Стриверди® Респимат® (Striverdi® Respimat®)

Одна ингаляционная доза содержит

действующее вещество: олодатерол - 0,0025 мг (соответственно олодатерола гидрохлорида 0,0027 мг)

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид (раствор) - 0.0022 мг (соответственно бензалкония хлорида 0,0011 мг), динатрия эдетат - 0,0011 мг, лимонная кислота безводная – 0,0003 мг, вода очищенная - до 11,05 мг.

Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β₂-адренорецепторам. Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5- аденозинмонофосфата (цАМФ).

Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 ч.

β₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладких мышцах дыхательных путей, но и на поверхности многих других клеток, в том числе в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция бета₂- рецепторов в сердце не известна, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных бета₂-адренергических агонистов.

Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 мин-2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (по сравнению с исходным значением), который по мере повышения дозы в среднем возрастал с 1,6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг). Не было обнаружено каких-либо тенденций к изменению средних величин частоты ритма сердца или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы препарата или от времени.

Исследования показали: применение СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® в дозе 5 мкг один раз в день, утром, приводило к значительному улучшению (р<0,0001) функции легких в течение 5 мин после первой дозы (среднее увеличение ОФВ₁ составляло 0,130 л по сравнению с исходным значением до лечения 1,18 л). Существенное улучшение функции легких сохранялось в течение 24 ч, среднее увеличение AUC_0-3 ОФВ₁ составляло 0.162 л по сравнению с плацебо, р<0,0001; среднее увеличение базального (через 24 ч) ОФВ₁ составляло 0,071 л по сравнению с плацебо, р<0,0001.

В двух исследованиях переносимости физической нагрузки было установлено, что СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® по сравнению с плацебо увеличивает время до наступления усталости (соответственно на 14% р=0,0002 и на 11,8% р=0,0018). СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® по сравнению с плацебо так же уменьшает гиперинфляцию легких (функциональную остаточную емкость легких), что приводит к увеличению емкости вдоха в покое и во время осуществления физической нагрузки.

Олодатеролу свойственна линейная фармакокинетика. При однократном ингаляционном применении доз, составлявших от 5 до 70 микрограмм, а также после многократного применения препарата один раз в день в дозах, составлявших от 2 до 20 микрограмм, системное воздействие увеличивалось пропорционально повышению дозы.

После повторного применения препарата один раз в день устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1,8 раза.

Всасывание

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата максимальные концентрации в плазме обычно достигаются в течение 10-20 минут. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

Распределение

Олодатеролу после ингаляционного применения и внутривенного введения свойственна мультикомпартментная кинетика распределения. Объем распределения был высоким - 1110 л, что указывает на обширное распределение препарата в тканях. Связывание олодатерола с белками плазмы человека in vitro не зависит от концентрации и составляет примерно 60%.

Биотрансформация

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако, этот метаболит не обнаруживался в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышавших терапевтическую в 4 раза. В связи с этим считается, что фармакологическое действие обусловлено исключительно самим олодатеролом.

В О-деметилировании олодатерола участвуют цитохром Р450 изоэнзимы CYP2C9 и CYP2C8, и (в незначительной степени) CYP3A4. В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозил трансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Выведение

Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин., а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный период полувыведения после внутривенного применения препарата составляет 22 ч, тогда как конечный период полувыведения после ингаляционного применения препарата составляет примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после внутривенного введения 38%, после приема внутрь 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки неизмененного олодатерола составляла, после внутривенного введения 19%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 53% и 84% после приема внутрь.

Более 90% дозы препарата выводилось после внутривенного введения в течение 5 дней и после приема внутрь в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола с мочой на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5-7% от величины дозы

Изменение дозы СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® в зависимости от массы тела, пола и возраста не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с выраженным поражением почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1,4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасений в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® в клинических исследованиях.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с небольшим и умеренным поражением печени системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов со значительным поражением печени не изучалось.

Раса

Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

В клинических исследованиях препарата СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ®, применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в два раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

Препарат СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ®, принимаемый один раз в сутки, показан для длительной поддерживающей терапии пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), включая хронический бронхит и эмфизему легких, для уменьшения обструкции дыхательных путей; улучшения качества жизни и переносимости физических нагрузок.

Препарат СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® противопоказан пациентам, у которых ранее отмечалась гиперчувствительность к олодатеролу или к любому компоненту препарата.

Препарат СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® не рекомендуется к применению у детей до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

Сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. нестабильная ИБС, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QT, гипертрофическая обструктивная миокардиопатия, артериальная гипертензия, тиреотоксикоз, судороги.

У пациентов, в анамнезе которых отмечались такие заболевания как: инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС> 100.

Клинических данных о влиянии препарата СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® на беременность нет. В доклинических исследованиях при применении высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлены влияния типичные для β₂-адреномиметиков.

Препарат не должен применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки.

Клинических данных о влияния олодатерола на женщин, кормящих грудью, нет. Действующее вещество и/или его метаболиты обнаруживаются в молоке лактирующих крыс, однако неизвестно, проникает ли олодатерол в грудное молоко у человека.

Препарат не должен применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребенка.

Рекомендуемая терапевтическая доза составляет две ингаляции из ингалятора РЕСПИМАТ (5 мкг/терапевтическая доза) один раз в день, в одно и то же время суток (см. Инструкцию по применению).

У пожилых пациентов, пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени и пациентов с нарушениями функции почек можно применять препарат СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® в рекомендуемой дозе.

Данных о применении СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® у пациентов со значительными нарушениями функции печени не имеется.

Не следует превышать рекомендованную дозу препарата.

ХОБЛ обычно не развивается у детей. Безопасность и эффективность олодатерола у детей не изучены.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований препарата СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ®.

Олодатерол относится к группе β₂-адреномиметиков длительного действия. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса β-адреномиметиков, таких как: тахикардия, аритмия, сердцебиение, ишемия миокарда, стенокардия, гипертензия или гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, бессонница, головокружение, сухость во рту, тошнота, мышечный спазм, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000. <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена по доступным данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто: назофарингит

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головокружение

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота неизвестна: повышение артериального давления*

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожная сыпь

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Редко: артралгия

Возникновение сыпи может рассматриваться как реакция гиперчувствительности на СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ®. Возможны и другие реакции гиперчувствительности (как и в случае местного применения любых всасывающихся препаратов).

* Данные побочные реакции не были выявлены в ходе клинических исследований препарата. С вероятностью 95% частота этих побочных реакций не превышает категорию «нечасто», но может быть ниже.

Симптомы

Передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для β₂-адреномиметиков, например, к ишемии миокарда, повышению или снижению артериального давления, тахикардии, аритмиям, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

Лечение передозировки

Прием СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® должен быть прекращен. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В серьезных случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение бета₁-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, так как применение этих препаратов может вызвать бронхоспазм.

Одновременное применение других адренергических препаратов может усиливать нежелательные эффекты СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ®.

Ксантиновые производные, стероиды, диуретики

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или калийнесберегающих диуретиков может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков (см. раздел «Особые указания»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата с калийнесберегающими диуретиками (в связи с возможностью потенцирования гипокалиемии и увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений).

β-блокаторы

β-адреноблокаторы могут ослаблять эффект СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® или противодействовать этому эффекту. Поэтому СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® должен применяться вместе с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) только в вынужденных ситуациях. В этом случае предпочтительно применение бета₁-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc

Ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QTc, могут усиливать действие СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® на сердечно-сосудистую систему. Совместное применение СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1,7 раза, однако это не влияло на безопасность. Изменений дозирования не требуется.

Фармакокинетические лекарственные взаимодействия

В исследовании лекарственного взаимодействия при применении кетоконазола - сильного двойного ингибитора CYP и P-gp - наблюдалось увеличение системного воздействия олодатерола в 1,7 раза. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг один раз в день в течение 14 дней увеличивало значение С_mах олодатерола на 66%, а значение AUC_0-1 на 68%. В клинических исследованиях, продолжавшихся до 1 года, при применении СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® в дозах, превышавших рекомендуемую терапевтическую дозу до двух раз, каких-либо проблем безопасности не наблюдалось. Коррекция дозы препарата не требуется.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг один раз в день в течение 14 дней не оказывало значимого влияния на системное воздействие олодатерола.

Тиотропий

Одновременное применение тиотропия бромида в дозе 5 мкг (доставляется в виде фиксированной комбинации доз с 10 мкг олодатерола через Респимат) в течение 21 дня не оказывало значимого влияния на системное воздействие олодатерола и наоборот.

Препарат СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® предназначен для поддерживающего лечения пациентов ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Бронхиальная астма

СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® не должен использоваться при бронхиальной астме. Долговременная эффективность и безопасность олодатерола при бронхиальной астме не изучались.

Острый бронхоспазм

СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть в качестве средства скорой помощи.

Гиперчувствительность

После применения СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (как и при применении любых лекарственных средств).

Парадоксальный бронхоспазм

Применение СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ®, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Системные эффекты

β₂-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

Сердечно-сосудистые эффекты

Олодатерол, как и другие β₂-адреномиметики, может оказывать клинически существенные влияния на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение артериального давления и/или появление соответствующих жалоб). В случае возникновения таких влияний может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что β₂-адреномиметики приводили к таким изменениям электрокардиограммы (ЭКГ), как уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

Гипокалиемия

β₂-адреномиметики у некоторых пациентов могут вызывать существенную гипокалиемию, создающую предпосылки для возникновения нежелательных влияний на сердечно-сосудистую систему. Снижение концентрации калия в сыворотке обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующим лечением (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») и увеличивать риск развития аритмий.

Гипергликемия

Ингаляционное применение больших доз β₂-адреномиметиков может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме.

СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим β₂-адреномиметики длительного действия. Пациентов, часто применяющих ингаляционные β₂-адреномиметики короткого действия (например, четыре раза в день), необходимо проинструктировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Анестезия

Следует соблюдать осторожность в случае запланированной операции с галогенированными углеводородными анестетиками из-за повышенного влияния бета-агонистов на неблагоприятные сердечные эффекты.

Инструкции по применению

Введение

Прочитайте эти Инструкции по применению перед началом применения препарата СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® (см. рис 1-5).

Ответы на часто задаваемые вопросы

1. Сложно установить картридж на необходимую глубину.

Вы случайно повернули прозрачную гильзу до установки картриджа? - Откройте колпачок, нажмите на кнопку подачи дозы, затем вставьте картридж.

Вы вставляете картридж широким концом? - Вставьте картридж узким концом в ингалятор.

2. Не могу нажать на кнопку подачи дозы.

Повернули ли Вы прозрачную гильзу? - Если нет, поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

Индикатор доз ингалятора СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® указывает на ноль? - Ингалятор СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и применяйте новый ингалятор СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ®.

3. Не могу повернуть прозрачную гильзу.

Вы уже повернули прозрачную гильзу? - Если прозрачная гильза уже повернута, следуйте по шагам «Откройте» и «Нажмите» в разделе «Ежедневное применение» для получения ингаляционной дозы.

Индикатор доз ингалятора СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® указывает на ноль? - Ингалятор СТРИВЕРДИ РЕСПИМАТ блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и применяйте новый ингалятор СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ®.

4. Индикатор доз ингалятора СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® достигает нуля слишком быстро.

Применяли ли Вы СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® в соответствии с указаниями (две ингаляционные дозы один раз в день)? - Препарата СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ хватает на 30 дней при применении двух ингаляций один раз в день.

Поворачивали ли Вы прозрачную гильзу до установки картриджа? - Индикатор доз считает каждый поворот прозрачной гильзы вне зависимости от того, установлен картридж или нет.

Выпускали ли Вы ингаляционные дозы в воздух для проверки работы СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ®? - После подготовки ингалятора к применению не требуется ежедневной проверки ингаляции.

Вы установили картридж в использованный ингалятор СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ®? - Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ®.

5. Ингалятор СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® выпускает ингаляционные дозы автоматически.

Был ли открыт колпачок, когда Вы поворачивали прозрачную гильзу? - Закройте колпачок, затем поверните прозрачную гильзу.

Нажимали ли Вы кнопку подачи дозы во время поворота прозрачной гильзы? - Закройте колпачок так, чтобы кнопка подачи дозы была закрыта, затем поворачивайте прозрачную гильзу.

Останавливались ли Вы во время поворота прозрачной гильзы, до звука щелчка? - Поворачивайте прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (полоборота).

6. Ингалятор СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® не выпускает ингаляционную дозу.

Установили ли Вы картридж? - Если нет, установите картридж.

Вы повторили шаги Поверните, Откройте, Нажмите менее трех раз после установки картриджа? - Повторите шаги Поверните, Откройте, Нажмите три раза после установки картриджа как описано в разделе «Подготовка к первому применению», шаги 4-6.

Индикатор доз ингалятора СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® указывает на ноль? - Если индикатор доз указывает на ноль, значит ингалятор СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ® пуст и заблокирован.

Не снимайте прозрачную гильзу и не вынимайте картридж после подготовки ингалятора к применению. Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор СТРИВЕРДИ® РЕСПИМАТ®.

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, так как возможно развитие головокружения.

Ингалятор Респимат® в комплекте с картриджем вместимостью 4,5 мл, помещенным в алюминиевый цилиндр.

Ингалятор и цилиндр с картриджем с инструкцией по применению в картонной пачке.

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке. Не замораживать.

Использовать в течение 3 месяцев после первой ингаляции.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.