СУГАММАДЕКС ТРИВИУМ® (Sugammadex Trivium)

Действующее вещество: сугаммадекс.

Каждый мл раствора содержит 100 мг сугаммадекса (108,8 мг в пересчете на сугаммадекс натрия).

Каждая ампула объемом 2 мл содержит 200 мг сугаммадекса (217,6 мг в пересчете на сугаммадекс натрия).

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Натрия гидроксид или хлороводородная кислота (для коррекции pH)

Вода для инъекций.

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Сугаммадекс представляет собой модифицированный гамма-циклодекстрин, который является соединением, селективно связывающим миорелаксанты. Он формирует комплекс с миорелаксантами рокурония бромидом и векурония бромидом в плазме крови, что приводит к снижению концентрации миорелаксанта, связывающегося с никотиновыми рецепторами в нейромышечном синапсе. Это приводит к устранению нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом.

Наблюдалась четкая зависимость эффекта от дозы сугаммадекса, который вводился в различные периоды времени и при различной глубине блока нейромышечной проводимости. Сугаммадекс вводился в дозах от 0,5 до 16 мг/кг как после однократного введения рокурония бромида в дозах 0,6, 0,9, 1 и 1,2 мг/кг или после введения векурония бромида в дозе 0,1 мг/кг, так и после введения поддерживающих доз этих миорелаксантов.

Клиническая эффективность и безопасность

Сугаммадекс может применяться в различные периоды времени после введения рокурония бромида или векурония бромида.

Восстановление нейромышечной проводимости в случае глубокой нейромышечной блокады.

В рандомизированном клиническом исследовании пациенты были распределены на 2 группы (группа векурония бромида и группа рокурония бромида). После введения последней дозы рокурония бромида и векурония бромида до 1 —2 посттетанических ответов, 4 мг/кг сугаммадекса или 70 мкг/кг неостигмина вводились случайным образом.

Время (мин) от введения сугаммадекса или неостигмина при глубокой нейромышечной блокаде (1—2 посттетанических ответов) после применения_рокурония бромида или векурония бромида до восстановления отношения Т4/Т1 до 0,9:

Восстановление нейромышечной проводимости в случае средней нейромышечном блокады

В другом рандомизированном клиническом исследовании пациенты были распределены на 2 группы (группа векурония бромида и группа рокурония бромида). После введения последней дозы рокурония бромида или векурония бромида при появлении ответа Т2 случайным образом вводились 2 мг/кг сугаммадекса или 50 мкг/кг неостигмина.

Время (мин) от введения сугаммадекса или неостигмина при появлении ответа Т2 после применения _рокурония бромида или векурония бромида до восстановления отношения T4/T1 до 0,9:

Реверсия нейромышечного блока, индуцированного рокурония бромидом, при помощи сугаммадекса сравнивалась с реверсией нейромышечного блока, индуцированного цисатракурием, при помощи неостигмина. Для этого после появления ответа Т2 применялся сугаммадекс в дозе 2 мг/кг или неостигмин в дозе 50 мкг/кг. Сугаммадекс обеспечивал более быструю реверсию нейромышечного блока, индуцированного рокурония бромидом, по сравнению с неостигмином, используемым для реверсии нейромышечного блока, индуцированного цисатракурием.

Время (мин) от введения сугаммадекса или неостигмина при появлении ответа Т2 после применения рокурония бромида или цисатракурия до восстановления отношения Т₄/Т₁ до 0,9:

Для немедленной реверсии

Время до восстановления после индуцированного сукцинилхолином (1 мг/кг) нейромышечного блока было сопоставимо с таковым для сугаммадекса (16 мг/кг, через 3 минуты после введения миорелаксанта) после индуцированного рокурония бромидом (1 ,2 мг/кг) нейромышечного блока.

Время (мин) от введения рокурония бромида и сугаммадекса или сукцинилхолина до восстановления до ответа Т110 %:

В групповом анализе было показано следующее время восстановления с помощью сугаммадекса (16 мг/кг) после применения рокурония бромида (1,2 мг/кг).

Время (мин) от введения сугаммадекса через 3 минуты после введения рокурония бромида до восстановления отношения Т4/Т1 до 0,9, 0,8 или 0,7:

Пациенты с почечной недостаточностью

В двух открытых клинических исследованиях проводилось сравнение эффективности и безопасности применения сугаммадекса у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или без него, подвергающихся хирургическому вмешательству. В одном из исследований сугаммадекс вводился для устранения блокады, вызванной рокурония бромидом, при наличии 1 — 2 посттетанических ответов (4 мг/кг; n=68); в другом исследовании сугаммадекс вводился при появлении второго ответа в режиме четырехразрядной стимуляции (Т2) (2 мг/кг; n=30). Восстановление нейромышечной проводимости после блокады было незначительно дольше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. Случаев остаточной нейромышечной блокады или ее возобновления у пациентов с тяжелым нарушением функции почек в данных исследованиях не наблюдалось.

Влияние на интервал QTc

В трех клинических исследованиях (n=287) сугаммадекса, применяемого в режиме монотерапии или в комбинации с рокурония бромидом или векурония бромидом, или в комбинации с пропофолом или севофлураном, не наблюдалось клинически значимого увеличения QT/QTc интервала. Эти данные подтверждаются анализом обобщенных результатов электрокардиографии (ЭКГ) и нежелательных явлений в исследованиях II и III фаз.

Пациенты с избыточной массой тела

В ходе клинического исследования 188 пациентов, у которых было диагностировано патологическое ожирение (индекс массы тела ≥ 40 кг/м²), оценивалось время до восстановления после умеренной или глубокой нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом. Пациенты получали 2 мг/кг или 4 мг/кг сугаммадекса, в зависимости от уровня блокады, в дозе, соответствующей либо фактической массе тела, либо идеальной массе тела случайным образом, с двойным ослеплением. Объединенное по глубине блокады и нейромышечного блокирующего средства среднее время восстановления отношения ответов четырехразрядной стимуляции (TOF) ≥ 0,9 у пациентов, которым вводили сугаммадекс исходя из фактической массы тела (1,8 минуты), было статистически значимо меньше (р<0,0001) по сравнению с пациентами, которым вводили сугаммадекс исходя из идеальной массы тела (3,3 минуты).

Пациенты с тяжелыми системными заболеваниями

В исследовании с участием 331 пациента 3 и 4 класса по классификации оценки физического статуса пациента Американского общества анестезиологов (ASA) изучали частоту аритмий, связанных с приемом препарата (синусовая брадикардия, синусовая тахикардия, другие сердечные аритмии), после введения сугаммадекса.

У пациентов, получавших сугаммадекс (2 мг/кг, 4 мг/кг, 16 мг/кг), частота развития аритмии, связанной с приемом препарата, была в целом сходной с таковой при применении неостигмина (максимасльная доза от 50 мкг/кг до 5 мг) в комбинации с гликопирролатом (максимальная доза от 10 мкг/кг до 1 мг). Профиль нежелательных реакций у пациентов 3 и 4 класса по оценке ASA был в целом сходным с таковым у взрослых пациентов согласно данным исследований I-III фазы; следовательно, коррекция дозы не требуется.

Дети

В исследовании с участием 288 пациентов в возрасте от 2 до < 17 лет изучали безопасность и эффективность применения сугаммадекса в сравнении с неостигмином для реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом. Восстановление от умеренной блокады до восстановления TOF-отношения > 0,9 в группе применения сугаммадекса в дозе 2 мг/кг было значительно быстрее в сравнении с группой применения неостигмина (геометрическое среднее составило 1,6 минуты для сугаммадекса 2 мг/кг и 7,5 минут для неостигмина, отношение геометрических средних 0,22, доверительный интервал (ДИ) 95 % (0,16, 0,32) (р < 0,0001)). Восстановление от глубокой блокады при применении сугаммадекса в дозе 4 мг/кг составило 2 минуты (геометрическое среднее), что сходно с результатами, полученными у взрослых пациентов. Эти эффекты наблюдались во всех исследуемых возрастных когортах (от 2 до < 6 лет, от 6 до < 12 лет, от 12 до < 17 лет) после блокады, вызванной как рокурония бромидом, так и векурония бромидом.

Фармакокинетические параметры сугаммадекса рассчитываются исходя из суммирования концентраций свободного сугаммадекса и сугаммадекса в составе комплекса сугаммадекс— миорелаксант. Фармакокинетические параметры, такие как общий плазменный клиренс (CL) и объем распределения (Vd), считаются одинаковыми для сугаммадекса, находящегося вне комплекса, и сугаммадекса, находящегося в составе комплекса с миорелаксантом.

Распределение

Наблюдаемый объем распределения сугаммадекса в стабильном состоянии у взрослых пациентов с нормальной почечной функцией составляет от 11 л до 14 л (основываясь на стандартном фармакокинетическом анализе без разделения на компартменты). Ни сугаммадекс, ни комплекс сугаммадекс‒рокурония бромид не связываются с белками плазмы крови или эритроцитами.

Биотрансформация

Сугаммадекс выводится почками в неизмененном виде. На настоящий момент в доклинических и клинических исследованиях метаболиты сугаммадекса не обнаружены.

Элиминация

У взрослых пациентов с нормальной почечной функцией, которым проводилась анестезия, период полувыведения (T1/2) сугаммадекса составляет около 2 часа, а ожидаемый плазменный клиренс - 88 мл/минуту. Более 90 % дозы выводится в течение 24 часов; 96 % дозы выводится с мочой, из которых 95 % составляет неизмененный сугаммадекс. Менее чем 0,02 % сугаммадекса выводится через кишечник и с выдыхаемым воздухом. Применение сугаммадекса у здоровых добровольцев приводило к повышенному выведению почками рокурония бромида в комплексе с сугаммадексом.

Линейность (нелинейность)

При болюсном введении сугаммадекса в дозах от 1 до 16 мг/кг его фармакокинетика носит линейный характер.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью и лица пожилого возраста

Фармакокинетические параметры у пожилых пациентов с различной степенью нарушения функции почек, которая измерялась с помощью определения клиренса креатинина, были оценены при использовании популяционного фармакокинетического анализа.

Результаты фармакокинетического исследования, в котором проводилось сравнение пациентов с тяжелым нарушением функции почек и пациентов с нормальной функцией почек, показали, что концентрации сугаммадекса в плазме были сходными в течение первого часа после введения препарата и впоследствии понижались быстрее в контрольной группе. Общая продолжительность действия сугаммадекса у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была увеличена, что выражалось в 17-кратном ее удлинении.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек низкие концентрации сугаммадекса определялись в плазме в течение, по крайней мере, 48 часов после введения сугаммадекса.

Результаты второго исследования, в котором проводилось сравнение пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек с пациентами с нормальной функцией почек, показали, что клиренс сугаммадекса постепенно уменьшается и Т1/2 постепенно увеличивается со снижением функции почек. Показатели были в 2 раза и в 5 раз выше у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, соответственно. Сугаммадекс не обнаруживался спустя 7 дней после введения дозы пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Обобщенные данные фармакокинетических параметров сугаммадекса с учетом возраста и функции почек представлены ниже:

КВ-коэффициент вариации.

Пол

Различия фармакокинетики в зависимости от пола не наблюдались.

Масса тела

Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых и пожилых пациентов не продемонстрировал клинически значимой зависимости выведения или объема распределения сугаммадекса от массы тела.

Избыточная масса тела

В одном клиническом исследовании у пациентов с патологическим ожирением сугаммадекс применялся в дозе 2 мг/кг и 4 мг/кг в соответствии с фактической (n=76) или идеальной (n=74) массой тела. Экспозиция сугаммадекса повышалась дозозависимо и линейно в соответствии с фактической или идеальной массой тела. Клинически значимых различий фармакокинетических параметров у пациентов с патологическим ожирением и в общей популяции не наблюдалось.

СУГАММАДЕКС ТРИВИУМ® показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для устранения нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом.

СУГАММАДЕКС ТРИВИУМ® показан к применению у детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет для устранения нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и/или печени;
• дети до 2 лет.

Беременность

Клинические исследования по применению сугаммадекса с участием беременных женщин не проводились.

Исследования на животных не показали прямого или опосредованного повреждающего действия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Применять сугаммадекс у беременных женщин следует с осторожностью.

Лактация

Неизвестно выделяется ли сугаммадекс с молоком у человека. Исследования на животных показали, что сугаммадекс проникает в грудное молоко.

Всасывание циклодекстринов при приеме внутрь низкое и не оказывает влияния на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, после введения болюсной дозы сугаммадекса кормящей матери. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения/отмены сугаммадекса на основании оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы применения для матери.

Применять сугаммадекс у женщин в период грудного вскармливания следует с осторожностью.

Изучение влияния сугаммадекса на фертильность у человека не проводилось. Исследования на животных не показали негативного влияния.

Сугаммадекс должен вводиться только анестезиологом или под его руководством. Для наблюдения за степенью нейромышечной блокады и восстановлением нейромышечной проводимости рекомендуется применять соответствующий метод мониторинга (см. раздел 4.4).

Режим дозирования

Рекомендуемая доза сугаммадекса зависит от степени нейромышечной блокады, которую необходимо устранить.

Рекомендуемая доза не зависит от вида анестезии.

Сугаммадекс применяют для устранения блокады нейромышечной проводимости различной глубины, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом.

Взрослые

Устранение нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом, в стандартных клинических ситуациях

Сугаммадекс в дозе 4 мг/кг рекомендуется вводить, когда восстановление нейромышечной проводимости достигло уровня 1—2 посттетанических сокращений (в режиме посттетанического счета (ПТС)) после блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом. Среднее время до полного восстановления нейромышечной проводимости (восстановление соотношения амплитуд четвертого и первого ответов в режиме четырехразрядной стимуляции (Т4/Т1) до 0,9) составляет приблизительно 3 минуты.

Сугаммадекс в дозе 2 мг/кг рекомендуется вводить, когда спонтанное восстановление нейромышечной проводимости после блокады, вызванной рокурония бромидом или векурония бромидом, достигло не менее 2 ответов в режиме четырехразрядной стимуляции (TOF). Среднее время до полного восстановления нейромышечной проводимости (отношение Т4/Т1 до 0,9) составляет около 2 минуты.

При применении рекомендованных доз сугаммадекса для восстановления нейромышечной проводимости в стандартных клинических ситуациях более быстрое восстановление отношения Т4/Т1 до 0,9 происходит в случае, когда нейромышечная блокада вызвана рокурония бромидом по сравнению с векурония бромидом.

Экстренное устранение нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом

При возникновении необходимости в немедленном восстановлении нейромышечной проводимости при блокаде, вызванной рокурония бромидом, рекомендуемая доза сугаммадекса составляет 16 мг/кг.

При введении 16 мг/кг сугаммадекса через 3 минуты после введения болюсной дозы 1,2 мг/кг рокурония бромида среднее время восстановления отношения Т4/Т1 до 0,9 составляет около 1,5 минут.

Данные о применении сугаммадекса при экстренном восстановлении нейромышечной проводимости при блокаде, вызванной векурония бромидом, отсутствуют.

Повторное введение сугаммадекса

В исключительных ситуациях при рекураризации в послеоперационном периоде после введения сугаммадекса в дозе 2 мг/кг или 4 мг/кг рекомендуемая повторная доза сугаммадекса составляет 4 мг/кг. После введения повторной дозы сугаммадекса необходимо осуществлять мониторинг нейромышечной проводимости до момента полного восстановления нейромышечной функции.

Повторное введение рокурония бромида или векурония бромида после введения сугаммадекса

Промежутки времени, через которые можно повторно вводить миорелаксанты.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 30 и <80 мл/минуту) следует применять дозы препарата, рекомендованные для взрослых пациентов без нарушения функции почек.

Применение сугаммадекса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/минуту), противопоказано. В настоящее время недостаточно данных по безопасности, которые позволили бы рекомендовать применение сугаммадекса у этой группы пациентов .

Лица пожилого возраста

После введения сугаммадекса при наличии 2 ответов в режиме TOF стимуляции на фоне блокады, вызванной рокурония бромидом, полное время восстановления нейромышечной проводимости (отношение Т4/Т1 до 0,9) у взрослых пациентов (18—64 года) составляет в среднем 2,2 минуты, у пожилых пациентов (65—74 года) — 2,6 минуты и у очень пожилых пациентов (75 лет и больше) — 3,6 минуты. Несмотря на то, что время восстановления нейромышечной проводимости у пожилых пациентов несколько больше, дозы сугаммадекса рекомендуются такие же, как и для взрослых пациентов обычной возрастной группы.

Пациенты с избыточной массой тела

У пациентов с ожирением, включая пациентов с патологическим ожирением, расчет дозы сугаммадекса должен осуществляться исходя из фактической массы тела. Нужно следовать рекомендуемым дозам, предложенным для взрослых пациентов.

Пациенты с печёночной недостаточностью

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени рекомендуемые дозы препарата остаются такими же, как и у взрослых пациентов, поскольку сугаммадекс выводится главным образом почками. Из-за недостаточности данных по применению сугаммадекса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и в случаях, когда нарушение функции печени сопровождается явлениями коагулопатии, применять сугаммадекс рекомендуется с особой осторожностью.

Дети

Данные по применению сугаммадекса у детей ограничены. Имеются данные о введении препарата для устранения нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом, при появлении 2 ответов в режиме TOF стимуляции.

Дети в возрасте от 0 до 2 лет

Имеется ограниченный опыт применения сугаммадекса у детей в возрасте от 30 дней до 2 лет, и нет опыта применения у новорожденных (в возрасте до 30 дней). В связи с этим применение сугаммадекса у данной группы пациентов противопоказано до получения дополнительных клинических данных.

Дети и подростки в возрасте от 2 до 17 лет

Для устранения нейромышечной блокады, вызванной рокурония бромидом, в стандартной клинической практике у детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет рекомендуется вводить сугаммадекс в дозе 2 мг/кг (при наличии 2 ответов в режиме TOF стимуляции).

Сугаммадекс в дозе 4 мг/кг рекомендуется вводить, когда восстановление нейромышечной проводимости достигло уровня 1—2 посттетанических подсчетов после блокады, вызванной рокурония бромидом.

Другие ситуации восстановления нейромышечной проводимости, встречающиеся в стандартной практике, не были изучены, поэтому в этих случаях применять сугаммадекс не рекомендуется до получения последующих данных.

Экстренная реверсия нейромышечной блокады.

Экстренное восстановление нейромышечной проводимости при введении сугаммадекса у детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет исследовано не было, и поэтому в этих ситуациях применение препарата не рекомендуется до получения последующих данных.

Для повышения точности дозирования у детей препарат в дозировке 100 мг/мл можно развести до 10 мг/мл.

Способ применения

Сугаммадекс применяется внутривенно струйно в виде однократной болюсной инъекции, которая вводится в течение 10 секунд в систему для внутривенного введения.

Препарат СУГАММАДЕКС ТРИВИУМ® может быть введен в одну систему для внутривенного введения вместе с инфузионными растворами.

Резюме профиля безопасности

Препарат СУГАММАДЕКС ТРИВИУМ® применяют у пациентов хирургического профиля одновременно с миорелаксантами и анестетиками. В связи с этим трудно оценить причинно­следственную связь нежелательных явлений с применением препарата.

Наиболее частыми нежелательными реакциями у хирургических пациентов являлись кашель, осложнения анестезии со стороны органов дыхания, осложнения анестезии, процедурная гипотензия и процедурные осложнения (часто (от ≥ 1/100 до <1/10)).

Табличное резюме нежелательных реакций

Безопасность сугаммадекса была оценена в исследованиях с участием 3519 пациентов с помощью объединения базы данных по безопасности, полученных на основании клинических исследований фаз I—III.

В подгруппе объединенных плацебо-контролируемых исследований, в ходе которых пациенты получали анестезию и/или блокаторы нейромышечной проводимости (1078 участников исследования по воздействию сугаммадекса по сравнению с 544 участниками в группе плацебо), наблюдали следующие нежелательные реакции у ≥ 2 % пациентов, получавших сугаммадекс, что, по крайней мере, в два раза выше по сравнению с группой плацебо.

Нежелательные реакции распределены в соответствии с следующей частотой встречаемости: очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, но < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100);

редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000);

очень редко (< 1/10 000).

Описание отдельных нежелательных реакций

В клинических исследованиях осложнения, наблюдавшиеся во время анестезии или хирургической процедуры и описанные исследователем с использованием соответствующих терминов, были сгруппированы в соответствии с приведенными ниже категориями нежелательных явлений.

Осложнения анестезии со стороны органов дыхания

Осложнения со стороны органов дыхания, связанные с анестезией, включали сопротивление эндотрахеальной трубке, кашель, небольшую двигательную реакцию на введение эндотрахеальной трубки, реакцию активации центральной нервной системы (ЦНС) во время хирургической процедуры, кашель во время введения анестезии или выполнения хирургической процедуры или спонтанное дыхание пациента, связанное с анестезией.

Осложнения при проведении анестезии

Появление двигательной активности, кашля, гримас, втягивание эндотрахеальной трубки во время проведения анестезии или во время самого оперативного вмешательства, что отражает восстановление нейромышечной функции.

Осложнения, вызванные проведением процедур

Осложнения, вызванные проведением процедур, включают кашель, тахикардию, брадикардию, движение и увеличение частоты сердечных сокращений.

Возобновление нейромышечной блокады

В клинических исследованиях с участием пациентов, получавших рокурония бромид или векурония бромид, при применении сугаммадекса в дозе, показанной для соответствующей глубины нейромышечной блокады (n=2022), частота возобновления нейромышечной блокады, которая оценивалась с помощью мониторинга нейромышечной проводимости или клинических данных, составляла 0,2 %.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические, наблюдались у нескольких человек, в том числе у здоровых добровольцев (см. подраздел «Сведения о здоровых добровольцах») после применения сугаммадекса. В ходе клинических исследований у пациентов, подвергающихся хирургическому лечению, указанные реакции встречались нечасто, и данные о частоте развития подобных реакций после выхода препарата на рынок отсутствуют.

Клинические проявления реакций гиперчувствительности варьировали от изолированных кожных до серьезных системных реакций (т.е. анафилаксия, анафилактический шок) и отмечались у пациентов, которые ранее не получали сугаммадекс.

Симптомы, сопровождающие данные реакции, могут включать покраснение, крапивницу, эритематозную сыпь, значимое снижение артериального давления, тахикардию, отек языка и глотки, бронхоспазм и приступы, связанные с обструктивной болезнью легких. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут быть фатальными.

Сведения о здоровых добровольцах

Рандомизированное, двойное слепое исследование по изучению частоты возникновения реакции гиперчувствительности было проведено с участием здоровых добровольцев, получавших до 3 повторных доз плацебо (n=76), сугаммадекс в дозе 4 мг/кг (n=151) или сугаммадекс в дозе 16 мг/кг (n=148). Отчеты по предполагаемой гиперчувствительности рассматривались комиссией с применением слепого метода. Частота возникновения признанной гиперчувствительности составила 1,3 %, 6,6 % и 9,5 % в группах плацебо, сугаммадекса 4 мг/кг и сугаммадекса 16 мг/кг, соответственно. Отчеты о случаях анафилаксии после применения плацебо или сугаммадекса 4 мг/кг отсутствовали. Один случай признанной анафилаксии наблюдался после применения первой дозы сугаммадекса 16 мг/кг (частота возникновения 0,7 %). Какие-либо доказательства увеличения частоты или тяжести гиперчувствительности после применения повторной дозы сугаммадекса не были обнаружены.

В предыдущем аналогичном исследовании наблюдались три случая возникновения анафилаксии после применения сугаммадекса 16 мг/кг (частота возникновения 2 %).

Согласно сведениям из объединенной базы данных I фазы у субъектов, получавших сугаммадекс, нежелательные реакции являлись частыми (≥ 1/100, но < 1/10) или очень частыми (≥ 1/10) в сравнении с группой плацебо и включали такие нежелательные реакции, как дисгевзия (10,1 %), головная боль (6,7 %), тошнота (5,6 %), крапивница (1,7 %), зуд (1,7 %), головокружение (1,6 %), рвота (1,2 %) и боль в животе (1 %).

Наиболее распространенной нежелательной реакцией в группе здоровых добровольцев была дисгевзия (10 %).

Выраженная брадикардия

В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы отдельные случаи выраженной брадикардии с остановкой сердца в течение нескольких минут после введения сугаммадекса при устранении нейромышечной блокады.

Прочие особые популяции

Пациенты с бронхолегочными заболеваниями

В пострегистрационном клиническом исследовании с участием пациентов с заболеваниями бронхолегочной системы в анамнезе у пациентов наблюдалось развитие бронхоспазма. Возможна причинно-следственная связь этого явления с приемом сугаммадекса. Врач должен быть осведомлен о возможном развитии бронхоспазма у пациентов с бронхолегочными заболеваниями в анамнезе.

Пациенты с патологическим ожирением

В клиническом исследовании у пациентов с патологическим ожирением профиль нежелательных реакций в целом был сходен с профилем у взрослых пациентов в объединенных исследованиях фазы I—III.

Пациенты с тяжелыми системными заболеваниями

В исследовании с участием пациентов, относящихся к 3 и 4 классу по классификации оценки физического статуса пациента Американского общества анестезиологов (ASA) (пациенты с тяжелым системным заболеванием или пациенты с тяжелым системным заболеванием, представляющим угрозу для жизни), профиль нежелательных реакций был в целом аналогичным таковому у взрослых пациентов в исследованиях I—III фазы.

Дети

Ограниченные данные показывают, что профиль безопасности сугаммадекса (до 4 мг/кг включительно) у детей был такой же, как у взрослых.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

До настоящего времени по данным клинических исследований описано одно сообщение о случайной передозировке препарата в дозе 40 мг/кг. Какие-либо значительные побочные эффекты отсутствовали.

Симптомы

В исследовании по безопасности сугаммадекс применялся в дозах до 96 мг/кг. Не было выявлено каких-либо побочных эффектов (как серьезных, так и не серьезных), связанных с вводимыми дозами.

Лечение

Возможно удаление сугаммадекса из кровотока методом гемодиализа с применением фильтра с высокой гидравлической проницаемостью, но не фильтра с низкой гидравлической проницаемостью. На основании клинических исследований после 3—6-часового сеанса гемодиализа с фильтром с высокой гидравлической проницаемостью концентрация сугаммадекса в плазме уменьшается приблизительно на 70 %.

Информация, представленная в данном разделе о способности связывания сугаммадекса с другими лекарственными средствами, получена на основании доклинических и клинических исследований, а также моделирования с учетом фармакодинамических эффектов блокаторов нейромышечной проводимости и фармакокинетического взаимодействия между блокаторами нейромышечной проводимости и сугаммадексом. Не ожидается клинически значимого фармакодинамического взаимодействия сугаммадекса с другими лекарственными средствами, за исключением клинически значимого фармакодинамического взаимодействия с лекарственными средствами:

• для торемифена и фузидовой кислоты не исключаются взаимодействия по типу вытеснения (клинически значимое взаимодействие по типу связывания не ожидается);
• для гормональных контрацептивов не исключается возможность взаимодействия по типу связывания (клинически значимое взаимодействие по типу вытеснения не ожидается).

Взаимодействия, потенциально влияющие на эффективность сугаммадекса

Вследствие введения сугаммадекса возможно снижение эффективности некоторых лекарственных средств из-за уменьшения их концентрации (свободной фракции) в плазме крови. В этом случае рекомендуется рассмотреть возможность повторного введения такого препарата, применения терапевтически эквивалентного лекарственного средства (предпочтительно из иного химического класса) и/или соответствующих мер фармакологического воздействия.

Торемифен

Торемифен, который имеет относительно высокую аффинность с сугаммадексом и для которого возможно возникновение относительно высокой плазменной концентрации, способен в некоторой степени вытеснять векурония бромид или рокурония бромид из комплекса с сугаммадексом. Поэтому восстановление отношения T4/T1 до 0,9 может быть замедлено у пациентов, которые получали торемифен в день операции.

Фузидовая кислота при внутривенном введении

Введение фузидовой кислоты в предоперационном периоде может привести к некоторой задержке восстановления TOF (Т4/Т1) отношения до 0,9. Однако в послеоперационном периоде не предполагается развития рекураризации, поскольку скорость инфузии фузидовой кислоты составляет более нескольких часов, а ее кумуляция в крови — более 2—3 дней.

Взаимодействия, потенциально влияющие на эффективность других препаратов

Гормональные контрацептивы

Взаимодействие между сугаммадексом (4 мг/кг) и прогестероном может привести к снижению экспозиции прогестеронов (34 % от площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC)), которое подобно снижению, наблюдаемому при приеме суточной дозы перорального контрацептива на 12 часов позже обычного, что, в свою очередь, может привести к снижению эффективности контрацепции.

Для эстрогенов можно также ожидать снижение эффекта. Поэтому введение болюсной дозы сугаммадекса рассматривается как эквивалентное одной пропущенной суточной дозе пероральных гормональных контрацептивов (комбинированных или содержащих только прогестерон). Если пероральный контрацептив был принят в день применения сугаммадекса, необходимо обратиться к разделам листка-вкладыша или инструкции по применению пероральных контрацептивов, описывающему действия при пропуске дозы.

В случае применения гормональных контрацептивов, имеющих способ введения, отличный от перорального, пациент должен использовать дополнительный негормональный контрацептивный метод в течение последующих 7 дней и обратиться за информацией к инструкции по применению данного контрацептива.

Влияние на лабораторные показатели

В целом сугаммадекс не оказывает влияния на лабораторные тесты. Возможным исключением является тест по количественному определению прогестерона в сыворотке крови при концентрации сугаммадекса в плазме крови 100 мкг/мл (максимальная плазменная концентрация после инъекционного болюсного введения дозы 8 мг/кг).

В исследованиях на добровольцах дозы сугаммадекса 4 мг/кг и 16 мг/кг вызывали пролонгацию среднемаксимальных значений АЧТВ на 17 % и 22 %, соответственно, а протромбинового времени (МНО) - на 11 % и 22 %, соответственно.

Данная ограниченная пролонгация АЧТВ и протромбинового времени (МНО) имела короткую продолжительность (не более 30 минут). В экспериментах in vitro было обнаружено фармакодинамическое взаимодействие (увеличение АЧТВ и протромбинового времени) при применении сугаммадекса с антагонистами витамина К, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ривароксабаном и дабигатраном.

Возможные типы взаимодействия

Взаимодействия по типу связывания

Вследствие введения сугаммадекса эффективность некоторых лекарственных препаратов может снизиться из-за уменьшения их (свободной) плазменной концентрации. В такой ситуации необходимо либо повторно ввести данный лекарственный препарат, либо назначить терапевтически эквивалентный лекарственный препарат (предпочтительно другого химического класса) и/или соответствующее нефармакологическое воздействие.

Взаимодействия вследствие вытеснения миорелаксанта из комплекса с сугаммадексом

Вследствие введения некоторых лекарственных препаратов после применения сугаммадекса теоретически рокурония бромид и векурония бромид могут быть вытеснены из комплекса с сугаммадексом, в результате чего может наблюдаться возобновление нейромышечной блокады. Подобного рода взаимодействия наблюдаются только с некоторыми препаратами (например, торемифеном, фузидовой кислотой). В результате применения этих препаратов возможно возобновление нейромышечной блокады. В таких случаях необходимо возобновить применение искусственной вентиляции легких. Инфузионное введение препарата, приведшего к вытеснению рокурония бромида или векурония бромида из комплекса с сугаммадексом, должно быть прекращено. В случае, если предполагается развитие взаимодействия по типу вытеснения после парентерального введения другого лекарственного препарата (которое было сделано в течение 7,5 часов после применения сугаммадекса), необходимо проводить постоянный контроль (приблизительно в течение 15 минут) за уровнем нейромышечной проводимости на предмет выявления признаков возобновления блокады.

Клинически значимое фармакодинамическое взаимодействие с другими лекарственными препаратами можно ожидать:

• для торемифена и фузидовой кислоты не исключаются взаимодействия по типу вытеснения (клинически значимое взаимодействие по типу связывания не ожидается);
• для гормональных контрацептивов не исключается возможность взаимодействия по типу связывания (клинически значимое взаимодействие по типу вытеснения не ожидается).

Взаимодействия с антикоагулянтами

Более подробные сведения о временных увеличениях параметров коагуляции, наблюдаемых в клинических исследованиях, а также о in vitro взаимодействии с антикоагулянтами.

Дети

Специальных исследований у детей по изучению взаимодействия сугаммадекса с другими лекарственными средствами не проводилось. При применении препарата у детей необходимо принимать во внимание данные, полученные у взрослых.

Несовместимость

Физическая несовместимость сугаммадекса наблюдалась с верапамилом, ондансетроном и ранитидином.

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

В обычной анестезиологической практике при использовании наркоза, сопровождающегося нейромышечной блокадой, рекомендуется наблюдение за пациентами в послеоперационный период на предмет развития неблагоприятных явлений, включая повторную нейромышечную блокаду.

Мониторинг дыхательной функции во время восстановления нейромышечной проводимости

Проводить искусственную вентиляцию легких необходимо до полного восстановления адекватного самостоятельного дыхания после устранения нейромышечной блокады. Если даже произошло полное восстановление нейромышечной проводимости, другие лекарственные препараты, которые применялись в пери- и послеоперационный периоды, могут угнетать дыхательную функцию, и поэтому может потребоваться продленная искусственная вентиляция легких.

Если после экстубации повторно развивается нейромышечная блокада, необходимо вовремя обеспечить адекватную вентиляцию легких.

Влияние на гемостаз

В исследованиях на добровольцах дозы сугаммадекса 4 мг/кг и 16 мг/кг вызывали пролонгацию среднемаксимальных значений активированного частичного тромбопластинового времени на 17 и 22 %, соответственно, а значения протромбинового времени (международное нормализованное отношение (МНО)) — на 11 и 22 %, соответственно. Данная ограниченная пролонгация активированного частичного тромбопластинового времени и протромбинового времени (МНО) имела краткосрочный характер (≤ 30 минут).

Анализ клинической базы данных (n=3519) показал, что клинически значимого влияния сугаммадекса, применяемого в виде монотерапии или в комбинации с антикоагулянтами, на частоту пери- или послеоперационных кровотечений не наблюдалось.

В исследовании с участием 1184 пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству и получавших сопутствующую терапию антикоагулянтами, наблюдалось незначительное и транзиторное повышение активированного частичного тромбопластинового времени и протромбинового времени (МНО), связанное с применением сугаммадекса в дозировке 4 мг/кг, которое не приводило к повышению риска кровотечения по сравнению с обычным лечением.

В экспериментах in vitro было обнаружено дополнительное увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и протромбинового времени при применении сугаммадекса с антагонистами витамина К, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ривароксабаном и дабигатраном. Принимая во внимание кратковременный характер ограниченного увеличения АЧТВ и протромбинового времени, вызванного сугаммадексом (в виде монотерапии или в комбинации с вышеуказанными антикоагулянтами), маловероятно, чтобы сугаммадекс увеличивал риск кровотечений.

Поскольку риск возникновения кровотечения не изучался системно при введении более высоких, чем 4 мг/кг, доз сугаммадекса, показатели коагуляции следует тщательно контролировать в соответствии со стандартной клинической практикой у пациентов с диагностированными коагулопатиями и у пациентов, принимающих антикоагулянты и сугаммадекс в дозе 16 мг/кг.

У пациентов, получавших стандартную постоперационную профилактическую терапию антикоагулянтами, фармакодинамическое взаимодействие не имело клинического значения. Следует проявлять осторожность при применении сугаммадекса у пациентов, получающих терапию антикоагулянтами или получавших ее ранее. Повышенный риск развития кровотечений может наблюдаться у следующих пациентов:

• с наследственным дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания крови;
• с коагулопатиями в анамнезе;
• с производными кумарина и МНО выше 3,5;
• принимающих антикоагулянты и сугаммадекс в дозе 16 мг/кг.

Если применение сугаммадекса все же необходимо, то анестезиолог должен оценить пользу применения сугаммадекса и риск развития кровотечения, принимая во внимание различные факторы (кровотечения в анамнезе, вид хирургического вмешательства). Также у пациентов, входящих в группу риска развития кровотечений, необходимо контролировать параметры гемостаза и свертываемости крови.

При вскрытии ампулы, содержащей сугаммадекс, необходимо строго соблюдать правила асептики. Введение препарата необходимо начинать без промедления. Если сугаммадекс применяется отсрочено, то соблюдение времени и условий хранения до его применения является ответственностью врача.

Любые остатки содержимого ампулы после применения сугаммадекса должны быть уничтожены в соответствии с принятыми в данном регионе требованиями.

Возобновление нейромышечной блокады

В клинических исследованиях с участием пациентов, получавших рокурония бромид или векурония бромид, при применении сугаммадекса в дозе, показанной для соответствующей глубины нейромышечной блокады (n=2022), частота возобновления нейромышечной блокады, которая оценивалась с помощью мониторинга нейромышечной проводимости или клинических данных, составляла 0,2 %. Применение доз ниже, чем рекомендованные, может привести к увеличению риска возобновления нейромышечной блокады после первичного возобновления нейромышечной проводимости и поэтому не рекомендуется.

Промежутки времени, через которые можно повторно вводить миорелаксанты после восстановления нейромышечной проводимости с помощью сугаммадекса

Повторное введение рокурония бромида или векурония бромида после применения сугаммадекса (до 4 мг/кг) возможно через следующие промежутки времени.

При введении рокурония бромида в дозе 1,2 мг/кг в течение 30 минут после восстановления нейромышечной проводимости под действием сугаммадекса повторно нейромышечная блокада может возникать с задержкой примерно до 4 минут, и продолжительность нейромышечной блокады может сократиться приблизительно до 15 минут.

Основываясь на фармакокинетической модели, промежуток времени, через который можно повторно вводить 0,6 мг/кг рокурония бромида или 0,1 мг/кг векурония бромида после применения сугаммадекса пациентам с легкими или средними нарушениями функции почек, должен составлять 24 часа. В случае если требуется более короткий промежуток времени для возобновления нейромышечной блокады, доза рокурония бромида должна составлять 1,2 мг/кг.

Повторное введение рокурония бромида или векурония бромида после немедленного устранения нейромышечной блокады (16 мг/кг сугаммадекса)

В редких случаях, когда необходимо немедленное устранение нейромышечного блока, рекомендуемый промежуток времени для повторного введения миорелаксантов составляет 24 часа.

Если возникает необходимость в нейромышечной блокаде до истечения этого времени, должны применяться нестероидные миорелаксанты.

Начало действия деполяризующего миорелаксанта может быть более медленным, чем предполагается вследствие того, что значительная часть постсинаптических никотиновых рецепторов может быть все еще занята миорелаксантом.

Пациенты с почечной недостаточностью

Сугаммадекс не рекомендуется к применению у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, в том числе у пациентов, которым необходимо проведение диализа.

Взаимодействия, обусловленные длительным действием рокурония бромида или векурония бромида

В случае применения в постоперационном периоде препаратов, потенциально влияющих на нейромышечную блокаду, следует обратить особое внимание на возможное возобновление нейромышечной блокады.

Также следует обратить внимание в инструкции по применению или в листке-вкладыше рокурония бромида или векурония бромида на список препаратов, которые потенцируют нейромышечную блокаду. Если наблюдается возобновление нейромышечной блокады, могут потребоваться искусственная вентиляция легких и повторное введение сугаммадекса.

Поверхностная анестезия

Когда восстановление нейромышечной проводимости проводилось намеренно в ходе анестезии (во время клинических исследований), изредка отмечались признаки поверхностной анестезии (движения, кашель, гримасы, втягивание эндотрахеальной трубки).

Если устранение нейромышечной блокады производится во время проведения анестезии, может потребоваться введение дополнительных доз анестетиков и/или опиоидов.

Выраженная брадикардия

В редких случаях выраженная брадикардия наблюдалась в течение нескольких минут после введения сугаммадекса для устранения нейромышечной блокады.

Описаны единичные случаи брадикардии с остановкой сердца. У пациентов следует тщательно контролировать состояние гемодинамики во время и после устранения нейромышечной блокады. Лечение антихолинергическими препаратами, такими как атропин, следует назначать, если наблюдается клинически значимая брадикардия.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Сугаммадекс не метаболизируется в печени, поэтому исследования на пациентах с нарушенной функцией печени не проводились. При применении препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени следует соблюдать особую осторожность. В случае если нарушение функции печени сопровождается явлениями коагулопатии, см. подраздел «Влияние на гемостаз».

Применение сугаммадекса в условиях интенсивной терапии

Применение сугаммадекса у пациентов, получавших рокурония бромид или векурония бромид в условиях отделения интенсивной терапии, не изучалось.

Применение сугаммадекса для устранения нейромышечной блокады, вызванной другими миорелаксантами (не рокурония бромидом или векурония бромидом)

Сугаммадекс не должен применяться для устранения блокады нейромышечной проводимости, вызванной такими нестероидными миорелаксантами, как суксаметоний или соединения бензилизохинолинового ряда.

Сугаммадекс не должен применяться для устранения нейромышечной блокады, вызванной другими стероидными миорелаксантами, отличными от рокурония бромида или векурония бромида, поскольку данные об эффективности и безопасности для такого применения отсутствуют. Есть только ограниченные данные по устранению блокады нейромышечной проводимости, вызванной панкурония бромидом, однако их недостаточное количество не позволяет рекомендовать сугаммадекс для восстановления нейромышечной проводимости в случае применения этого миорелаксанта.

Замедленное восстановление

При состояниях, связанных с удлинением времени циркуляции (сердечно-сосудистые заболевания, пожилой возраст (см. для пациентов пожилого возраста), отечное состояние (например, в связи тяжелым нарушением функции печени)) время восстановления нейромышечной проводимости может увеличиваться.

Реакции гиперчувствительности

Врач должен быть готов к появлению возможных реакций гиперчувствительности и должен соблюдать необходимые меры предосторожности.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 мл, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Данные доклинической безопасности

Доклинические данные не выявили особых рисков для человека на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, потенциала генотоксичности и токсичности в отношении репродуктивной функции, местной переносимости или совместимости с кровью.

Сугаммадекс быстро выводится из организма у доклинических видов животных, хотя в костях и зубах ювенильных крыс обнаруживались остаточные количества сугаммадекса. Доклинические исследования на молодых, взрослых и зрелых крысах показывают, что сугаммадекс не оказывает отрицательного влияния на цвет или качество костей, структуру костей или метаболизм костной ткани. Сугаммадекс не влияет на восстановление после перелома и ремоделирование кости.

Сугаммадекс может быть введен в одну систему для внутривенного введения вместе со следующими инфузионными растворами: 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида; 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы; 0,45 % (4,5 мг/мл) раствором натрия хлорида с 2,5 % (25 мг/мл) раствором глюкозы; раствором Рингера с молочной кислотой; раствором Рингера; 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы в 0,9 % (9 мг/мл) растворе натрия хлорида.

Инфузионная система должна быть тщательно промыта (например, 0,9 % раствором натрия хлорида) между применением сугаммадекса и других препаратов. Для применения у детей сугаммадекс можно развести 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида до концентрации 10 мг/мл.

Если сугаммадекс вводится через единую инфузионную линию с другими лекарственными препаратами, ее необходимо промывать (например, 0,9 % раствором натрия хлорида) после введения сугаммадекса.

Следует избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакций, таких как вождение транспортного средства или управление механизмами.

Отсутствуют какие-либо данные о влиянии сугаммадекса на способность к вождению транспортного средства или управление механизмами.

По 2 мл препарата в ампулы из стекла 1-го гидролитического класса с точкой надлома или кольцом излома.

По 5 ампул помещают в контурный пластиковый поддон или контурную ячейковую упаковку, запаянные прозрачной пленкой.

По 2 контурных пластиковых поддона или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с листком- вкладышем помещают в пачку картонную.

По 10 ампул вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную с вкладышем из картона или гофрированной ленты или со специальными гнездами.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

Хранить при температуре ниже 25 °С в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.

3 года.