Устекинумаб (Ustekinumab)

Механизм действия. Устекинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG1κ, которое специфично связывается с общей субъединицей белка p40 интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-12 и ИЛ-23 человека. Препарат ингибирует биоактивность ИЛ-12 и ИЛ-23 человека, предотвращая связывание p40 с рецептором ИЛ-12Rβ1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не связывается с ИЛ-12 или ИЛ-23, которые уже связаны с рецепторами ИЛ-12Rβ1 на поверхности клеток. Таким образом, маловероятно, что препарат будет способствовать опосредованной комплементом или антителами цитотоксичности в отношении клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-12 и/или ИЛ-23.

ИЛ-12 и ИЛ-23 представляют собой гетеродимерные цитокины, секретируемые активированными антигенпредставляющими клетками, например макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 стимулирует клетки-естественные киллеры (NK) и дифференцировку CD4+ Т-клеток до фенотипа Т-хелпера-1 (Th1), а также стимулирует выработку интерферона гамма (ИФНγ). ИЛ-23 индуцирует путь Т-хелперов-17 (Th17) и способствует выработке ИЛ-17A, ИЛ-21 и ИЛ-22. У пациентов с псориазом определяются повышенные уровни ИЛ-12 и ИЛ-23 в коже и крови. Концентрация ИЛ12/23p40 в сыворотке крови является фактором дифференциации пациентов с псориатическим артритом, что подтверждает участие ИЛ-12 и ИЛ-23 в патогенезе псориатических воспалительных заболеваний. Полиморфизм генов, кодирующих ИЛ-23А, ИЛ-23R и ИЛ-12B, определяет предрасположенность к таким заболеваниям. Высокий уровень экспрессии ИЛ-12 и ИЛ-23 обнаруживается в пораженной псориазом коже, а опосредованная ИЛ-12 индукция интерферона гамма коррелирует с активностью псориатического процесса. Имеются доклинические данные об участии ИЛ-23 и нисходящих путей в процессах эрозии и разрушения костной ткани посредством повышения экспрессии рецепторного активатора лиганда ядерного фактора κB (RANKL), который активирует остеокласты. У пациентов с болезнью Крона отмечено повышение уровней ИЛ-12 и ИЛ-23 в кишечнике и лимфатических узлах, что сопровождается увеличением уровней интерферона и ИЛ-17A в сыворотке, указывая, что ИЛ-12 и ИЛ-23 способствуют активации Th1 и Th17. Как ИЛ-12, так и ИЛ-23 могут стимулировать выработку Т-клетками ФНО-α, что приводит к хроническому воспалению кишечника и повреждению эпителиальных клеток. Связывая общую субъединицу p40 ИЛ-12 и ИЛ-23, устекинумаб может влиять на клиническое течение псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и язвенного колита посредством прерывания пути выработки цитокинов Th1 и Th17, играющих центральную роль в патогенезе этих заболеваний. У пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом терапия приводила к снижению уровней маркеров воспаления, в том числе С-реактивного белка (С-РБ) и фекального кальпротектина. Длительное лечение устекинумабом не подавляло гуморальный иммунный ответ на полисахаридную пневмококковую и противостолбнячную вакцины.

Всасывание. Медиана времени до достижения максимальной концентрации устекинумаба в сыворотке крови (Тmax) у здоровых лиц составила 8,5 дней после однократного подкожного введения в дозе 90 мг. Медианы Тmax после однократного подкожного введения в дозе 45 мг или 90 мг у пациентов были сравнимы с таковыми у здоровых добровольцев. После внутривенного введения рекомендуемой инициирующей дозы медиана максимальной концентрации (Cmax) составляла 126,1 мкг/мл у пациентов с болезнью Крона и 127,0 мкг/мл у пациентов с язвенным колитом. Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного подкожного введения пациентам с псориазом оценивается равной 57,2%.

Распределение. Среднее значение объема распределения в терминальной фазе выведения (Vz) после однократного внутривенного введения составляло от 57 до 83 мл/кг. По результатам популяционного фармакокинетического анализа объем распределения в равновесном состоянии составил 4,62 л у пациентов с болезнью Крона и 4,44 л у пациентов с язвенным колитом.

Биотрансформация. Метаболический путь устекинумаба не известен.

Элиминация. Медиана системного клиренса (CL) после однократного внутривенного введения составляла от 1,99 до 2,34 мл/сут/кг. Период полувыведения (Т1/2) у пациентов с болезнью Крона, псориазом и/или псориатическим артритом находился в диапазоне от 15 до 32 дней, медиана — около 3 недель. По результатам популяционного фармакокинетического анализа клиренс составил 0,19 л/сут, а период полувыведения — около 19 дней у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом. Системная экспозиция (Cmax и AUC) возрастала примерно пропорционально введенной дозе. При подкожном введении 1 раз каждые 8 или 12 недель не наблюдалось признаков кумуляции дозы.

Особые группы.

• Пожилые пациенты (≥65 лет): в клинических исследованиях не наблюдалось существенных возрастных различий клиренса или объема распределения; популяционный анализ не выявил влияния возраста на CL/F и V/F.
• Пациенты с нарушением функции почек и пациенты с нарушением функции печени: отдельных исследований не проводилось, данные о фармакокинетике отсутствуют.
• Фармакокинетика сравнима у пациентов азиатского и неазиатского происхождения; употребление алкоголя или табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.

• Гиперчувствительность к устекинумабу;
• Серьезные инфекционные заболевания в острой фазе, в том числе туберкулез.

• Пациенты с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе.
• Пациенты с латентным или активным туберкулезом в анамнезе.
• Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе или с диагностированными злокачественными новообразованиями.
• Пациенты в возрасте старше 60 лет, ранее получавшие длительную терапию иммунодепрессантами или ПУВА-терапию (риск немеланомного рака кожи).
• Пациенты с гиперчувствительностью к латексу (защитный колпачок иглы заполненного шприца содержит производное латекса).
• Одновременное применение иммунодепрессантов и переход с терапии другими биологическими препаратами.
• Пациенты, получающие или ранее получавшие иммунотерапию аллергических заболеваний, особенно связанную с анафилаксией.
• Пожилые пациенты (≥65 лет) ввиду более частого возникновения инфекций.

Беременность. Данные о применении устекинумаба у беременных женщин являются недостаточными. В исследованиях у животных не обнаружено прямого или косвенного негативного влияния в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родоразрешения и постнатального развития. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения препарата во время беременности. Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение как минимум 15 недель после ее окончания.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли устекинумаб с человеческим грудным молоком. В исследованиях у животных устекинумаб в небольшом количестве выделялся с грудным молоком. Неизвестно, абсорбируется ли устекинумаб системно после проглатывания с молоком. В связи с потенциальным риском нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, решение о прекращении грудного вскармливания во время применения препарата и в течение 15 недель после завершения терапии или о прекращении применения препарата должно быть принято на основании оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Оценка влияния устекинумаба на фертильность человека не проводилась.

Препарат в лекарственной форме раствор для подкожного введения предназначен для подкожных инъекций.

Бляшечный псориаз и псориатический артрит (взрослые): рекомендованная доза 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель. У пациентов с массой тела более 100 кг рекомендуется использовать дозу 90 мг. При недостаточной клинической эффективности при применении каждые 12 недель дозу следует увеличить до 90 мг каждые 12 недель; при неэффективности такого режима — 90 мг каждые 8 недель. При неэффективности терапии в течение 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения препарата.

Болезнь Крона и язвенный колит (взрослые): однократное инициирующее внутривенное введение препарата в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий в дозе, рассчитанной по массе тела, с последующим подкожным введением дозы 90 мг через 8 недель (первое подкожное введение) и далее 1 раз каждые 12 недель. При недостаточном ответе через 8 недель возможна вторая подкожная инъекция. При потере ответа частоту введений можно увеличить до 1 раза в 8 недель. В дальнейшем препарат вводят 1 раз в 8 или 12 недель в зависимости от клинической ситуации.

Бляшечный псориаз (дети 6 лет и старше): доза зависит от массы тела — менее 60 кг: 0,75 мг/кг (флаконы); от 60 до 100 кг: 45 мг; более 100 кг: 90 мг. Вторую инъекцию делают через 4 недели, затем каждые 12 недель.

Псориатический артрит (дети 5 лет и старше): при массе тела менее 60 кг — 0,75 мг/кг; 60 кг и более — 45 мг; при сопутствующем бляшечном псориазе средней или тяжелой степени и массе тела более 100 кг — 90 мг. Вторую инъекцию делают через 4 недели, затем каждые 12 недель. Детям препарат применяется в условиях стационара.

Особые группы: у пожилых пациентов, пациентов с нарушением функции почек или печени отдельных исследований не проводилось; специальной коррекции дозы не предусмотрено.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При однократных внутривенных введениях доз до 6 мг/кг в рамках клинических исследований не отмечалось токсичности, ограничивающей дозу.

Лечение. В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет любых признаков и проявлений нежелательных реакций с целью немедленного начала соответствующей симптоматической терапии.

Исследования лекарственных взаимодействий с устекинумабом у человека не проводились.

Живые вакцины. Живые вирусные или живые бактериальные вакцины не следует вводить одновременно с устекинумабом. Данные о вторичном инфицировании при применении живых вакцин у пациентов, получающих устекинумаб, отсутствуют. Следует соблюдать осторожность при применении живых вакцин для иммунизации членов семьи пациента ввиду риска передачи инфекции. Инактивированные или неживые вакцины можно вводить одновременно.

Иммунодепрессанты и биологические препараты. Безопасность и эффективность совместного применения устекинумаба с другими иммунодепрессантами (метотрексат, циклоспорин) или биологическими препаратами для лечения псориаза не были оценены. В исследованиях у пациентов с псориатическим артритом одновременное применение метотрексата не влияло на безопасность и эффективность устекинумаба. В исследованиях у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом совместное применение с иммуномодуляторами (6-меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат) или с глюкокортикостероидами не влияло на безопасность и эффективность устекинумаба. Следует проявлять осторожность при одновременном применении иммунодепрессантов и при переходе с терапии другими биологическими препаратами.

Субстраты изоферментов CYP450. При совместном применении устекинумаба с препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP450 (парацетамол (ацетаминофен), ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, метформин, аторвастатин, напроксен, левотироксин, гидрохлоротиазид), взаимодействия не выявлено. Коррекция дозы таких препаратов не требуется.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо записывать торговое наименование и номер серии введенного препарата.

Инфекции. Препарат является селективным иммунодепрессантом и потенциально может увеличивать риск возникновения инфекций и реактивации латентных инфекций. Не следует применять у пациентов с клинически значимой активной инфекцией. Перед началом терапии следует обследовать пациентов на наличие туберкулеза; при латентном туберкулезе провести соответствующую терапию до начала лечения. Во время и после терапии следует контролировать признаки активного туберкулеза.

Злокачественные новообразования. Препараты-иммунодепрессанты могут способствовать увеличению риска развития злокачественных новообразований. У всех пациентов, особенно старше 60 лет и ранее получавших длительную иммуносупрессивную или ПУВА-терапию, необходимо проводить обследование на наличие немеланомного рака кожи.

Реакции гиперчувствительности. Зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности, анафилаксия и ангионевротический отек, в том числе через несколько дней после применения. При развитии таких реакций следует прекратить применение препарата и начать соответствующую терапию. Отмечались случаи аллергического альвеолита, эозинофильной и неинфекционной организующейся пневмонии; при подтверждении гиперчувствительности необходимо прекратить применение препарата.

Серьезные кожные реакции. Отмечались случаи эксфолиативного дерматита и эритродермического псориаза. При появлении соответствующих симптомов необходимо назначить терапию; применение препарата должно быть прекращено при подозрении на данное побочное действие.

Иммунотерапия. Безопасность и эффективность у пациентов, прошедших иммунотерапию аллергических заболеваний, не установлены; следует соблюдать осторожность, особенно если такая терапия связана с анафилаксией.

Исследований по оценке влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.