2% введенной дозы осимертиниба).

Препарат Тагриссо показан к применению в качестве монотерапии для:

• адъювантной терапии немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов после радикальной хирургической операции в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (делении в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21).
• первой линии терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.
• лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией Т790М в гене EGFR у взрослых пациентов.
• лечения местно-распространенного, нерезектабельного немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания во время или после химиолучевой терапии на основе препаратов платины.

Препарат Тагриссо показан к применению в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины для:

• первой линии терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к оенмертинибу или любому из компонентов препарата.=

Беременность и период грудного вскармливания.

Терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе.

Нарушение функции печени тяжелой степени тяжести.

Детский возраст до 18 лет (данные отсутствуют).

Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан.

Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин).

Интерстициальная болезнь легких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозентан, эфавиренз. этравирин, модафинил).

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности во время терапии препаратом Тагриссо. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию и после завершения лечения данным препаратом: в течение, как минимум 6 недель после окончания терапии для женщин и 4 месяцев для мужчин.

Период беременности

Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять препарат Тагриссо во время беременности и у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих средства контрацепции.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у детенышей, получавших грудное вскармливание, и было отмечено отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Тагриссо.

Отсутствуют данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы и может снижать фертильность.

Терапию препаратом Тагриссо следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

До назначения препарата Тагриссо следует подтвердить статус мутации в гене EGFR с помощью валидированного теста:

• деления в экзоне 19 или замена L858R в экзоне 21:

• в образцах ткани опухоли в случае адъювантной терапии;
• в образцах ткани опухоли в случае терапии местно-распространенного нерезектабельного немелкоклеточного рака легкого;
• в образцах ткани опухоли или свободно циркулирующей дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) опухоли, выделенной из плазмы крови, в случае терапии первой линии;

• мутация Т790М (в образцах ткани опухоли или свободно циркулирующей ДНК опухоли, выделенной из плазмы крови, в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR).

Дозы

Препарат следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.

Монотерапия

Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг один раз в сутки.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг один раз в сутки при применении в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пеметрекседа, цисплатина или карбоплатина для получения информации о дозировании соответствующего лекарственного препарата.

Продолжительность терапии

Монотерапия

В случае адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения составляет 3 года. Терапия длительностью более 3 лет не была изучена. При наступлении рецидива заболевания или развитии неприемлемой токсичности прием препарата следует прекратить.

В случае местно-распространенного метастатического рака легкого лечение препаратом Тагриссо продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Комбинированная терапия

В случае местно-распространенного или метастатического рака легкого, по поводу которого проводится лечение препаратом Тагриссо в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины, лечение препаратом Тагриссо продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема препарата пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Коррекция дозы препарата

В зависимости от индивидуальной переносимости препарата и нежелательных реакций, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы препарата. Рекомендуемая сниженная доза препарата составляет 40 мг один раз в сутки.

В Таблице 1 приведены рекомендации по коррекции дозы препарата в случае нежелательных реакций.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Тагриссо в случае нежелательных реакций

¹ Степень тяжести нежелательных явлены указана согласно Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака (NCI) версии 5.0.

1. Также см. раздел «Особые указания».
2. Указания по коррекции режима дозирования у пациентов с лучевым пневмонитом после радикальной химиолучевой терапии с использованием препаратов платины см. в разделе «Особые указания».

Комбинированная терапия

При применении препарата Тагриссо в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины коррекцию дозы любого из препаратов, применяемых в комбинации, следует проводить соответствующим образом. Рекомендации по коррекции дозы препарата Тагриссо приведены в Таблице 1. Для приостановки терапии, снижения дозы или отмены пеметрекседа, цисплатина или карбоплатина следует руководствоваться инструкциями по медицинскому применению пеметрекседа. цисплатина или карбоплатина, соответственно.

Особые группы пациентов

Не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от возраста, массы тела. пола, этнической принадлежности и статуса курения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

По результатам клинических исследований, пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Аналогично, по данным популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина не превышает ВГН. активность ACT превышает ВГН. или концентрация общего билирубина превышает ВГН. но менее 1,5 ВГН при любом значении активности ACT) или средней степени тяжести (концентрация общего билирубина составляет от 1.5 до 3 ВГН при любом значении активности ACT) коррекция дозы не рекомендуется. Эффективность и безопасность осимертиниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалась, поэтому применение препарата Тагриссо у таких пациентов противопоказано (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

На основании результатов клинических исследований и по данным попцляционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность осимертиниба не были установлены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) или получающих диализ, поэтому применение препарата Тагриссо у таких пациентов противопоказано. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Тагриссо у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Тагриссо у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Не следует делить, дробить или разжевывать таблетки.

Если пациенту сложно проглатывать таблетку, ее можно диспергировать в 50 мл негазированной воды. Не следует использовать другие жидкости. Таблетку необходимо опустить в воду, не измельчая, помешивать до полного разрушения и тут же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительными 100 мл воды и выпить полученную суспензию.

Суспензию препарата Тагриссо также можно вводить через назогастральный зонд. В этом случае суспензию готовят аналогичным способом, но таблетку диспергируют в 15 мл воды, а остатки препарата смешивают еще с 15 мл воды. Полученные 30 мл суспензии препарата необходимо ввести согласно инструкции производителя назогастрального зонда и промыть зонд соответствующим объемом воды. Диспергированный препарат и растворенные остатки следует ввести в течение 30 минут от момента погружения таблеток в воду.

Обзор профиля безопасности

Исследования у пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR

Сведения о безопасности препарата Тагриссо в монотерапин основаны на объединенных данных 1813 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR. Все эти пациенты принимали препарат в дозе 80 мг в сутки в четырех рандомизированных исследованиях III фазы (адъювантная терапия в исследовании ADURА, первая линия терапии в исследовании FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии), вторая линия терапии в исследовании AURA 3), двух исследованиях II фазы, проводимых в одной группе (вторая или последующие линии терапии в исследованиях AURAex и AURA 2) и в одном исследовании I фазы (первая или последующие линии терапии в исследовании AURA 1). Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями были диарея (47%), сыпь (46%). паронихия (34%), сухость кожи (32%) и стоматит (24%). Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести составили 9.2% и 0.2%, соответственно. У 3,6% пациентов, получавших препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки, потребовалось снижение дозы из-за развития нежелательных лекарственных реакций. У 4.7% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных реакций.

Сведения о безопасности препарата Тагриссо (в дозе 80 мг в сутки), применяемого после химиолучевой терапии препаратами платины, включают данные 143 пациентов с НМЛРс мутацией в гене EGFR, демонстрируют контролируемый профиль безопасности и соответствуют данным по безопасности препарата Тагриссо, применяемого в качестве монотерапии, а также установленным профилям безопасности при терапии после химиолучевой терапии с использованием препаратов платины. Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и не приводили к снижению дозы или прекращению терапии.

Сведения о безопасности препарата Тагриссо, применяемого в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины, основаны на данных 276 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR. и соответствуют данным по безопасности препарата Тагриссо. применяемого в качестве монотерапии, а также установленным профилям безопасности пеметрекседа и препаратов платины.

В клинические исследования не включались пациенты с наличием в анамнезе интерстициальной болезни легких: интерстициальной болезни легких, вызванной применением лекарственных средств: лучевого пневмонита, требовавшего применения глюкокортикостероидов; а также с признаками клинически активной интерстициальной болезни легких. Пациенты с клинически значимыми нарушениями сердечного ритма и проводимости, выявленными при регистрации ЭКГ (например, значение интервала QTc более 470 мсек) не включались в клинические исследования. На этапе отбора в исследование и затем каждые 12 недель во время участия в исследовании у пациентов оценивали фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Список нежелательных реакций в виде таблиц

Нежелательные реакции были распределены по категориям частоты в Таблице 2. где было возможно, на основании частоты зарегистрированных сопоставимых нежелательных явлений по объединенным данным 1813 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR, которые получали препарат Тагриссо в качестве монотерапии в дозе 80 мг в сутки в исследованиях ADAURA, FLAURA. FLAURA 2, AURA 3, AURAex, AURA 2 и AURA 1.

Нежелательные лекарственные реакции сгруппированы по классам систем и органов в соответствии с Медицинским словарем нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и внутри каждого класса распределены по частоте встречаемости, при этом первыми указаны наиболее частые реакции. Внутри каждой группы частоты встречаемости нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Кроме того, соответствующие категории частоты каждой нежелательной лекарственной реакции определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1 /10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 2. Нежелательные лекарезвенные реакции, отмеченные в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии) и AURA¹

¹ Объединенные данные из исследований ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии) и AURA (AURA 3, AURAex, AURA 2 и AURA 1); приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших, как минимум, одну дозу препарата Тагриссо в качестве рандомизированной терапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0.

³ Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

⁴ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит, организующаяся пневмония.

⁵ Зарегистрировано 7 явлений 5 степени тяжести по СТСАЕ (с летальным исходом).

⁶ Включает: изъязвление ротовой полости, стоматит.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

⁸ Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия. онихоклазия. онихолизис. онихомадезис. онихомаляция. паронихия.

⁹ Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма. ксероз.

¹⁰ Включает: зуд век, зуд.

¹¹Случаи стойкой дисхромической эритемы были зарегистрированы в постмаркетинговый период.

¹² Мультиформная эритема была отмечена у 6 из 1813 пациентов в исследованиях ADAURA. FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии). AURA. Также были получены постмаркетинговые сообщения о случаях мультиформной эритемы, в том числе. 7 сообщений в исследовании постмаркетингового наблюдения (N=3578).

¹³Расчетная частота. Верхний предел 95% ДИ для расчетного значения составляет 3/1813 (0,17%). Сообщений из клинических исследований получено не было.

¹⁴Один случай был отмечен в постмаркетинговом исследовании; частота была оценена по данным исследований ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии), AURA и постмаркетингового исследования (N=5391).

¹⁵ Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

¹⁶ Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании ADAURA¹

В исследовании ADAUR.A медиана продолжительности исследуемой терапии составила 22,5 месяцев у пациентов, получавших препарат Тагриссо. и 18.7 месяца в группе плацебо.

¹Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы одну дозу в качестве рандомизированной терапии.

²Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.

³Все реакции были 3 степени тяжести. Летальных исходов не отмечено.

⁴ Включает: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы.

⁵ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

⁶ Включает: стоматит, изъязвление полости рта.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь. фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

⁸ Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия. онихоклазия. онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

⁹ Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма. ксероз.

¹⁰ Включает: зуд век. зуд, генерализованный зуд.

¹¹ Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

¹² Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Таблица 4. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании LAURA*

В исследовании LAURA медиана продолжительности исследуемой терапии составила 24,0 месяца у пациентов, получавших препарат Тагриссо и 8,3 месяца у пациентов в группе плацебо.

¹ Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших как минимум одно введение исследуемой терапии.

² Общие терминолонгические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0.

³ Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

⁴ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит, организующаяся пневмония.

⁵ Зарегистрировано 1 явление 5 степени тяжести по СТСАЕ (с летальным исходом).

⁶ Включает: изъязвление полости рта. стоматит.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

⁸ Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, болезнь ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия. онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция. паронихия.

⁹ Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма. ксероз.

¹⁰ Включает: зуд век, зуд.

¹¹ Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

¹² Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

¹³ В исследовании LAURA допускалось включение пациентов с более низким значением клиренса креатинина в крови (<30 мл/мин) на скрининге по сравнению с другими исследованиями применения препарата Тагриссо в режиме монотерапии (<50 мл/мин), поэтому вероятность регистрации изменения степени тяжести была выше.

Таблица 5. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании FLAURA¹

В исследовании FLAURA медиана продолжительности исследуемой терапии составила 16,2 месяца у пациентов, получавших препарат Тагриссо. и 11.5 месяцев в группе препарата сравнения (ингибитор тирозинкиназы EGFR).

¹ Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы одну дозу в качестве рандомизированной терапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.

³ Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

⁴ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

⁵ Зарегистрировано 1 явление 5 степени тяжести по СТСАЕ (с летальным исходом) в группе препарата сравнения (ингибитор тирозинкиназы EGFR).

⁶ Включает: изъязвление полости рта. стоматит.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит. пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

⁸ Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма. ксероз.

¹⁰ Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия. онихоклазия. онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

¹¹ Включает: зуд век. зуд. генерализованный зуд.

¹²Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

¹³Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Таблица 6. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании FLAURA2¹

В исследовании FLAURA 2 медиана продолжительности исследуемой терапии составила 22,3 месяца у пациентов, получавших препарат Тагриссо в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины, и 19.3 месяца у пациентов в группе монотерапии препаратом Тагриссо.

¹ Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы одну дозу в качестве рандомизированной терапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0.

³ Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

⁴ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит, организующаяся пневмония.

⁵ Зарегистрировано 1 явление 5 степени тяжести по СТСАЕ (летальное).

⁶ Включает: изъязвление полости рта. стоматит.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

⁸ Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, болезнь ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия. онихоклазия. онихолизис. онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

⁹ Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма, ксероз.

¹⁰ Включает: зуд век, зуд.

¹¹ Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

¹² Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Таблица 7. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании AURA 3¹

В исследовании AURA 3 медиана продолжительности исследуемой терапии составила 8,1 месяца у пациентов, получавших препарат Тагриссо. и 4.2 месяца в группе химиотерапии.

¹ Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы одну дозу в качестве рандомизированной терапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.

³ Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

⁴ Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

⁵ Зарегистрировано 1 явление 5 степени тяжести по СТСАЕ (с летальным исходом).

⁶ Включает: изъязвление полости рта, стоматит.

⁷ Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло­папулезная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь.

⁸Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксероз.

⁹ Включает: заболевания ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, болезненность ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, заболевания ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей, онихалгия. онихоклазия. онихолизис, онихомадезис. паронихия.

¹⁰ Включает: зуд век. зуд. генерализованный зуд.

¹¹Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

¹²Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Профиль безопасности в исследованиях II фазы AURAex и AURA 2, в целом, соответствовал профилю безопасности у пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследовании AURA 3. Новых или неожиданных проявлений токсичности отмечено не было, и побочные эффекты были сопоставимы по типу, тяжести и частоте.

Описание некоторых нежелательных реакций

Изменение гематологических показателей

Снижение медианы количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов отмечалось вскоре после начала приема препарата Тагриссо; показатели со временем стабилизировались и оставались выше нижней границы нормальных значений. Были отмечены нежелательные явления: лейкопения, лимфопения, нейтропения и тромбоцитопения, которые, в основном, были легкой или средней степени тяжести и не приводили к приостановке терапии.

Удлинение интервала QTc

Из 1813 пациентов, получавших препарат Тагриссо 80 мг в качестве монотерапии в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 и AURA, у 20 (1,1%) пациентов было отмечено значение интервала QTc более 500 мсек, а у 78 (4,3%) пациентов значение интервала QTc увеличилось более чем на 60 мсек от исходного значения. По данным фармакокинетического анализа, предполагается увеличение интервала QTc при увеличении концентрации препарата. Нарушений сердечного ритма, связанных с удлинением интервала QTc, в исследованиях ADAURA. LAURA, FLAURA, FLAURA 2 и AURA не отмечено (см. раздел «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 и AURA (монотерапия препаратом Тагриссо: N=1813), 42% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, и 11% были в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет, чаше наблюдались нежелательные реакции, приводившие к изменению режима дозирования (приостановка терапии или отмена препарата) (14% и 10% соответственно). Типы нежелательных реакций в зависимости от возраста не отличались. У пациентов более пожилого возраста чаше отмечались реакции 3 степени тяжести и выше, по сравнению с пациентами более молодого возраста (11% по сравнению с 9%). Эффективность терапии в группе пациентов более пожилого возраста не отличалась от таковой у более молодых пациентов.

В клинических исследованиях препарата Тагриссо ограниченное количество пациентов получали препарат в суточных дозах до 240 мг, при этом не было выявлено дозолимитирующей токсичности. У пациентов, получавших в этих исследованиях препарат Тагриссо в суточных дозах 160 мг и 240 мг, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных нежелательных явлений, связанных с ингибированием EGFR (в основном, диареи и кожной сыпи), по сравнению с дозой 80 мг.

Специфическое лечение передозировки препарата Тагриссо отсутствует. При подозрении на передозировку препарата Тагриссо следует проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию.

Фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба.

Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов BCRP и P-gp.

Активные вещества, которые могут повысить концентрацию осимертиниба в плазме

Исследования in vitro показали, что 1 фаза метаболизма осимертиниба протекает, в основном, с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно принимавших осимертиниб и итраконазол 200 мг два раза в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (AUC увеличилась на 24%, а Сmах понизилась на 20%). Поэтому ингибиторы CYP3A4, вероятно, не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба.

Активные вещества, которые могут понизить концентрацию осимертиниба в плазме

В клиническом фармакокинетическом исследовании значение AUC осимертиниба в равновесном состоянии понижалось на 78% у пациентов при одновременном применении с рифампицином (600 мг в сутки в течение 21 суток). Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) с препаратом Тагриссо противопоказано. На основании данных физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования коррекция дозы препарата Тагриссо не требуется при одновременном применении с умеренными и слабыми индукторами CYP3A.

Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб

В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение омепразола не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции осимертиниба. Препараты, изменяющие pH желудка, можно применять одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений.

Активные вещества, на концентрацию в плазме которых может влиять препарат Тагриссо

По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором белка-транспортера BCRP.

В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение препарата Тагриссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и Сmах розувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими препараты, распределение которых зависит от BCRP. с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии препаратом Тагриссо для выявления симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции (см. раздел «Фармакокинетика»).

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение препарата Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и Сmах симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и. вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4.

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение препарата Тагриссо с фексофенадином (субстрат прегнан-Х-рецептора (PXR) и P-gp) повышало AUC и Сmах фексофенадина на 56% и 76% после однократного приема препарата, и на 27% и 25% в равновесном состоянии, соответственно. Пациенты, принимающие сопутствующие препараты с узким терапевтическим диапазоном, распределение которых зависит от P-gp (например, дигоксин, дабигатран, алискирен), должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления симптомов изменения переносимости в результате возросшей экспозиции сопутствующих препаратов на фоне применения препарата Тагриссо (см. раздел «Фармакокинетика»).

Определение статуса мутации в гене EGFR

Для назначения препарата Тагриссо в качестве адъювантной терапии НМРЛ после полной резекции опухоли, необходимо подтвердить наличие мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21). Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли (биоптата или операционного материала), с помощью валидированного теста в клинической лаборатории.

При рассмотрении вопроса о назначении препарата Тагриссо пациентам с местно­распространенным нерезектабельным НМРЛ, положительный статус мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) указывает на возможность назначения терапии. Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли (биоптата), с помощью валидированного теста в клинической лаборатории.

При рассмотрении вопроса о назначении препарата Тагриссо в качестве терапии местно­распространенного или метастатического НМРЛ. важно подтвердить наличие мутации в гене EGFR. Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК. полученной из образца ткани опухоли, или в свободно циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста в клинической лаборатории. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации в гене EGFR.

Выявление у пациента мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21 - в случае терапии первой линии или мутации Т790М - в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR) в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения препарата Тагриссо. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе свободно циркулирующей опухолевой ДНК.

Интерстициальная болезнь легких

Интерстициальная болезнь легких или ИБЛ-подобные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 4,0% пациентов и привели к летальному исходу у 0,4% (N=7) из 1813 пациентов, получавших препарат Тагриссо в качестве монотерапии в клинических исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 и AURA.

Частота интерстициальной болезни легких составила 11,2% у японцев. 2,3% у других пациентов азиатской популяции и 2,7% у пациентов неазиатского происхождения. Медиана продолжительности лечения от приема первой дозы до развития интерстициальной болезни легких или ИБЛ-подобных нежелательных реакций составила 2.8 месяцев.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) или нежелательные реакции, подобные ИБЛ. зарегистрированы у 3.3 % и привели к летальному исходу у 0.4 % (N=1) из 276 пациентов, получавших препарат Тагриссо в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины в исследовании FLAURA 2. Частота ИБЛ составила 14.9% у японцев и 1,7% у пациентов неазиатского происхождения: в исследовании FLAURA 2 в группе комбинированной терапии у пациентов азиатской популяции, не включавшей японцев, случаи ИБЛ не зарегистированы. Медиана продолжительности лечения от приема первой дозы до развития ИБЛ или нежелательных реакций, подобных ИБЛ, составила 5,3 месяца.

Следует незамедлительно оценивать состояние всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию препаратом Тагриссо следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию препаратом Тагриссо.

ИБЛ после радикальной химиолучевой терапии с использованием препаратов платины

В исследовании LAURA, после радикальной химиолучевой терапии с использованием препаратов платины. ИБЛ и ИБЛ-подобные нежелательные реакции (например, пневмонит), были отмечены у 7,7% из 143 пациентов, получавших препарат Тагриссо, и у 1,4% из 73 пациентов, получавших плацебо. В группе препарата Тагриссо в исследовании LAURA частота новых случаев ИБЛ и ИБЛ-подобных нежелательных реакций составила 6,6% (6 пациентов из 91) среди пациентов азиатской популяции, не включавшей японцев, и 17,2% (5 из 29 пациентов) среди пациентов неазиатского происхождения. Ни у одного из пациентов японского происхождения не было зарегистрировано случаев ИБЛ. В группе препарата Тагриссо медиана времени от первого введения исследуемой терапии до развития ИБЛ или ИБЛ-подобных нежелательных реакций составила 1,9 месяца. В группе препарата Тагриссо медиана времени от проведения последнего сеанса лучевой терапии до развития ИБЛ или ИБЛ-подобных нежелательных реакций составила 3,0 месяца. В группе препарата Тагриссо зарегистрировано 0.7% случаев с летальным исходом в результате развития ИБЛ или ИБЛ-подобных нежелательных реакций, в группе плацебо случаев с летальным исходом не зарегистрировано.

Для пациентов, получающих препарат Тагриссо после радикальной химиолучевой терапии, необходимо руководствоваться следующими указания для коррекции дозы:

• Если у пациента развивается бессимптомная (1 степень) ИБЛ или ИБЛ-подобная нежелательная реакция, следует продолжить терапию препаратом Тагриссо или приостановить и возобновить терапию, в зависимости от ситуации.
• Если у пациента развивается ИБЛ или ИБЛ-подобная нежелательная реакция 2 или более степени тяжести, следует прекратить терапию препаратом Тагриссо.

Лучевой пневмонит

Лучевой пневмонит может возникать в течение года после проведения лучевой терапии легких. В исследовании LAURA после радикальной химиолучевой терапии с использованием препаратов платины лучевой пневмонит был зарегистрирован у 48% из 143 пациентов, получавших препарат Тагриссо. и у 38% из 73 пациентов, получавших плацебо. Медиана времени от проведения первого сеанса лучевой терапии до развития лучевого пневмонита составила 1.7 месяца в группе препарата Тагриссо и 1,8 месяца в группе плацебо. Медиана времени от проведения последнего сеанса лучевой терапии до развития лучевого пневмонита составила 2.5 месяца в группе препарата Тагриссо и 2,6 месяца в группе плацебо. УЗ (2.1%) пациентов были зарегистрированы нежелательные реакции 3 степени тяжести, все пациенты были из группы препарата Тагриссо, нежелательные реакции 4 или 5 степени тяжести не были зарегистрированы ни в одной из групп.

Для пациентов, получающих препарат Тагриссо после радикальной химиолучевой терапии, необходимо руководствоваться следующими указания для коррекции дозы:

• Если у пациента развивается симптоматичкский лучевой пневмонит (2 степени тяжести), следует приостановить терапию препаратом Тагриссо до разрешения симптомов: терапия препаратом Тагриссо может быть возобновлена.
• Следует прекратить терапию препаратом Тагриссо. в случае:

- сохранения симптомов через 4 недели после приостановки терапии препаратом Тагриссо:

- рецидива симптоматического лучевого пневмонита (2 степени тяжести) после возобновления терапии препаратом Тагриссо:

- развития тяжелого или угрожающего жизни лучевого пневмонита (3 или 4 степени тяжести).

Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

Сообщения о случаях мультиформной эритемы и токсического эпидермального некролиза в связи с приемом препарата Тагриссо регистрировались нечасто, о случаях синдрома Стивенса-Джонсона - редко. До начала терапии следует информировать пациентов о признаках и симптомах мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При появлении возможных признаков и симптомов мультиформной эритемы необходимо проводить пристальное медицинское наблюдение за пациентом и рассмотреть вопрос о приостановке или отмене терапии препаратом Тагриссо. При появлении возможных признаков и симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза необходимо приостановить терапию препаратом Тагриссо. При диагностированном синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Тагриссо.

Удлинение интервала QTc

По возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc. следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата (см.Таблицу 1). Если на фоне удлинения интервала QTc развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.

Нарушения сократимости сердца

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не менее чем на 10 процентных пунктов и до уровня менее 50% было отмечено у 4,2% пациентов (65/1557), получавших препарат Тагриссо в качестве монотерапии в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. В плацебо-контролируемом исследовании ADAURA у 1.5% (5/325) пациентов, получавших препарат Тагриссо, и 1.5% (5/331) пациентов в группе плацебо было отмечено снижение ФВЛЖ не менее чем на 10 процентных пунктов и до уровня менее 50%. В исследовании LAURA после химиолучевой терапии препаратами платины у 3,0% (4/135) пациентов, получавших препарат Тагриссо, было отмечено снижение ФВЛЖ не менее чем на 10 процентных пунктов и до уровня менее 50%; в группе плацебо снижение ФВЛЖ не было отмечено. В исследовании FLAURA 2 у 8.0% (21/262) пациентов, получавших препарат Тагриссо в комбинации с химиотерапией пемегрекседом и препаратами платины, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и. по крайней мере, однократно во время терапии, было отмечено снижение ФВЛЖ не менее чем на 10 процентных пунктов и до уровня менее 50%.

Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно- следственной связи снижения сократимости сердца с приемом препарата Тагриссо. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ, следует контролировать функцию сердечно­сосудистой системы, в том числе. ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии. Пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ.

Кератит

Кератит был отмечен у 0,6% (N=10) из 1813 пациентов, получавших препарат Тагриссо в качестве монотерапии в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 и AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться к офтальмологу (см. раздел «Способ применения и дозы», Таблица 1).

Апластическая анемия

Были получены редкие сообщения о развитии апластической анемии, в некоторых случаях - с летальным исходом, в связи с терапией препаратом Тагриссо. До начала терапии следует информировать пациентов о признаках и симптомах апластической анемии, включающих такие симптомы как продолжающаяся лихорадка, образование кровоподтеков, кровотечение, бледность, но не ограничивающихся ими. При появлении возможных признаков и симптомов апластической анемии необходимо проводить пристальное медицинское наблюдение за пациентом и рассмотреть вопрос о приостановке или отмене терапии препаратом Тагриссо. При подтвержденном диагнозе апластической анемии необходимо отменить терапию препаратом Тагриссо.

Препарат Тагриссо не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Для таблеток 40 мг

(при производстве на предприятии АстраЗенека А Б, Швеция):

по 10 таблеток в перфорированном алюминиевом блистере. 3 блистера с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Для таблеток 80 мг

(при производстве на предприятии АстраЗенека АБ, Швеция):

по 10 таблеток в перфорированном алюминиевом блистере. 1 или 3 блистера с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

(при производстве на предприятии ООО «АстраЗенека Индастриз», Россия):

по 10 таблеток в алюминиевом блистере. 1 или 3 блистера с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять по истечении срока годности.