Олодатерол (Olodaterol)

Механизм действия. Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β2-адренорецепторам. Активация β2-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β2-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 ч.

β2-адренорецепторы присутствуют не только в гладких мышцах дыхательных путей, но и на поверхности многих других клеток, в том числе в эпителии и эндотелии лёгких и сердца. Точная функция β2-рецепторов в сердце не известна, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных β2-адренергических агонистов. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 мин – 2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT, который по мере повышения дозы в среднем возрастал с 1,6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг). Не было обнаружено каких-либо тенденций к изменению средних величин частоты ритма сердца или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы препарата или от времени. Клиническая эффективность и безопасность. Применение препарата в дозе 5 мкг один раз в день, утром, приводило к значительному улучшению (p < 0,0001) функции лёгких в течение 5 мин после первой дозы (среднее увеличение ОФВ1 составляло 0,130 л по сравнению с исходным значением до лечения 1,18 л). Существенное улучшение функции лёгких сохранялось в течение 24 ч: среднее увеличение AUC0-3 ОФВ1 составляло 0,162 л по сравнению с плацебо (p < 0,0001); среднее увеличение базального (через 24 ч) ОФВ1 составляло 0,071 л по сравнению с плацебо (p < 0,0001). В двух исследованиях переносимости физической нагрузки было установлено, что препарат по сравнению с плацебо увеличивает время до наступления усталости (на 14 %, р=0,0002, и на 11,8 %, р=0,0018, соответственно). Препарат по сравнению с плацебо уменьшает гиперинфляцию лёгких (функциональную остаточную ёмкость лёгких), что приводит к увеличению ёмкости вдоха в покое и во время физической нагрузки.

Всасывание. Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата максимальные концентрации в плазме обычно достигаются в течение 10–20 минут. У здоровых добровольцев после ингаляции абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30 %, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приёма препарата внутрь в виде раствора была ниже 1 %. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путём всасывания в лёгких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

Распределение. Олодатеролу после ингаляционного применения и внутривенного введения свойственна мультикомпартментная кинетика распределения. Объём распределения был высоким – 1110 л, что указывает на обширное распределение препарата в тканях. Связывание олодатерола с белками плазмы человека in vitro не зависит от концентрации и составляет примерно 60 %.

Биотрансформация. Олодатерол в значительной степени метаболизируется путём непосредственной глюкуронизации и O-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β2-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживался в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышавших терапевтическую в 4 раза. В связи с этим считается, что фармакологическое действие обусловлено исключительно самим олодатеролом. В O-деметилировании олодатерола участвуют изоферменты цитохрома P450 CYP2C9 и CYP2C8, и (в незначительной степени) CYP3A4. В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозилтрансферазы UGT2B7, UGT1A1, UGT1A7 и UGT1A9.

Элиминация. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс — 173 мл/мин. Конечный период полувыведения после внутривенного применения препарата составляет 22 ч, тогда как конечный период полувыведения после ингаляционного применения препарата составляет примерно 45 ч; выведение в этом случае в большей степени зависит от всасывания. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки (включая исходное соединение и все метаболиты), составляла после внутривенного введения 38 %, после приёма внутрь — 9 %; через кишечник — 53 % после внутривенного введения и 84 % после приёма внутрь. Более 90 % дозы препарата выводилось после внутривенного введения в течение 5 дней и после приёма внутрь в течение 6 дней. После ингаляционного применения экскреция неизменённого олодатерола с мочой на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5–7 % от величины дозы. Изменение дозы препарата в зависимости от массы тела, пола и возраста не требуется.

Особые группы. У пациентов с тяжёлым поражением почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1,4 раза; такое повышение воздействия не вызывает опасений в отношении безопасности. У пациентов с лёгким и умеренным поражением печени системное воздействие олодатерола не изменялось; у пациентов с тяжёлым поражением печени системное воздействие олодатерола не изучалось. Сравнение фармакокинетических данных выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы; в клинических исследованиях, где применялись дозы, превышавшие рекомендуемую терапевтическую дозу в два раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

• Длительная поддерживающая терапия пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), включая хронический бронхит и эмфизему лёгких, для уменьшения обструкции дыхательных путей, улучшения качества жизни и переносимости физических нагрузок; применяется один раз в сутки у взрослых от 18 лет (Раствор для ингаляций дозированный 2,5 мкг/доза)

• Гиперчувствительность к олодатеролу.
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

• Нестабильная ишемическая болезнь сердца.
• Нарушения сердечного ритма.
• Удлинение интервала QT.
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Артериальная гипертензия.
• Тиреотоксикоз.
• Судороги.
• Инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности в анамнезе (в течение предшествующего года).
• Жизнеугрожающая аритмия.
• Пароксизмальная тахикардия с частотой сердечных сокращений > 100 в минуту.
• Необычные реакции на симпатомиметические амины в анамнезе.
• Планируемое оперативное вмешательство с применением галогенированных углеводородных анестетиков (повышенное влияние β-агонистов на неблагоприятные сердечные эффекты).

Беременность. Клинических данных о влиянии препарата на беременность нет. В доклинических исследованиях при применении высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлены влияния, типичные для β2-адреномиметиков. Препарат не должен применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки.

Лактация. Клинических данных о влиянии олодатерола у женщин, кормящих грудью, нет. Действующее вещество и/или его метаболиты обнаруживаются в молоке лактирующих крыс, однако неизвестно, проникает ли олодатерол в грудное молоко у человека. Препарат не должен применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребёнка.

Данные о влиянии олодатерола на фертильность человека в источниках отсутствуют.

Раствор для ингаляций дозированный 2,5 мкг/доза (взрослые от 18 лет): рекомендуемая терапевтическая доза составляет две ингаляции из ингалятора Респимат (5 мкг/терапевтическая доза) один раз в день, в одно и то же время суток. Превышать рекомендованную дозу не следует.

Пациенты пожилого возраста: применяется в рекомендуемой дозе, коррекция не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: применяется в рекомендуемой дозе, коррекция не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени можно применять препарат в рекомендуемой дозе; данные о применении у пациентов со значительными нарушениями функции печени отсутствуют.

Дети: ХОБЛ обычно не развивается у детей; безопасность и эффективность олодатерола у детей не изучены, препарат не рекомендуется к применению у детей до 18 лет.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления* — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена по доступным данным).

Симптомы. Передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для β2-адреномиметиков, например: ишемии миокарда, повышению или снижению артериального давления, тахикардии, аритмиям, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

Лечение. Приём препарата должен быть прекращён. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В серьёзных случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение β-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, так как применение этих препаратов может вызвать бронхоспазм.

Адренергические препараты

Одновременное применение других адренергических препаратов может усиливать нежелательные эффекты препарата.

Ксантиновые производные, стероиды, диуретики

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или калийнесберегающих диуретиков может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков. Следует соблюдать осторожность при применении препарата с калийнесберегающими диуретиками в связи с возможностью потенцирования гипокалиемии и увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений.

β-адреноблокаторы

β-адреноблокаторы могут ослаблять эффект препарата или противодействовать этому эффекту. Поэтому препарат должен применяться вместе с β-адреноблокаторами (включая глазные капли) только в вынужденных ситуациях. В этом случае предпочтительно применение β1-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc

Ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QTc, могут усиливать действие препарата на сердечно-сосудистую систему.

Кетоконазол

Совместное применение препарата с кетоконазолом (сильным двойным ингибитором CYP и P-гликопротеина) приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1,7 раза (Cmax увеличивался на 66 %, AUC0-∞ — на 68 %), однако это не влияло на безопасность. В клинических исследованиях, продолжавшихся до 1 года, при применении препарата в дозах, превышавших рекомендуемую терапевтическую дозу до двух раз, каких-либо проблем безопасности не наблюдалось. Коррекция дозы препарата не требуется.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг один раз в день в течение 14 дней не оказывало значимого влияния на системное воздействие олодатерола.

Тиотропий

Одновременное применение тиотропия бромида в дозе 5 мкг (доставляется в виде фиксированной комбинации доз с 10 мкг олодатерола через Респимат) в течение 21 дня не оказывало значимого влияния на системное воздействие олодатерола и наоборот.

Возраст пациентов. Препарат предназначен для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с тем что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Бронхиальная астма. Препарат не должен использоваться при бронхиальной астме. Эффективность и безопасность олодатерола при бронхиальной астме не изучались.

Острый бронхоспазм. Препарат не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть в качестве средства скорой помощи.

Гиперчувствительность. После применения препарата возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (как и при применении любых лекарственных средств).

Парадоксальный бронхоспазм. Применение препарата, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Системные эффекты. β2-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

Сердечно-сосудистые эффекты. Олодатерол, как и другие β2-адреномиметики, может оказывать клинически существенные влияния на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение артериального давления и/или появление соответствующих жалоб). В случае возникновения таких влияний может потребоваться прекращение лечения. Сообщалось, что β2-адреномиметики приводили к таким изменениям ЭКГ, как уплощение зубца T и депрессия сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

Гипокалиемия. β2-адреномиметики у некоторых пациентов могут вызывать существенную гипокалиемию, создающую предпосылки для возникновения нежелательных влияний на сердечно-сосудистую систему. Снижение концентрации калия в сыворотке обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжёлой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующим лечением и увеличивать риск развития аритмий.

Гипергликемия. Ингаляционное применение больших доз β2-адреномиметиков может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме.

Комбинация с другими ЛС. Препарат не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим β2-адреномиметики длительного действия.

Применение короткодействующих β2-адреномиметиков. Пациентов, часто применяющих ингаляционные β2-адреномиметики короткого действия (например, четыре раза в день), необходимо проинструктировать о том, что эти препараты используются только для облегчения симптомов острого бронхоспазма.

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, так как возможно развитие головокружения.