Стелара® (Stelara®)

Один флакон содержит 45 мг (45 мг/0,5 мл) устекинумаба.

Вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин (в том числе L-гистидина гидрохлорида моногидрат), полисорбат 80, вода для инъекций.

Прозрачный или почти прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. Раствор может содержать единичные прозрачные или белые частицы белка.

Устекинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG1к, которое специфично связывается с общей единицей белка р40 интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-12 и ИЛ-23 человека.

Препарат Стелара® ингибирует биоактивность ИЛ-12 и ИЛ-23 человека, предотвращая связывание р40 с рецептором ИЛ-12Rβ1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Препарат Стелара® не связывается с ИЛ-12 или ИЛ-23, которые уже связаны с рецепторами ИЛ-12Rβ1 на поверхности клеток. Таким образом, маловероятно, что препарат Стелара® будет способствовать опосредованной комплементом или антителами цитотоксичности в отношении клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-12 и/или ИЛ-23.

ИЛ-12 и ИЛ-23 представляют собой гетеродимерные цитокины, секретируемые активированными антигенпредставляющими клетками, например, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 стимулирует клетки-естественные киллеры (NK) и дифференцировку CD4+ Т-клеток до фенотипа Т-хелпера-1 (Тh1), а также стимулирует выработку интерферона гамма (ИФНγ). ИЛ-23 индуцирует путь Т-хелперов-17 (Тh17) и способствует выработке ИЛ-17А, ИЛ-21, и ИЛ-22.

У пациентов с псориазом определятся повышенные уровни ИЛ-12 и ИЛ-23 в коже и крови. Концентрация ИЛ12/23р40 в сыворотке крови является фактом дифференциации пациентов с псориатическим артритом, что подтверждает участие ИЛ-12 и ИЛ-23 в патогенезе псориатических воспалительных заболеваний. Полиморфизм генов, кодирующих ИЛ-23А, ИЛ-23R и ИЛ-12В, определяет предрасположенность к таким заболеваниям. Кроме того, высокий уровень экспрессии ИЛ-12 и ИЛ-23 обнаруживается в поражённой псориазом коже, а опосредованная ИЛ-12 индукция интерферона гамма коррелирует с активностью псориатического процесса.

Чувствительные к ИЛ-23 Т-клетки были обнаружены в энтезах у мышей со смоделированным воспалительным артритом, где ИЛ-23 вызывал воспаление энтезов. Кроме того, имеются доклинические данные, свидетельствующие об участии ИЛ-23 и нисходящих путей в процессах эрозии и разрушения костной ткани посредством повышения экспрессии рецепторного активатора лиганда ядерного фактора кВ (RANKL), который активирует остеокласты.

У пациентов с болезнью Крона отмечено повышение уровней ИЛ-12 и ИЛ-23 в кишечнике и лимфатических узлах. Это сопровождается увеличением уровней интерферона и ИЛ-17А в сыворотке, указывая, что ИЛ-12 и ИЛ-23 способствуют активации Тh1 и Тh17 при болезни Крона.

Кроме того, как ИЛ-12, так и ИЛ-23 могут стимулировать выработку Т-клетками ФНО-α, что приводит к хроническому воспалению кишечника и повреждению эпителиальных клеток. Была обнаружена достоверная взаимосвязь между болезнью Крона и генетическим полиморфизмом генов ИЛ23R и ИЛ12В, что указывает на потенциальную причинную роль сигнальной системы ИЛ-12/23 в развитии заболевания. Это подтверждается доклиническими данными, свидетельствующими, что активация сигнального пути ИЛ-12/23 необходима для развития повреждения кишечника у мышей со смоделированным воспалительным поражением кишечника.

Связывая общую субъединицу р40 ИЛ-12 и ИЛ-23, препарат Стелара® может влиять на клиническое течение псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и язвенного колита посредством прерывания пути выработки цитокинов Тh1 и Тh17, которые играют центральную роль в патогенезе этих заболеваний.

У пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом при терапии препаратом Стелара® не отмечалось очевидного влияния на относительное количество популяций циркулирующих иммунных клеток, в том числе субпопуляции Т-клеток памяти и неактивированных Т-клеток, или уровни циркулирующих цитокинов.

В исследованиях, проведенных у пациентов с псориазом и псориатическим артритом, клинический ответ (улучшение оценок по РASI и ACR соответственно), по-видимому, был взаимосвязан с концентрацией устекинумаба в сыворотке. У пациентов с псориазом с лучшим клиническим ответом по шкале PASI средняя концентрация устекинумаба в сыворотке крови была выше, чем у пациентов с менее выраженным клиническим ответом. Доля пациентов, у которых на 28-ой неделе терапии был достигнут ответ PASI 75, увеличивалась по мере увеличения концентрации устекинумаба в сыворотке. Доля пациентов, у которых были достигнуты оценки ACR 20 и ACR 50, увеличивалась по мере увеличения концентрации устекинумаба в сыворотке крови.

У пациентов с болезнью Крона в результате терапии препаратом Стелара® отмечалось значимое снижение уровней маркеров воспаления, в том числе С-реактивного белка (С-РБ) и фекального кальпротектина. Уровень С-РБ оценивался во время долгосрочного продленного исследования, и его снижение, наблюдаемое во время фазы поддерживающей терапии, обычно сохранялось до 252 недели терапии. У пациентов, получавших препарат Стелара® в течение 44 недель, по сравнению с группой плацебо достигалось и сохранялось снижение в сыворотке крови концентраций ИФНγ и ИЛ-17А, являющихся провоспалительными цитокинами, регулируемыми ИЛ-12 и ИЛ-23.

У пациентов с язвенным колитом терапия препаратом Стелара® приводила к снижению уровней маркеров воспаления, в том числе С-РБ и фекального кальпротектина во время фазы индукции терапии, которые сохранялись на протяжении фазы поддерживающей терапии и во время долгосрочного продленного исследования до 92-ой недели.

Иммунизация

Во время долгосрочного клинического исследования III фазы (PHOENIX 2), у пациентов с псориазом, получавших препарат Стелара® в течение, по крайней мере, 3,5 лет, наблюдался иммунный ответ на полисахаридную пневмококковую и противостолбнячную вакцину, схожий с таковым в контрольной группе пациентов, получавших несистемную терапию псориаза.

У примерно одинакового относительного числа (%) пациентов, получающих лечение препаратом Стелара®, и пациентов из контрольной группы достигалась защитная концентрация противопневмококковых и противостолбнячных антител.

Всасывание

Медиана времени до достижения максимальной концентрации устекинумаба в сыворотке крови (t_max) у здоровых лиц составила 8,5 дней после его однократного подкожного введения в дозе 90 мг.

Медианы показателя t_max устекинумаба после его однократного подкожного введения в дозе 45 мг или 90 мг у пациентов с псориазом были сравнимы с таковыми, отмечаемыми у здоровых добровольцев.

Абсолютная биодоступность устекинумаба после его однократного подкожного введения пациентам с псориазом составляет оценивается равной 57,2%..

Распределение

Среднее значение объема распределения устекинумаба у пациентов с псориазом в терминальной фазе выведения (Vz) после однократного внутривенного введения составляла от 57 до 83 мл/кг.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа объем распределения устекинумаба в равновесном состоянии составил 4,62 л у пациентов с болезнью Крона и 4,44 л у пациентов с язвенным колитом.

Метаболизм

Метаболический путь устекинумаба не известен.

Выведение

Медиана системного клиренса (CL) устекинумаба у пациентов с псориазом после однократного внутривенного введения составляла от 1,99 до 2,34 мл/сут/кг.

В ходе клинических исследований период полувыведения (Т_1/2) устекинумаба у пациентов с болезнью Крона, псориазом и/или псориатическим артритом находился в диапазоне от 15 до 32 дней, а его медиана составила около 3-х недель.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа клиренс устекинумаба составил 0,19 л/сут, а период полувыведения - около 19 дней у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом.

Линейность дозы

Системная экспозиция устекинумаба (С_mах и AUC) после однократного внутривенного введения в дозе от 0,09 мг/кг до 4,5 мг/кг или после однократного подкожного введения в дозе от приблизительно 24 мг и до 240 мг у пациентов с псориазом возрастала примерно пропорционально введенной дозе.

Фармакокинетика после однократного и многократного введения

Профили изменения концентрации устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократного или многократного подкожного введения в целом были предсказуемы. Равновесная концентрации устекинумаба в плазме крови у пациентов с псориазом достигалась к 28-ой неделе после первого подкожного введения и на 0-ой и 4-ой неделях при последующих введениях каждые 12 недель.

Медиана наименьших равновесных концентраций находилась в диапазоне от 0,21 мкг/мл до 0,26 мкг/мл (при введении в дозе 45 мг) и от 0,47 мкг/мл до 0,49 мкг/мл (при введении в дозе 90 мг).

После внутривенного введения рекомендованной инициирующей дозы медиана максимальной концентрации устекинумаба составила 126,1 мкг/мл у пациентов с болезнью Крона и 127,0 мкг/мл у пациентов с язвенным колитом. Начиная с 8-ой недели, подкожное введение поддерживающей дозы устекинумаба, составляющей 90 мг, проводилось каждые 8 или 12 недель. Равновесная концентрация устекинумаба достигалась к моменту введения второй поддерживающей дозы. При подкожном введении устекинумаба 1 раз каждые 8 или 12 недель не наблюдалось признаков кумуляции дозы с течением времени.

При подкожном введении поддерживающей дозы 90 мг устекинумаба 1 раз каждые 8 недель медиана наименьших равновесных концентраций находилась в диапазоне от 1,97 мкг/мл до 2,24 мкг/мл у пациентов с болезнью Крона и в диапазоне от 2,69 мкг/мл до 3,09 мкг/мл у пациентов с язвенным колитом.

При подкожном введении поддерживающей дозы 90 мг устекинумаба 1 раз каждые 12 недель медиана наименьших равновесных концентраций находилась ,в диапазоне от 0,61 мкг/мл до 0,76 мкг/мл у пациентов с болезнью Крона и в диапазоне от 0,92 мкг/мл до 1,19 мкг/мл у пациентов с язвенным колитом.

На фоне наименьших равновесных концентраций устекинумаба, достигавшихся при его введении в дозе 90 мг с частотой 1 раз каждые 8 недель, отмечались более высокие показатели клинической ремиссии, чем при наименьших равновеных концентрациях, достигавшихся после введения устекинумаба в дозе 90 мг с частотой 1 раз каждые 12 недель.

Определение частоты подкожного введения

На основании полученных данных и популяционного фармакокинетического анализа отмечено, что у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом с потерей ответа на терапию наблюдается понижение концентрации устекинумаба в крови с течением времени по сравнению с пациентами с сохраненным ответом на терапию.

При терапии болезни Крона изменение кратности подкожного введения дозы 90 мг с 1-го раза в 12 недель до 1-го раза в 8 недель вызывало повышение наименьших равновесных концентраций устекинумаба и сопровождалось повышением эффективности.

При терапии язвенного колита симуляции на основании популяционной фармакокинетической модели показали, что при изменении кратности подкожного введения дозы 90 мг с 1-го раза в 12 недель до 1-го раза в 8 недель ожидается троекратное увеличение наименьших равновесных концентраций устекинумаба. Кроме того на основании данных клинических исследований у пациентов с язвенным колитом отмечается прямая зависимость между наименьшими равновесными концентрациями устекинумаба в плазме крови и клиническим ответом на терапию, клинической ремиссией и заживлением слизистой оболочки кишечника.

Влияние массы тела на фармакокинетику

У пациентов с псориазом или псориатическим артритом концентрация устекинумаба в плазме крови изменялась в зависимости от массы тела. При применении в любой из доз (45 мг или 90 мг) у пациентов с более высокой массой тела (> 100 кг) отмечалась более низкая медиана концентрации устекинумаба по сравнению с пациентами с более низкой массой тела (≤ 100 кг). Однако при сравнении разных доз медиана наименьших концентраций устекинумаба в плазме крови у пациентов с более высокой массой тела (> 100 кг) при дозе 90 мг была сравнима с таковой у пациентов с более низкой массой тела (≤ 100 кг) при дозе 45 мг.

Популяционный фармакокинетический анализ

В ходе популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных, полученных у пациентов с псориазом, кажущийся клиренс (CL/F) и кажущийся объем распределения (V/F) составили 0,465 л/сут и 15,7 л соответственно, а Т_1/2 у пациентов с псориазом составил около 3-х недель.

Кажущийся клиренс устекинумаба не зависел от пола, возраста или расы. Он зависел от массы тела, при этом отмечалась тенденция к более высоким показателям кажущегося клиренса у пациентов с более высокой массой тела. Медиана кажущегося клиренса у пациентов с массой тела > 100 кг была приблизительно на 55% выше, чем у пациентов с массой тела ≤ 100 кг. Медиана кажущегося объема распределения у пациентов с массой тела > 100 кг была приблизительно на 37% выше, чем у пациентов с массой тела ≤ 100 кг. Аналогичные результаты были получены и в результате подтверждающего популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося по данным, полученным для пациентов с псориатическим артритом.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с псориазом была проведена оценка влияния сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия и гиперлипидемия) на фармакокинетику устекинумаба. На нее оказывало влияние наличие сахарного диабета, при этом у пациентов с сахарным диабетом отмечалась тенденция к более высоким показателям кажущегося клиренса. Средние показатели кажущегося клиренса у пациентов с сахарным диабетом были приблизительно на 29% выше, чем у пациентов без сахарного диабета.

Популяционный фармакокинетический анализ установил наличие тенденции к более высоким показателям клиренса устекинумаба у пациентов с положительным иммунным ответом.

Специальных исследований лекарственных взаимодействий у здоровых лиц или у пациентов с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона или язвенным колитом не проводилось.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было изучено влияние лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых у пациентов с псориазом (в том числе парацетамола/ацетаминофена, ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты, метформина, аторвастатина, напроксена, левотироксина, гидрохлоротиазида и противогриппозной вакцины), на фармакокинетику устекинумаба.

Было установлено, что ни один из этих препаратов не оказывает значимого, влияния. Фармакокинетика устекинумаба не изменялась при одновременном применении с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами и в случае предшествующей терапии ингибиторами ФНО-α у пациентов с псориатическим артритом.

Фармакокинетика устекинумаба не изменялась при одновременном применении с метотрексатом, пероральными глюкокортикостероидами, 6-меркаптопурином или азатиоприном у пациентов с болезнью Крона, а также в случае предшествующей терапии биологическими препаратами (например, ингибиторами ФНО-α и/или ведолизумабом) у пациентов с язвенным колитом.

Эффекты ИЛ-12 или ИЛ-23 в отношении регуляции активности изоферментов CYP450 были изучены в ходе исследования in vitro с применением гепатоцитов человека. В результате было установлено, что ИЛ-12 и/или ИЛ-23 при концентрации 10 нг/мл не влияют на активность изоферментов CYP450 (CYP1A2, 2В6,2С9, 2С19, 2D6 или 3А4).

Особые группы пациентов

Дети (17 лет и младше)

Фармакокинетика устекинумаба у детей в возрасте от 6 до 17 лет, с псориазом, получавших рекомендованную дозу, в целом была сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов с псориазом.

Наблюдаемые остаточные равновесные концентрации устекинумаба у детей с ювенильным псориатическим артритом находились в пределах значений, наблюдаемых у взрослых пациентов с псориатическим артритом после применения препарата Стелара®.

Фармакокинетика устекинумаба у детей в возрасте до 18 лет с болезнью Крона или язвенным колитом не изучалась.

Пожилые пациенты (в возрасте от 65 лет и старше)

Исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводилось.

Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов старше 65 лет не выявил влияния возраста на величины кажущегося клиренса (CL/F) и объема распределения (V/F).

Пациенты с нарушением функции почек

Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с нарушением функции почек отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют.

Другие группы пациентов

Фармакокинетика устекинумаба сравнима у пациентов азиатского происхождения и пациентов неазиатского происхождения с псориазом, болезнью Крона или язвенным колитом.

Употребление алкоголя или табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.

Препарат Стелара® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» предназначен для подкожных инъекций.

Взрослые пациенты

Бляшечный псориаз

Рекомендованная доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

У пациентов с массой тела более 100 кг препарат рекомендуется использовать в дозе 90 мг.

При неэффективности терапии в течение 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения препарата.

Коррекция дозы

Пациентам, у которых клиническая эффективность препарата при применении каждые 12 недель выражена недостаточно, следует увеличить дозу препарата до 90 мг каждые 12 недель.

В случае если такой режим дозирования не эффективен, дозу препарата 90 мг следует вводить каждые 8 недель.

Возобновление лечения

Было показано, что возобновление терапии по схеме: вторая инъекция через 4 недели спустя после первого применения, а затем каждые 12 недель, является эффективным и безопасным.

Псориатический артрит

Рекомендованная доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

У пациентов с массой тела более 100 кг препарат рекомендуется использовать в дозе 90 мг.

Болезнь Крона и язвенный колит

Пациентам с болезнью Крона или язвенным колитом рекомендовано однократное, инициирующее терапию внутривенное введение препарата Стелара® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» в дозе, рассчитанной на основании массы тела, с последующим подкожным введением дозы 90 мг через 8 недель (первое подкожное введение) и 1 раз каждые 12 недель в дальнейшем.

Подробная информация о внутривенном введении препарата Стелара® указана в инструкции по медицинскому применению препарата Стелара®, концентрат для приготовления раствора для инфузий. Пациенты, у которых через 8 недель после первого подкожного введения не удалось получить достаточный ответ, в это время могут получить вторую подкожную инъекцию.

У пациентов с потерей ответа при введении 1 раз в 12 недель положительный результат может получен при увеличении частоты введений до 1-го раза в 8 недель.

В дальнейшем препарат пациентам можно вводить 1 раз в 8 недель или 1 раз в 12 недель, в зависимости от клинической ситуации.

Во время терапии препаратом Стелара® можно продолжать терапию иммуномодуляторами и/или глюкокортикостероидами. Пациентам, у которых удалось добиться ответа на терапию препаратом Стелара®, терапию глюкокортикостероидами можно сократить или отменить, в соответствии со стандартами терапии.

При прерывании терапии болезни Крона или язвенного колита возобновление ее посредством подкожных инъекций каждые 8 недель является безопасным и эффективным.

Дети (6 лет и старше)

Бляшечный псориаз

Рекомендованная доза зависит от массы тела пациента, как показано в таблице 1. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

Таблица 1. Рекомендованная доза препарата Стелара® у детей с бляшечным псориазом

* - для расчета необходимого объема препарата (мл) для пациентов с массой тела менее 60 кг используется следующая формула: масса тела (кг) х 0,0083 (мл/кг). Рассчитанный объем препарата округляется до сотой доли мл (0,01 мл).

Инъекция осуществляется градуированным шприцем вместимостью 1 мл. Для пациентов, которым необходима доза менее 45 мг, препарат Стелара® выпускается во флаконах с дозировкой 45 мг.

Дети (5 лет и старше)

Псориатический артрит

Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

Рекомендованная доза препарата Стелара® у детей с массой тела менее 60 кг составляет 0,75 мг/кг (см. таблицу 2).

Рекомендованная доза препарата Стелара® у детей с массой тела 60 кг и более составляет 45 мг.

Рекомендованная доза препарата Стелара® у детей с сопутствующим бляшечным псориазом средней или тяжелой степени и массой тела более 100 кг составляет 90 мг.

Таблица 2. Объем введения препарата Стелара® у детей с бляшечным псориазом и у детей с псориатическим артритом при массе тела менее 60 кг

Детям препарат применяется в условиях стационара.

При неэффективности терапии в течение 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения препарата.

Особые группы пациентов

Дети

Исследования препарата Стелара® у детей младше 6 лет не проводились.

Применение препарата Стелара® у детей в возрасте от 5 до 17 лет с активным ювенильным псориатическим артритом подтверждается данными контролируемых клинических исследований препарата Стелара® у взрослых пациентов и детей с псориазом и у взрослых пациентов с псориатическим артритом (с метотрексатом или без него), в том числе данными об эффективности, безопасности и фармакокинетике. Наблюдаемые перед введением дозы (минимальные) концентрации у детей с псориатическим артритом в целом были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов с псориатическим артритом.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях не наблюдалось существенных возрастных различий клиренса или объема распределения препарата. Количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше было недостаточным для окончательного вывода о влиянии возраста на клиническую эффективность препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью не проводилось отдельных исследований препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось отдельных исследований препарата.

Бляшечный псориаз

Препарат Стелара® показан для лечения бляшечного псориаза средней или тяжелой степени у взрослых пациентов при отсутствии ответа или при наличии противопоказаний, или при непереносимости других методов системной терапии, в том числе циклоспорина, метотрексата или ПУВА-терапии (псорален и ультрафиолет А).

Бляшечный псориаз у детей

Препарат Стелара® показан для лечения бляшечного псориаза средней или тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 лет и старше при отсутствии адекватного ответа или непереносимости других методов системной терапии или фототерапии.

Псориатический артрит

Лечение взрослых пациентов с активным псориатическим артритом (ПсА) в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом при отсутствии адекватного ответа на предыдущую стандартную терапию.

Псориатический артрит у детей

Лечение детей в возрасте 5 лет и старше с активным ювенильным псориатическим артритом. Препарат Стелара® может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Болезнь Крона

Лечение взрослых пациентов с активной болезнью Крона средней или тяжелой степени с неадекватным ответом, утратой ответа или непереносимостью стандартной терапии или терапии ингибиторами ФНО, или имеющих медицинские противопоказания к проведению такой терапии.

Язвенный колит

Лечение взрослых пациентов с активным язвенным колитом умеренной и тяжелой степени с неадекватным ответом, утратой ответа или непереносимостью стандартной или биологической терапии, или имеющих медицинские противопоказания к проведению такой терапии.

• Повышенная чувствительность к устекинумабу или любому вспомогательному веществу препарата;
• Детский возраст до 6 лет (по показанию «бляшечный псориаз»), до 5 лет (по показанию «псориатический артрит»), до 18 лет (по показаниям «болезнь Крона» и «язвенный колит»);
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Серьезные инфекционные заболевания в острой фазе, в том числе туберкулез;
• Злокачественные новообразования.

• Хронические или рецидивирующие паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы.
• Злокачественные опухоли в анамнезе.
• Пожилой возраст (≥ 65 лет).

Беременность

Данные о применении устекинумаба у беременных женщин являются недостаточными. В исследованиях у животных не обнаружено прямого или косвенного негативного влияния в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родоразрешения и постнатального развития. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения препарата Стелара® во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно выделяется ли устекинумаб с человеческим грудным молоком. В исследованиях у животных устекинумаб в небольшом количестве выделялся с грудным молоком. Неизвестно абсорбируется ли устекинумаб системно после введения. В связи с потенциальным риском возникновения нежелательных реакций устекинумаба у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, решение о прекращении грудного вскармливания во время применения препарата и в течение 15 недель после завершения терапии или о прекращении применения препарата Стелара® должно быть принято на основании оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Стелара® для матери.

Способные к деторождению женщины

Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение как минимум 15 недель после ее окончания.

Фертильность

Оценка влияния препарата Стелара® на фертильность человека не проводилась.

Указания по введению препарата

Препарат предназначен для подкожного введения.

Препарат не следует смешивать с другими жидкостями для инъекции. Если для введения дозы 90 мг используют 2 флакона по 45 мг препарата, следует сделать 2 последовательные инъекции. При этом вторая инъекция должна быть сделана сразу же после первой. Инъекции следует делать в разные области.

Не встряхивайте препарат. Длительное энергичное встряхивание может повредить препарат. Не используйте препарат, если его встряхивали.

В начале лечения инъекции препарата Стелара® должен делать только медицинский персонал, однако, в последующем, если врач сочтет это возможным, пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, могут делать инъекции препарата Стелара® самостоятельно, соблюдая все необходимые предосторожности и пройдя предварительно обязательное обучение технике подкожных инъекций, с последующим контролем врача.

У детей в возрасте от 6 до 18 лет все инъекции должны проводиться медицинским персоналом.

Рекомендованными местами для инъекции являются верхняя часть бедра или область живота примерно 5 см ниже пупка. Также можно использовать область плеча (см. Рис 1). Следует избегать инъекций в область, пораженную псориазом.

Перед введением препарата внимательно осмотрите содержимое флакона. Раствор должен быть опалесцирующим от бесцветного до светло-желтого цвета, может содержать единичные прозрачные частицы белка. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор использовать нельзя.

Тщательно вымойте руки и обработайте место инъекции ватным тампоном, смоченным антисептиком.

Снимите защитный колпачок с флакона с препаратом (Рис. 2). Не снимайте резиновый колпачок. Протрите резиновый колпачок ватным тампоном, смоченным антисептиком. Снимите защитный колпачок с иголки шприца (шприц не входит в комплект упаковки препарата). Не допускайте контакта иголки с посторонними предметами и не трогайте иголку.

Поставьте флакон с препаратом на ровную поверхность и воткните иглу шприца в резиновый колпачок флакона. Переверните флакон с препаратом и воткнутым в него шприцом как это показано на рисунке 3.

Для введения взрослым пациентам или детям в возрасте от 6 до 18 лет с массой тела более 60 кг, наберите всё содержимое флакона в шприц. Объем препарата для введения детям в возрасте от 6 до 18 лет с массой тела менее 60 кг должен быть предварительно рассчитан медицинским персоналом.

Во избежание попадания пузырьков воздуха в шприц, кончик иглы, пока вы набираете препарат в шприц, всегда должен находиться в жидкости.

Выньте шприц из флакона. Держите шприц иголкой в направлении от себя и проверьте наличие в нем пузырьков воздуха. При наличии пузырьков воздуха в шприце осторожно постучите по стенке шприца, пока пузырьки воздуха не переместятся вверх (Рис.4).

Надавите на поршень шприца, чтобы выпустить пузырьки воздуха. Не кладите шприц и не допускайте контакта иглы с посторонними предметами.

Аккуратно зажмите кожу в области инъекции между большим и указательным пальцами, воткните иголку в кожу и медленно опустите поршень шприца до предела (Рис.5).

После этого отпустите кожу и осторожно выньте иглу. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. Это нормально. Приложите ватный тампон, смоченный антисептиком, к месту инъекции и подержите несколько секунд. Не трите место инъекции. При необходимости заклейте пластырем.

Неиспользованное количество препарата должно быть уничтожено. Использованный шприц, иглу и флакон необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями по уничтожению такого рода отходов. Повторное использование шприца, иглы или флакона запрещено. Флаконы могут быть выброшены с обычным мусором.

В этом разделе представлены данные о побочных действиях.

Побочные действия - это нежелательные явления, которые были расценены как обоснованно связанные с использованием устекинумаба на основании всесторонней оценки имеющихся данных о нежелательных явлениях. В отдельных случаях не представляется возможным достоверно установить наличие причинной связи между нежелательным явлением и применением устекинумаба. Кроме того, поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, невозможно провести непосредственное сравнение частоты нежелательных реакций, наблюдаемых в клиническом исследовании препарата, с частотой, наблюдаемой в клинических исследованиях другого препарата, и частота нежелательного явления, наблюдаемая в клиническом исследовании, может не соответствовать частоте, наблюдаемой в клинической практике.

Опыт применения в клинических исследованиях у взрослых пациентов с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона и язвенным колитом

Данные по безопасности, представленные далее, отражают применение препарата Стелара® в 14 исследованиях II фазы и III фазы, проведенных у 6709 пациентов (4135 пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом, 1749 пациентов с болезнью Крона и 825 пациентов с язвенным колитом).

Наиболее частыми (> 5%) побочными действиями, наблюдавшимися в контролируемых периодах клинических исследований препаратом Стелара®, проведенных у пациентов по всем показаниям к применению, были назофарингит и головная боль. Большинство случаев были расценены как легкие и не требующие прекращения терапии.

Общий профиль безопасности препарата Стелара® был схожим у пациентов по всем показаниям к применению.

В Таблице 3 представлен обзор побочных действий, зарегистрированных в клинических исследованиях. Расчет частоты этих побочных действий проводился на основании случаев, зарегистрированных во время начальных контролируемых периодов клинических исследований. Побочные действия расположены в порядке уменьшения частоты, в соответствии со следующими категориями:

Очень часто (≥ 1/10)

Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100)

Редко (≥ 1/10000, < 1/1000).

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона и язвенным колитом частота инфекций или серьезных инфекций была сравнима у пациентов, получавших препарат Стелара®, и у пациентов, получавших плацебо. В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований частота инфекций составляла 1,36 и 1,34 на пациенто-год наблюдения в группах, получавших препарат Стелара® и плацебо соответственно.

В ходе контролируемых и неконтролируемых периодов клинических исследований, проведенных у пациентов с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона и язвенным колитом, что составляет 11581 пациенто-лет терапии у 6709 пациентов, получавших препарат Стелара®, частота инфекций составляла 0,91 на пациенто-год наблюдения. Частота серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Стелара®, составляла 0,02 на пациенто-год наблюдения.

В клинических исследованиях, у пациентов с латентным туберкулезом, одновременно получавших изониазид, не отмечалось случаев развития туберкулеза.

Злокачественные новообразования

В ходе плацебо-контролируемых периодов клинических исследований, проведенных у пациентов с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона и язвенным колитом, частота возникновения злокачественных новообразований, без учета случаев немеланомного рака кожи, у пациентов, получавших препарат Стелара®, составляла 0,11 на 100 пациенто-лет наблюдения и 0,23 на 100 пациенто-лет наблюдения у пациентов, получавших плацебо.

Частота возникновения немеланомного рака кожи у пациентов, получавших препарат Стелара®, составляла 0,43 на 100 пациенто-лет наблюдения по сравнению с 0,46 на 100 пациенто-лет наблюдения у пациентов, получавших плацебо, в ходе контролируемых и неконтролируемых периодов клинических исследований, что составляет 11561 пациенто-лет терапии у 6709 пациентов.

Злокачественные новообразования, кроме случаев немеланомного рака кожи, были зарегистрированы с частотой 0,54 на 100 пациенто-лет наблюдения у пациентов, получавших препарат Стелара®. Частота случаев возникновения немеланомного рака кожи у пациентов, получавших препарат Стелара®, составила 0,49 на 100 пациенто-лет наблюдения Частота возникновения злокачественных новообразований у пациентов, получавших препарат Стелара®, была аналогична частоте, ожидаемой в общей популяции (стандартизованное отношение частоты = 0,93 [95% доверительный интервал: 0,71, 1,20], с учетом поправок на возраст, пол и расовую принадлежность)¹.

Соотношение пациентов с базальноклеточным и плоскоклеточным типами рака (3:1) соответствовало соотношению, ожидаемому в общей популяции.

¹ - База данных программы наблюдения, эпидемиологии и отслеживания исходов (SEER) (www.seer.cancer.gov) SEER*Stat Database: Incidence - SEER 6.6.2 Regs Research Data, подача - ноябрь 2009 (1973-2007) - в связи с характеристиками страны - США в целом, 1969-2007 Округи, Национальный институт онкологии, DCCPS, исследовательская программа наблюдения, группа наблюдательных систем, выпущено в апреле 2010, на основании подачи в ноябре 2009 года.

Реакции гиперчувствительности и инфузионные реакции

Подкожное введение

Во время контролируемых периодов клинических исследований препарата Стелара®, проведенных у пациентов с псориазом и псориатическим артритом, сыпь и крапивница наблюдались менее чем у 1% пациентов каждая.

Внутривенное введение

В исследованиях индуцирующей терапии при болезни Крона и язвенном колите не было зарегистрировано случаев развития анафилактических или других серьезных инфузионных реакций.

В исследованиях по показанию болезнь Крона побочные действия, развивавшиеся во время инфузии или в течение часа после инфузии, были зарегистрированы у 2,4% из 466 пациентов, получавших плацебо, и у 2,6% из 470 пациентов, получавших препарат Стелара® в рекомендованной дозе.

В исследованиях по показанию язвенный колиту 1,9% из 319 пациентов, получавших плацебо, и у 0,9% из 320 пациентов, получавших рекомендуемую дозу препарата Стелара®, побочные действия отмечались во время инфузии или в течение часа после инфузии.

Иммуногенность

В клинических исследованиях при псориазе и псориатическом артрите образование антител к устекинумабу было выявлено у 12,4% пациентов, получавших препарат Стелара®. У пациентов с положительными результатами тестов на антитела к устекинумабу отмечалась тенденция к более низкой эффективности, тем не менее, наличие антител не препятствовало развитию клинического ответа. У большинства пациентов с положительными результатами тестов на антитела присутствовали также и нейтрализующие их антитела.

В клинических исследованиях у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом образование антител к устекинумабу было выявлено, соответственно, у 2,9% и у 4,6% пациентов, получавших препарат Стелара® в течение около одного года. Не наблюдалось очевидной взаимосвязи между образованием антител к устекинумабу и развитием реакций в месте введения препарата.

Опыт применения в клинических исследованиях у детей с псориазом

Безопасность препарата Стелара® изучалась в двух исследованиях фазы 3 у детей с бляшечным псориазом от средней до тяжелой степени. Первое исследование включало ПО пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, которые получали лечение в течение 60 недель (CADMUS), а второе - 44 пациента в возрасте от 6 до 12 лет, которые получали лечение в течение 56 недель (CADMUS Jr). В целом, зарегистрированные побочные действия были аналогичны наблюдавшимся в предшествующих исследованиях у взрослых пациентов с бляшечным псориазом.

Опыт пострегистрационного применения

Побочные действия в Таблице 4 расположены в порядке уменьшения частоты* с использованием следующих категорий:

Очень часто: ≥ 1/10

Часто: ≥ 1/100 и < 1/10

Нечасто: ≥ 1/1000 и < 1/100

Редко: ≥ 1/10000 и < 1/1000

Очень редко: < 1/10000, в том числе отдельные.

* Расчет частоты побочных действий, зарегистрированных при пострегистрационном периоде наблюдения, проводился на основании 11-ти плацебо-контролируемых клинических исследований, в случае, если такое побочное действие наблюдалось в этих исследованиях. В противном случае считалось, что частота ниже определенного значения, учитывая объем применения в 11-ти клинических исследованиях, в которых это побочное действие не наблюдалось.

При однократных внутривенных введениях доз до 6 мг/кг в рамках клинических исследований не отмечалось токсичности, ограничивающей дозу.

В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет любых признаков и проявлений нежелательных реакций с целью немедленного начала соответствующей симптоматической терапии.

Исследования лекарственных взаимодействий с препаратом Стелара® у человека не проводились. Эффекты ИЛ-12 или ИЛ-23 на регуляцию изоферментов CYP450 оценивались in vitro с использованием гепатоцитов человека. В исследовании было показано, что ИЛ-12 и/или ИЛ-23 в концентрации 10 нг/мл не влияют на активность изоферментов CYP450 человека (CYP1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 или ЗА4). Полученные результаты не предполагают необходимости коррекции дозы у пациентов, принимающих одновременно с препаратом Стелара® препараты, метаболизируемые изоферментами CYP450.

Живые вакцины не следует вводить одновременно с применением препарата Стелара®.

При совместном применении препарата Стелара® и таких препаратов, как парацетамол (ацетаминофен), ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, метформин, аторвастатин, напроксен, левотироксин и гидрохлоротиазид взаимодействия не было выявлено.

Безопасность и эффективность совместного применения препарата Стелара® с другими иммунодепрессантами (метотрексат, циклоспорин) или биологическими препаратами для лечения псориаза не была оценена.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо записывать торговое наименование и номер серии введенного препарата.

Инфекции

Препарат Стелара® является селективным иммунодепрессантом, и потенциально может увеличивать риск возникновения инфекций и реактивации латентных инфекций.

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших препарат Стелара®, наблюдались случаи возникновения серьезных бактериальных и вирусных инфекций.

Препарат Стелара® не следует применять у пациентов с клинически значимой активной инфекцией. Следует с осторожностью применять препарат Стелара® у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе.

Перед началом терапии препаратом Стелара® следует обследовать пациентов на наличие туберкулеза. Препарат Стелара® не следует применять у пациентов с активным туберкулезом. Перед применением препарата Стелара® следует провести терапию латентного туберкулеза. Кроме того, противотуберкулезную терапию перед началом применения препарата Стелара® следует провести пациентам с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, для которых отсутствует подтверждение проведения эффективного курса лечения. У пациентов, получающих препарат Стелара®, во время и после терапии следует внимательно контролировать признаки или симптомы активного туберкулеза.

Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае появления признаков или симптомов, указывающих на развитие инфекции. В случае, если у пациента развивается серьезная инфекция, необходимо проводить тщательное наблюдение пациента и не применять препарат Стелара® до разрешения инфекционного процесса.

Злокачественные новообразования

Препарат Стелара® является селективным иммунодепрессантом. Препараты-иммунодепрессанты могут способствовать увеличению риска развития злокачественных новообразований. У некоторых пациентов, получавших препарат Стелара® в рамках клинических исследований, наблюдалось развитие кожных и некожных злокачественных новообразований.

Применение препарата Стелара® не изучалось у пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Стелара® пациентам со злокачественными новообразованиями в анамнезе, а также при рассмотрении возможности продолжения терапии препаратом Стелара® у пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями.

У всех пациентов, особенно у пациентов в возрасте старше 60 лет и у пациентов, ранее получавших длительную терапию иммунодепрессантами или ПУВА-терапию, необходимо проводить обследование на наличие немеланомного рака кожи.

Реакции гиперчувствительности

Системные реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности, в некоторых случаях через несколько дней после применения. Отмечалась анафилаксия и ангионевротический отек. В случае развития анафилактических или других серьезных реакций гиперчувствительности следует начать соответствующую терапию и прекратить применение препарата Стелара®.

Реакции гиперчувствительности со стороны органов дыхания

Случаи аллергического альвеолита, эозинофильной пневмонии и неинфекционной организующейся пневмонии отмечались в пострегистрационный период применения устекинумаба. Клинические проявления включали кашель, одышку и интерстициальные инфильтраты после применения от одной до трех доз препарата. Серьезные исходы включали дыхательную недостаточность и длительную госпитализацию. Улучшение состояния отмечалось после прекращения терапии устекинумабом, а также, в некоторых случаях, после применения глюкокортикостероидов. Если инфекция исключена и диагноз гиперчувствительности подтвержден, то необходимо прекратить применение устекинумаба и назначить соответствующую терапию.

Вакцинация

Не рекомендуется применять живые вирусные или живые бактериальные вакцины одновременно с препаратом Стелара®.

Данные о вторичном инфицировании при применении живых вакцин у пациентов, получающих препарат Стелара®, отсутствуют.

Следует соблюдать осторожность при применении живых вакцин для иммунизации членов семьи пациента, получающего лечение препаратом Стелара®, поскольку имеется риск вирусо- или бактериовыделения и передачи инфекции от этих лиц пациентам.

Пациентам, получающим препарат Стелара®- можно одновременно вводить инактивированные или неживые вакцины.

Длительное лечение препаратом Стелара® не подавляет гуморальный иммунный ответ на вакцины, содержащие пневмококковый полисахарид и противостолбнячную вакцину.

Сопутствующая иммуносупрессивная терапия

Безопасность и эффективность препарата Стелара⁴ при применении в комбинации с иммунодепрессантами или фототерапией не изучалась в исследованиях у пациентов с псориазом. В исследованиях у пациентов с псориатическим артритом одновременное применение метотрексата не влияло на безопасность и эффективность препарата Стелара®.

В исследованиях у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом совместное применение препарата Стелара® с иммуномодуляторами (6-меркаптопурином, азатиоприном, метотрексатом) или с глюкокортикостероидами не влияло на безопасность и эффективность препарата Стелара®.

Следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности одновременного применения иммунодепрессантов и устекинумаба, а также при переходе с терапии другими биологическими препаратами на терапию устекинумабом.

Иммунотерапия

Безопасность и эффективность применения препарата Стелара® у пациентов, прошедших иммунотерапию аллергических заболеваний, не установлена. Препарат Стелара® может оказывать влияние на иммунотерапию аллергических заболеваний.

Следует соблюдать осторожность при применении устекинумаба у пациентов, получающих или ранее получавших иммунотерапию аллергических заболеваний, особенно если такая терапия связана с анафилаксией.

Серьезные кожные реакции

У пациентов с псориазом отмечались случаи эксфолиативного дерматита после применения устекинумаба. У пациентов с бляшечным псориазом может развиваться эритродермический псориаз, являющий частью естественного течения заболевания, с симптомами, которые могут быть клинически неотличимы от эксфолиативного дерматита.

При наблюдении пациентов с псориазом врачу необходимо проявлять настороженность в отношении симптомов эритродермического псориаза и эксфолиативного дерматита. При появлении таких симптомов необходимо назначить соответствующую терапию. Применение препарата Стелара® должно быть прекращено при подозрении на проявление данного побочного действия.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

В целом не наблюдалось различий между эффективностью и безопасностью препарата Стелара® при его применении у пациентов в возрасте от 65 и старше по сравнению с более молодыми пациентами в клинических исследованиях по одобренным показаниям. Однако количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше было недостаточным для определения различий их ответа на терапию от более молодых пациентов. Так как в целом в популяции пожилых пациентов наблюдается более частое возникновение инфекций, то необходимо соблюдать осторожность при терапии таких пациентов.

Исследований не проводилось.

Каждый флакон содержит 45 мг (45 мг/0,5 мл) устекинумаба.

По 0,5 мл во флаконы из боросиликатного стекла (тип I), вместимостью 2 мл, укупоренные резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком, и снабженные крышкой типа flip-off.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Не встряхивать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.