Осимертиниб (Osimertinib)

Механизм действия. Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации T790M, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакодинамические эффекты. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC₅₀) 6–54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся IC₅₀ 480 нмоль – 1,9 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Параметры фармакокинетики осимертиниба определялись у здоровых добровольцев и пациентов с НМРЛ. По результатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,3 л/час, кажущийся объем распределения – 918 л и период полувыведения примерно 44 часа. Значения AUC и максимальная концентрация (Cmax) увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15-му дню приема.

Всасывание. После приема внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации осимертиниба в плазме (min–max) tmax составляет 6 (3–24) часов. Абсолютная биодоступность осимертиниба составляет 70 % (90 % ДИ 67–73). Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба. Повышение рН желудочного сока за счет приема омепразола не влияло на экспозицию осимертиниба.

Распределение. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь осимертиниба с белками плазмы по данным исследований in vitro составляет 94,7 %. Осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы и сывороточным альбумином человека.

Биотрансформация. Осимертиниб метаболизируется преимущественно изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. В плазме обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104. Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. Осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5, но не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1. Осимертиниб является субстратом P-gp и BCRP, а также ингибитором BCRP.

Элиминация. После однократного приема осимертиниба в дозе 20 мг 67,8 % дозы выводилось через кишечник (1,2 % в виде неизмененного вещества), а 14,2 % дозы (0,8 % в виде неизмененного вещества) определялось в моче. Примерно 2 % осимертиниба выводится в неизмененном виде – 0,8 % почками и 1,2 % через кишечник.

Особые группы пациентов. Возраст, пол, этническое происхождение, линия терапии и курение не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба; масса тела и концентрация альбумина в сыворотке являются ковариатами, изменения экспозиции в их пределах не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести и почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести значимого увеличения экспозиции не отмечено. Данные о применении у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и терминальной почечной недостаточностью отсутствуют.

• Адъювантная терапия немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов после радикальной хирургической операции в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) (Таблетки 40 мг, 80 мг)
• Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов (Таблетки 40 мг, 80 мг)
• Лечение местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией Т790М в гене EGFR у взрослых пациентов (Таблетки 40 мг, 80 мг)
• Лечение местно-распространенного, нерезектабельного немелкоклеточного рака легкого в случае наличия мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания во время или после химиолучевой терапии на основе препаратов платины (Таблетки 40 мг, 80 мг)
• Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины (Таблетки 40 мг, 80 мг)

• Гиперчувствительность к осимертинибу.
• Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии осимертинибом.
• Совместное применение мощных индукторов изофермента CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин).

• Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
• Пациенты с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава, а также принимающие препараты, удлиняющие интервал QTc.
• Пациенты с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на фракцию выброса левого желудочка.
• Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени.
• Пациенты, одновременно принимающие умеренные индукторы изофермента CYP3A4 (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

Беременность. Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять препарат во время беременности и у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих средства контрацепции. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности во время терапии и использовать эффективную контрацепцию в течение как минимум 6 недель после окончания терапии для женщин и 4 месяцев для мужчин.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у детенышей животных, получавших грудное вскармливание, и было отмечено отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии осимертинибом.

Отсутствуют данные о влиянии осимертиниба на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы и может снижать фертильность.

Таблетки 40 мг, 80 мг (взрослые, монотерапия): рекомендуемая доза осимертиниба — 80 мг один раз в сутки. Препарат принимают ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.

Таблетки 40 мг, 80 мг (взрослые, комбинированная терапия): рекомендуемая доза осимертиниба — 80 мг один раз в сутки при применении в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины.

Продолжительность терапии: в случае адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения составляет 3 года. При местно-распространенном или метастатическом раке легкого лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропуск дозы: пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Коррекция дозы: рекомендуемая сниженная доза препарата составляет 40 мг один раз в сутки. Может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы в зависимости от индивидуальной переносимости и нежелательных реакций.

Особые группы пациентов: не требуется корректировать дозу в зависимости от возраста, массы тела, пола, этнической принадлежности и статуса курения. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести и почек любой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, терминальной почечной недостаточностью (КК менее 15 мл/мин) или получающих диализ не рекомендуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Способ применения: препарат предназначен для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой; не следует делить, дробить или разжевывать. Если пациенту сложно проглотить таблетку, ее можно диспергировать в 50 мл негазированной воды, помешивать до полного разрушения и тут же выпить полученную суспензию.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Апластическая анемия — Редко

Снижение количества лейкоцитов — Очень часто

Снижение количества лимфоцитов — Очень часто

Снижение количества тромбоцитов — Очень часто

Снижение количества нейтрофилов — Очень часто

Нарушения со стороны органа зрения

Кератит — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Часто

Интерстициальная болезнь легких — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Паронихия — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Зуд — Очень часто

Алопеция — Часто

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Часто

Крапивница — Часто

Гиперпигментация кожи — Часто

Мультиформная эритема — Нечасто

Токсический эпидермальный некролиз — Нечасто

Кожный васкулит — Нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение концентрации креатинина в крови — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови — Часто

Удлинение интервала QTc — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. В клинических исследованиях осимертиниба у ограниченного числа пациентов, получавших дозы до 240 мг в сутки, не наблюдалось дозолимитирующей токсичности. В этих исследованиях у пациентов, получавших осимертиниб в дозах 160 мг и 240 мг в сутки, отмечено увеличение частоты и тяжести ряда нежелательных реакций, типичных для механизма действия препарата (преимущественно диарея и кожные реакции), по сравнению с дозой 80 мг. Данные о случаях передозировки у человека ограничены.

Лечение. Специфического лечения при передозировке осимертиниба не существует. В случае передозировки следует проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Значение AUC осимертиниба в равновесном состоянии понижалось на 78 % при одновременном применении с рифампицином (600 мг в сутки в течение 21 суток). Совместное применение мощных индукторов изофермента CYP3A (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) с осимертинибом противопоказано.

Умеренные индукторы изофермента CYP3A4

С осторожностью следует применять умеренные индукторы изофермента CYP3A4 (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил). На основании данных физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования коррекция дозы осимертиниба не требуется при одновременном применении с умеренными и слабыми индукторами изофермента CYP3A.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно принимавших осимертиниб и итраконазол (мощный ингибитор изофермента CYP3A4), не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба. Ингибиторы изофермента CYP3A4, вероятно, не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Осимертиниб является конкурентным ингибитором белка-транспортера BCRP. Совместное применение осимертиниба с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и Cmax розувастатина на 35 % и 72 % соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими препараты, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом.

Субстраты гликопротеина Р (P-gp)

Совместное применение осимертиниба с фексофенадином (субстрат прегнан-Х-рецептора и P-gp) повышало AUC и Cmax фексофенадина. Пациенты, принимающие сопутствующие препараты с узким терапевтическим диапазоном, распределение которых зависит от P-gp (например, дигоксин, дабигатран, алискирен), должны находиться под пристальным медицинским наблюдением.

Препараты, удлиняющие интервал QTc

Пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов, поскольку осимертиниб способен удлинять интервал QTc.

Определение статуса мутации в гене EGFR. До назначения препарата необходимо подтвердить наличие соответствующей мутации в гене EGFR с помощью валидированного теста в опухолевой ДНК (из образца ткани опухоли) или в свободно циркулирующей опухолевой ДНК (из образца плазмы крови). В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли.

Интерстициальная болезнь легких. Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) или ИБЛ-подобные нежелательные реакции (например, пневмонит) могут приводить к летальному исходу. Следует незамедлительно оценивать состояние всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела). При диагностированной ИБЛ необходимо отменить терапию.

Лучевой пневмонит. Лучевой пневмонит может возникать в течение года после проведения лучевой терапии легких. При развитии симптоматического лучевого пневмонита требуется приостановка или прекращение терапии в зависимости от тяжести и течения.

Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. До начала терапии следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах данных реакций. При появлении возможных симптомов необходимо приостановить терапию; при подтвержденном диагнозе синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза — немедленно прекратить.

Удлинение интервала QTc. Следует избегать применения у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. При значениях QTc выше 500 мсек терапию необходимо приостановить; при развитии тяжелого нарушения ритма сердца — отменить.

Нарушения сократимости сердца. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца, которые могут повлиять на фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ), следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе ФВЛЖ, до начала лечения и на фоне терапии.

Кератит. При появлении возможных симптомов кератита (острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечение, светочувствительность, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз) необходимо срочно обратиться к офтальмологу.

Апластическая анемия. До начала терапии следует информировать пациентов о признаках и симптомах апластической анемии (продолжающаяся лихорадка, образование кровоподтеков, кровотечение, бледность). При подтвержденном диагнозе необходимо отменить терапию.

Препарат не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.