Солирис® (Soliris)

Действующее вещество: экулизумаб*.

Каждый мл концентрата содержит 10 мг экулизумаба.

Каждый флакон объемом 30 мл содержит 300 мг экулизумаба.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4).

* Экулизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (каппа-иммуноглобулин IgG_2/4k), образующееся в клетках линии NS0 с помощью технологии рекомбинантных ДНК.

Перечень вспомогательных веществ:

• Натрия дигидрофосфат
• Динатрия гидрофосфат
• Натрия хлорид
• Полисорбат 80
• Вода для инъекций.

Прозрачная бесцветная жидкость.

Экулизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG_2/4k, которое связывается с белком С5 комплемента человека и подавляет активацию терминальных компонентов системы комплемента. Моноклональное антитело состоит из константных участков иммуноглобулина человека и комплементарно - детерминированных участков иммуноглобулина мыши, встроенных в вариабельные домены легкой и тяжелой цепей человеческого антитела. Экулизумаб состоит из двух тяжелых цепей, каждая из которых содержит 448 аминокислотных остатков, и 2 легких цепей, каждая из которых содержит 214 аминокислотных остатков, и имеет молекулярную массу примерно 148 кДа.

Экулизумаб продуцируется в культуре клеток линии NS0 миеломы мыши и очищается с помощью аффинной и ионообменной хроматографии. Процесс производства активной фармацевтической субстанции также включает специфические этапы инактивации и удаления вирусов.

Механизм действия

Экулизумаб - действующее вещество препарата Солирис®, является ингибитором активации терминальных компонентов системы комплемента, который специфически и с высокой аффинностью связывается с белком комплемента С5, тем самым ингибируя его расщепление на С5а и С5b и предотвращая образование терминального комплекса комплемента С5b-9. При этом экулизумаб поддерживает концентрацию ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Применение экулизумаба у пациентов с ПНГ блокирует неконтролируемую активацию терминальных компонентов комплемента и, как следствие, предотвращает комплемент-опосредованный внутрисосудистый гемолиз.

Концентрация экулизумаба в плазме крови около 35 мкг/мл, наблюдаемая у большинства пациентов с ПНГ, обеспечивает практически полное подавление внутрисосудистого гемолиза, вызванного активацией терминального комплекса комплемента.

Длительная терапия экулизумабом при ПНГ обеспечивает быстрое и стойкое снижение комплемент-опосредованной гемолитической активности.

У пациентов с аГУС экулизумаб также блокирует неконтролируемую активацию терминального комплемента, тем самым предотвращая развитие комплемент-опосредованной ТМА.

При применении экулизумаба в рекомендованном режиме у всех пациентов наблюдалось быстрое и устойчивое снижение активности терминального комплемента. Концентрация экулизумаба в сыворотке крови пациентов с аГУС, составляющая около 50-100 мкг/мл, обеспечивает практически полное ингибирования активности терминального комплемента. Длительная терапия экулизумабом при аГУС обеспечивает быстрое и стойкое снижение комплемент-опосредованной ТМА.

У пациентов с рефрактерной гМГ неконтролируемая активация терминального компонента системы комплемента вызывает лизис, обусловленный мембраноатакующим комплексом (МАК), и связанное с компонентом С5а воспаление нервно-мышечных соединений, что приводит к нарушению нервно-мышечной передачи. Длительное применение экулизумаба приводит к немедленному, полному и устойчивому ингибированию активности терминального комплемента (концентрации экулизумаба в сыворотке крови ≥ 116 мкг/мл).

У пациентов с ЗСОНМ неконтролируемая активация терминального комплемента, вызванная аутоантителами к AQP4, приводит к формированию МАК и С5а-опосредованному воспалению, что, в свою очередь, ведет к некрозу астроцитов и повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, а также к гибели окружающих олигодендроцитов и нейронов. Длительное применение экулизумаба приводит к немедленному, полному и устойчивому ингибированию активности терминального компонента системы комплемента (концентрации экулизумаба в сыворотке крови ≥ 116 мкг/мл).

Клиническая эффективность и безопасность

ПНГ

Безопасность и эффективность экулизумаба у взрослых пациентов с ПНГ с признаками гемолиза оценивали в ходе 26-недельного рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования (С04-001). Пациенты с ПНГ также получали терапию экулизумабом в ходе 52-недельного несравнительного исследования (С04-002) и в период долгосрочного исследования (Е05-001).

Пациенты были вакцинированы против менингококковой инфекции перед началом лечения экулизумабом. Во всех клинических исследованиях режим дозирования экулизумаба составлял 600 мг каждые 7 ± 2 дней в течение первых 4 недель, затем 900 мг в течение 7 ± 2 дней, после чего 900 мг каждые 14 ± 2 дней на протяжении всего исследования. Экулизумаб вводился в виде внутривенной инфузии в течение 25А5 минут (35 минут ± 10 минут). Также было инициировано международное наблюдательное исследование «Регистр пациентов с ПНГ» (М07-001) для оценки естественного течения ПНГ у пациентов, ранее не получавших лечения, и клинических исходов во время лечения экулизумабом.

В рамках исследования С04-001 (TRIUMPH) пациенты с ПНГ были рандомизированы в группы экулизумаба (N = 43) и плацебо (N = 44). Критерии включения предусматривали: не менее 4 гемотрансфузий за предыдущие 12 месяцев; размер клона ПНГ не менее 10%, подтвержденный методом проточной цитометрии; уровень тромбоцитов не менее 100 000/мкл. Перед рандомизацией пациенты проходили скрининговый этап, целью которого было подтвердить необходимость трансфузий эритроцитарной массы и установить индивидуальную контрольную точку уровня гемоглобина, по которой оценивали стабилизацию гемоглобина и эффективность трансфузий у каждого пациента. Для пациентов с симптомами контрольная точка гемоглобина устанавливалась на уровне ≤ 9 г/дл, а для бессимптомных пациентов - ≤ 7 г/дл. Первичными конечными точками эффективности были стабилизация уровня гемоглобина (способность пациента поддерживать уровень гемоглобина выше контрольной точки без трансфузий на протяжении всего 26-недельного исследования) и необходимость в трансфузиях крови. В качестве значимых вторичных конечных точек рассматривались утомляемость и качество жизни, обусловленное состоянием здоровья (HRQoL). Мониторинг гемолиза осуществлялся преимущественно посредством измерения уровня ЛДГ в сыворотке крови, а оценка доли эритроцитов с фенотипом ПНГ проводилась методом проточной цитометрии. Пациенты, принимавшие антикоагулянты и системные кортикостероиды до начала исследования, продолжали их использование. Основные исходные характеристики были сбалансированы (см. таблицу 5).

В неконтролируемом исследовании С04-002 (SHEPHERD) пациенты с ПНГ, получившие как минимум 1 гемотрансфузию за предыдущие 24 месяца и имеющие не менее 30000 тромбоцитов/мкл, получали экулизумаб в течение 52 недель. Сопутствующее лечение включало в себя антитромботические препараты у 63% пациентов и системные кортикостероиды у 40% пациентов. Исходные характеристики представлены в таблице 5.

Таблица 5. Демографические показатели и исходные характеристики пациентов в клинических исследованиях С04-001 и С04-002

Сокращения: СО - стандартное отклонение; Q1 - первый квартиль; Q3 - третий квартиль; ЛДГ - лактатдегидрогеназа.

В исследовании С04-001 было продемонстрировано значительное снижение гемолиза (р < 0,001) у пациентов, получавших экулизумаб, по сравнению с группой плацебо. Это привело к снижению анемии, что подтверждается повышенной стабилизацией гемоглобина и снижением потребности в трансфузиях эритроцитарной массы (см. таблицу 6). Данные эффекты наблюдались во всех трех предварительно определенных стратах по количеству трансфузий (4-14 единиц; 15-25 единиц; > 25 единиц). Спустя 3 недели терапии экулизумабом пациенты отмечали снижение утомляемости и улучшение качества жизни (HRQoL). Однако, ввиду ограниченного размера выборки и продолжительности исследования, оценить влияние экулизумаба на частоту тромботических событий не представлялось возможным. В исследовании С04-002 96 из 97 включенных пациентов завершили исследование (1 пациент умер вследствие тромботического осложнения). Снижение внутрисосудистого гемолиза, оцениваемое по уровню ЛДГ в сыворотке крови, сохранялось в течение периода лечения и привело к увеличению случаев избегания переливаний крови, снижению потребности в переливаниях эритроцитарной массы и уменьшению утомляемости (см. таблицу 6).

Таблица 6. Результаты оценки эффективности препарата в клинических исследованиях С04-001 и С04-002

^а Результаты клинического исследования С04-002 получены при сравнении данных до лечения и после лечения.

Сокращения: ЛДГ - лактатдегидрогеназа; FACIT-Fatigue – опросник функциональной оценки терапии хронического заболевания - утомляемость.

Из 195 пациентов, участвовавших в исследованиях С04-001 и С04-002 и других начальных исследованиях, пациенты с ПНГ, получавшие экулизумаб, были включены в долгосрочное расширенное клиническое исследование (Е05-001). У всех пациентов сохранялось снижение внутрисосудистого гемолиза в течение всего времени применения экулизумаба от 10 до 54 месяцев. На фоне лечения экулизумабом тромботических осложнений было меньше, чем за аналогичный период времени до лечения. Однако эти результаты были продемонстрированы в неконтролируемых клинических исследованиях.

Данные международного наблюдательного исследования «Регистр пациентов с ПНГ» (М07-001) использовались для оценки эффективности экулизумаба у пациентов с ПНГ без переливаний эритроцитарной массы в анамнезе. У данной группы пациентов наблюдалась высокая активность заболевания, определяемая повышенным уровнем гемолиза (ЛДГ ≥ 1,5 х верхней границы нормы (ВГН)) и наличием связанных клинических симптомов: усталость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка (диспноэ), анемия (уровень гемоглобина < 100 г/л), серьезные неблагоприятные сосудистые события (включая тромбоз), дисфагия или эректильная дисфункция.

В исследовании «Регистр пациентов с ПНГ» у пациентов, получавших экулизумаб, наблюдалось снижение гемолиза и связанных с ним симптомов. Через 6 месяцев у пациентов, получавших экулизумаб без переливаний эритроцитарной массы в анамнезе, наблюдалось значительное (р < 0,001) снижение уровней ЛДГ (медиана ЛДГ - 305 Ед/л; см. таблицу 7). Кроме того, у 74% пациентов без переливаний в анамнезе, получавших экулизумаб, наблюдалось клинически значимое улучшение по шкале оценки FACIT-Fatigue — увеличение на 4 балла или более, снижение на 10 баллов или более по шкале усталости Европейской организации лечения и исследования рака (EORTC) - у 84% пациентов.

Таблица 7. Результаты оценки эффективности препарата (уровень ЛДГ и оценка утомляемости в баллах по опроснику FACIT) у пациентов с ПНГ без переливаний крови в анамнезе в исследовании М07-001

Оценка утомляемости по опроснику FACIT-Fatigue производится по шкале 0-52; при этом более высокие значения соответствуют меньшей степени утомляемости.

Сокращения: ЛДГ - лактатдегидрогеназа; FACIT-Fatigue - опросник функциональной оценки терапии хронического заболевания - утомляемость.

аГУС

Эффективность экулизумаба в терапии аГУС оценивалась на основе данных 130 пациентов. Из них 100 участвовали в четырех проспективных контролируемых клинических исследованиях: три исследования включали взрослых и подростков (С08-002А/В, С08-003А/В, С10-004), одно - детей и подростков (С 10-003). Дополнительно анализировались данные 30 пациентов из одного ретроспективного исследования (С09-001г).

Исследование С08-002А/В характеризовалось как проспективное контролируемое открытое. Критерии включения предусматривали пациентов на начальной стадии аГУС с выраженными признаками ТМА, с уровнем тромбоцитов ≤ 150 х 10⁹/л несмотря на проводимую плазмотерапию, а также с повышенными уровнями ЛДГ и креатинина в сыворотке крови относительно ВГН.

Исследование С08-003А/В также было проспективным, контролируемым и открытым. Оно включало пациентов с аГУС с более продолжительным течением заболевания, но без явных клинических проявлений ТМА на момент включения. Эти пациенты длительно получали плазмотерапию по следующей схеме: минимум 1 цикл каждые две недели, но не более 3 циклов в неделю, на протяжении как минимум 8 недель до начала исследования. Пациентам в обоих проспективных клинических исследованиях назначали терапию экулизумабом в течение 26 недель, и большинство пациентов были включены в долгосрочное открытое расширенное исследование. У всех пациентов в обоих исследованиях активность ADAMTS- 13 (фактор фон Виллебранда - дизинтегрин и металлопротеиназа с мотивом тромбоспондина 1, тип 13) в плазме крови превышала 5%.

Пациенты были вакцинированы против менингококковой инфекции перед началом лечения экулизумабом или получали профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации. Во всех исследованиях доза экулизумаба у взрослых и подростков с аГУС составляла 900 мг каждые 7 ± 2 дней в течение 4 недель с последующим переходом на дозу 1200 мг в течение 7 ± 2 дней, а затем - 1200 мг каждые 14 ± 2 дней в течение всего клинического исследования. Экулизумаб назначали внутривенно капельно в течение 35 минут. Схему лечения у детей и подростков с весом тела менее 40 кг определяли на основании фармакокинетической модели, согласно которой вычисляли рекомендованную дозу и схему лечения, исходя из массы тела пациента (см. раздел 4.2).

В исследовании С08-002А/В первичной конечной точкой было изменение количества тромбоцитов относительно исходного уровня, тогда как в исследовании С08-003А/В — достижение состояния без ТМА. Дополнительно оценивались частота вмешательств, связанных с ТМА, нормализация гематологических параметров, полнота клинического ответа ТМА на терапию, изменения активности ЛДГ, динамика функции почек и качество жизни пациентов. Состояние без ТМА характеризовалось отсутствием в течение минимум 12 недель снижения уровня тромбоцитов более чем на 25% от исходного уровня, потребности в плазмотерапии и новых курсах диализа. Вмешательствами в связи с ТМА считались плазмообмен или инфузии плазмы, а также инициация нового цикла диализа. Нормализация гематологических параметров определялась как нормализация количества тромбоцитов и активности ЛДГ, сохраняющаяся в двух или более последовательных анализах на протяжении не менее 4 недель. Полный клинический ответ на лечение ТМА включал нормализацию гематологических параметров и снижение концентрации креатинина в сыворотке крови на 25% или более, что также должно было подтверждаться в двух или более последовательных анализах в течение как минимум 4 недель.

Исходные характеристики представлены в таблице 8.

Таблица 8. Исходные характеристики пациентов в клинических исследованиях С08-002А/В и С08-003А/В

Сокращения: мин. - минимальное значение; макс. - максимальное значение; ТМА - тромботическая микроангиопатия; СО - стандартное отклонение; ЛДГ - лактатдегидрогеназа.

Пациенты с аГУС, включенные в исследование С08-002 A/В, получали терапию экулизумабом в течение минимум 26 недель. После завершения начального периода лечения продолжительностью 26 недель большинство пациентов продолжили лечение экулизумабом в рамках расширенного клинического исследования. Средняя продолжительность терапии экулизумабом у пациентов с аГУС в исследовании С08-002А/В составила около 100 недель (от 2 до 145 недель).

После начала лечения экулизумабом наблюдалось подавление активации терминальных компонентов системы комплемента и увеличение количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем. После начала лечения экулизумабом у всех пациентов наблюдалось снижение активации терминальных компонентов системы комплемента.

Результаты оценки эффективности экулизумаба при аГУС представлены в таблице 9 (исследование С08-002А/В). Все показатели эффективности демонстрировали улучшение или стабильность на протяжении двухлетнего периода лечения. Полный клинический ответ ТМА сохранялся у всех пациентов. После продолжения лечения более 26 недель полный ответ ТМА был достигнут и сохранялся еще у двух пациентов вследствие нормализации активности ЛДГ (у 1 пациента) и уменьшения концентрации креатинина в сыворотке крови (у 2 пациентов). На фоне терапии экулизумабом наблюдалось улучшение функции почек, оцениваемое по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), которая затем оставалась стабильной. 4 из 5 пациентов, нуждавшиеся в диализе на момент включения в исследование, смогли прекратить его во время лечения экулизумабом, в то время как у 1 пациента возникла необходимость в проведении диализа. Пациенты отмечали улучшение качества жизни (HRQoL).

Анализ результатов исследования С08-002А/В, оценивающего эффективность экулизумаба в лечении аГУС, показал, что клинический ответ на терапию был сопоставим у всех пациентов, независимо от наличия или отсутствия подтвержденных мутаций в генах, кодирующих регуляторные белки системы комплемента.

Пациенты с аГУС, включенные в исследование С08-003А/В получали экулизумаб в течение как минимум 26 недель. После завершения начального периода лечения продолжительностью 26 недель большинство пациентов продолжили лечение экулизумабом в рамках расширенного клинического исследования. В исследовании аГУС С08-003А/В средняя продолжительность лечения экулизумабом составляла приблизительно 114 недель (диапазон продолжительности лечения составлял от 26 до 129 недель). В таблице 9 представлены результаты исследования эффективности препарата при терапии аГУС (исследование С08-003А/В).

Результаты исследования аГУС С08-003А/В продемонстрировали, что эффективность экулизумаба была одинаковой у пациентов как с подтвержденными мутациями в генах, кодирующих регуляторные белки системы комплемента, так и без них. У всех пациентов после начала терапии экулизумабом наблюдалось снижение активации терминальных компонентов комплемента. На протяжении двухлетнего периода лечения все показатели эффективности либо улучшались, либо оставались стабильными. Полный клинический ответ ТМА на терапию сохранялся у всех пациентов, причем у 6 дополнительных пациентов он был достигнут после 26 недель лечения за счет снижения концентрации креатинина в сыворотке крови. Ни одному из пациентов не потребовалось начинать новый курс диализа во время лечения экулизумабом. На фоне терапии наблюдалось улучшение функции почек, оцениваемое по рСКФ.

Таблица 9. Результаты оценки эффективности экулизумаба у пациентов с аГУС в проспективных исследованиях С08-002А/В и С08-003А/В

¹ По данным на 20 апреля 2012 г.

² Клиническое исследование С08-002: 3 пациента получали стимулятор эритропоэза, прием которого был прекращен после начала лечения экулизумабом.

³ Клиническое исследование С08-003: 8 пациентов получали стимулятор эритропоэза, прием которого был прекращен у 3 из них во время лечения экулизумабом.

Сокращения: ТМА - тромботическая микроангиопатия; ХБП - хроническая болезнь почек; рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации; ДИ - доверительный интервал.

Клиническое исследование С10-004 включало 41 пациент с аГУС, у которых наблюдались признаки ТМА. Для включения в исследование пациенты должны были соответствовать следующим критериям: количество тромбоцитов ниже нижней границы нормы (НГН); наличие признаков гемолиза, определяемого по повышенной активности ЛДГ в сыворотке крови; концентрация креатинина в сыворотке крови выше ВГН при отсутствии потребности в постоянном диализе. Средний возраст пациентов составлял 35 лет (от 18 до 80 лет). У всех пациентов активность AD AMTS-13 в плазме крови превышала 5%. Мутации факторов регуляции комплемента или аутоантитела были обнаружены у 51% участников. До начала терапии экулизумабом 35 пациентов получали плазмотерапию в виде плазмообмена или инфузий плазмы. Основные исходные клинические характеристики и показатели, связанные с заболеванием у пациентов с аГУС, включенных в исследование С10-004, представлены в таблице 10.

Таблица 10. Исходные характеристики пациентов с аГУС, зарегистрированных для участия в клиническом исследовании С10-004

Сокращения: ТМА тромботическая микроангиопатия; ЛДГ - лактатдегидрогеназа; рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Пациенты в клиническом исследовании аГУС С10-004 получали экулизумаб минимум в течение 26 недель. По завершении начального периода лечения продолжительностью 26 недель большинство пациентов приняло решение продолжить применение лекарственного препарата.

После начала терапии экулизумабом у пациентов наблюдалось подавление активации терминальных компонентов системы комплемента, сопровождавшееся повышением количества тромбоцитов относительно исходного уровня. Лечение экулизумабом привело к уменьшению признаков комплемент-опосредованной активности ТМА, что подтверждалось значительным увеличением среднего количества тромбоцитов от начала терапии до 26-й недели лечения. В рамках клинического исследования аГУС С10-004 было зафиксировано повышение среднего количества тромбоцитов (± СО) с 119 ± 66 х 10⁹/л на исходном уровне до 200 ± 84 х 10⁹/л через неделю терапии, причем этот эффект сохранялся на протяжении всех 26 недель исследования, достигнув значения 252 ± 70 х 10⁹/л к его завершению. На фоне применения экулизумаба отмечалось улучшение функции почек, оцениваемое по рСКФ. 20 из 24 пациентов, которым требовался диализ на начальном этапе клинического исследования, смогли прекратить диализ во время лечения экулизумабом. Подробные результаты оценки эффективности препарата при лечении аГУС в клиническом исследовании С10-004 представлены в таблице 11.

Таблица 11. Результаты оценки эффективности препарата в проспективном исследовании лечения аГУС (C10-004)

¹ По данным на 4 сентября 2012 г., при медиане продолжительности лечения экулизумабом 50 недель (от 13 до 86 недель).

Сокращения: ТМА - тромботическая микроангиопатия; ДИ - доверительный интервал.

Длительное применение экулизумаба, в среднем составившее 52 недели (диапазон от 15 до 126 недель), продемонстрировало увеличение клинически значимых улучшений у взрослых пациентов с аГУС. При терапии экулизумабом, превышающей 26 недель, наблюдалось дальнейшее увеличение числа пациентов с положительным ответом на лечение - еще у трех пациентов (63% от общего количества пациентов) был достигнут полный клинический ответ ТМА на лечение и еще у четырех пациентов (98 % от общего количества пациентов) была достигнута нормализация гематологических параметров. Согласно последней оценке, у 25 из 41 пациентов (61%) было зафиксировано улучшение рСКФ на 15 мл/мин/1,73 м² или более по сравнению с исходным уровнем, что свидетельствует о значительном улучшении функции почек на фоне длительной терапии экулизумабом.

гМГ

Эффективность экулизумаба при рефрактерной гМГ оценивалась на основе данных 139 пациентов из двух проспективных контролируемых исследований (C08-001 и ECU-MG-301) и одного открытого дополнительного исследования (ECU-MG-302). Исследование ECU-MG-301 (REGAIN) представляет 26-недельное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование 3 фазы по изучению влияния экулизумаба на пациентов с неэффективностью предыдущего лечения и сохраняющимися симптомами заболевания. 118 из 125 (94%) пациентов завершили 26-недельный период лечения, 117 (94%) из них затем вошли в исследование ECU-MG-302 — открытое многоцентровое дополнительное исследование долгосрочной безопасности и эффективности, где все пациенты получали экулизумаб.

В исследовании ECU-MG-301 пациенты с гМГ, имеющие положительный серологический тест на антитела к АХР, класс II-IV по клинической классификации Американского фонда миастении (MGFA) и общий балл по шкале оценки повседневной активности пациентов с миастенией гравис (MG-ADL) > 6, были рандомизированы в группу экулизумаба (N = 62) или в группу плацебо (N = 63). Все участники имели рефрактерную гМГ и соответствовали следующим критериям:

1. Неэффективность лечения в течение, по меньшей времени, 1 года с применением двух или более иммунодепрессантов (в комбинации или в качестве монотерапии), то есть у пациентов сохранились расстройства, ограничивающие их повседневную деятельность, несмотря на иммунодепрессанты.

или

2. Неэффективность лечения как минимум одним иммунодепрессантом с необходимостью поддерживающего плазмафереза или ВВИГ для контроля симптомов, то есть пациенты регулярно нуждались в плазмаферезе или ВВИГ для коррекции мышечной слабости (не реже 1 раза в 3 месяца в течение последних 12 месяцев).

Пациенты были вакцинированы против менингококковой инфекции до начала применения экулизумаба или прошли профилактический курс антибиотиков в течение 2 недель после вакцинации. В исследованиях ECU-MG-301 и ECU-MG-302 доза экулизумаба у взрослых пациентов с рефрактерной гМГ составляла 900 мг каждые 7 ± 2 дней в течение 4 недель, затем 1200 мг в течение 5 ± 2 дней с последующим введением по 1200 мг каждые 14 ± 2 дней в течение всего оставшегося периода исследования. Экулизумаб вводили в виде внутривенной инфузии в течение 35 минут.

В таблице 12 представлены исходные характеристики пациентов с рефрактерной гМГ, включенных в исследование ECU-MG-301.

Таблица 12. Исходные характеристики пациентов в исследовании ECU-MG-301

^а Иммуносупрессанты включали, помимо прочего, кортикостероиды, азатиоприн, микофенолат, метотрексат, циклоспорин, такролимус или циклофосфамид.

Сокращения: МГ - миастения гравис; мин. - минимальное значение; макс. - максимальное значение; СО - стандартное отклонение; MG-ADL - шкале оценки повседневной активности пациентов с миастенией гравис; QMG - шкала количественной оценки тяжести клинических проявлений миастении гравис; MGFA - Американский фонд миастении гравис.

Первичной конечной точкой в исследовании ECU-MG-301 было изменение общего балла MG-ADL от исходного до 26 недели. Первичный анализ MG-ADL с использованием ковариационного анализа (ANCOVA) показал среднее значение 56,6 балла в группе экулизумаба и 68,3 балла в группе плацебо (N = 125, р = 0,0698).

Вторичная конечная точка, также оценивающая изменения от исходного уровня до недели 26, включала изменение в общем показателе по шкале QMG. Первичный анализ результатов по шкале QMG, проведенный с использованием анализа ANCOVA, показал среднее значение 54,7 балла в группе экулизумаба и 70,7 балла в группе плацебо (N = 125, р = 0,0129).

Результаты эффективности для заданных оценок первичных и вторичных конечных точек приведены в таблице 13.

Таблица 13. Изменение показателей эффективности в исследовании ECU-MG-301 на неделе 26 по сравнению с исходным уровнем

Сокращения: SEM - стандартная ошибка среднего; МНК - метод наименьших квадратов; MG-ADL - шкале оценки повседневной активности пациентов с миастенией гравис; QMG - шкала количественной оценки тяжести клинических проявлений миастении гравис; MGC - комплексная шкала оценки миастении гравис; MG-QoL-15 - модифицированная шкала оценки качества жизни у пациентов с миастенией гравис, состоящая из 15 пунктов.

В исследовании ECU-MG-301 клинический ответ по общему баллу шкалы MG-ADL определялся как улучшение не менее чем на 3 балла. Доля пациентов с клиническим ответом на 26-й неделе без применения неотложной терапии составила 59,7% в группе экулизумаба по сравнению с 39,7% в группе плацебо (р = 0,0229).

В исследовании ECU-MG-301 клинический ответ по общему баллу шкалы QMG определялся как улучшение не менее чем на 5 баллов. Доля пациентов с клиническим ответом на 26-й

неделе без применения неотложной терапии составила 45,2% в группе экулизумаба по сравнению с 19% в группе плацебо (р = 0,0018).

В таблице 14 представлен обзор данных о пациентах, у которых наблюдалось клиническое ухудшение, и пациентах, которым потребовалась неотложная терапия в течение 26 недель лечения.

Таблица 14. Ухудшение клинических симптомов и неотложная терапия в исследовании ECU-MG-301

Из 125 пациентов, включенных в исследование ECU-MG-301, 117 пациентов были впоследствии включены в длительное дополнительное исследование (ECU-MG-302), в рамках которого все пациенты получали экулизумаб. У пациентов, ранее получавших экулизумаб в исследовании ECU-MG-301, продолжал наблюдаться стабильный эффект экулизумаба по всем показателям (MG-ADL, QMG, MGC и MG-QoL15) на протяжении дополнительных 130 недель лечения экулизумабом в исследовании ECU-MG-302. У пациентов, получавших плацебо в исследовании ECU-MG-301 (группа плацебо/экулизумаб в исследовании ECU-MG-302), улучшение наступало после начала лечения экулизумабом и сохранялось более 130 недель в исследовании ECU-MG-302. На рисунке 1 представлены изменения показателей MG-ADL (А) и QMG (В) по сравнению с исходным уровнем после 26 недель лечения в исследовании ECU- MG-301 и после 130 недель лечения (п = 80 пациентов) в исследовании ECU-MG-302.

Рисунок 1. Изменение в общих оценках по шкалам MG-ADL и QMG от исходного уровня в исследованиях ECU-MG-301 и ECU-MG-302

В исследовании ECU-MG-302 лечащие врачи имели возможность корректировать сопутствующую иммуносупрессивную терапию. В этих условиях 65,0% пациентов снизили суточную дозу как минимум одного иммуносупрессанта; 43,6% пациентов полностью отменили ранее назначенную иммуносупрессивную терапию. Наиболее частой причиной изменения режима иммуносупрессивной терапии было улучшение симптомов МГ.

В клинических исследованиях ECU-MG-301 и ECU-MG-302 22 (17,6%) пациента пожилого возраста с рефрактерной гМГ (> 65 лет) получали экулизумаб. Значимых различий в безопасности и эффективности, обусловленных возрастом, не выявлено.

ЗСОНМ

Эффективность и безопасность экулизумаба при лечении ЗСОНМ оценивались на основании данных, полученных от 143 пациентов в рамках одного контролируемого исследования ECU-NMO-301, и данных от 119 пациентов, которые были включены в открытое дополнительное исследование ECU-NMO-302.

Исследование ECU-NMO-301 представляло собой двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое многоцентровое исследование 3 фазы для оценки терапии экулизумабом у пациентов с ЗСОНМ.

В исследовании ECU-NMO-301 пациенты с ЗСОНМ с положительным результатом серологического теста на антитела против AQP4 и имеющие в анамнезе, по крайней мере, 2 рецидива в течение последних 12 месяцев или 3 рецидива в течение последних 24 месяцев, из которых, по крайней мере, 1 рецидив наблюдался в течение 12 месяцев до скрининга, и с результатом ≤ 7 баллов по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS), были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу экулизумаба (N = 96) или в группу плацебо (N = 47). Пациентам было разрешено получать фоновую иммуносупрессивную терапию в стабильной дозе в течение всего исследования, за исключением ритуксимаба и митоксантрона.

Пациенты были вакцинированы против менингококковой инфекции, по крайней мере, за 2 недели до начала лечения экулизумабом или получали профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации.

В программе клинических исследований ЗСОНМ доза экулизумаба у взрослых пациентов с ЗСОНМ составляла 900 мг каждые 7 ± 2 дней в течение 4 недель, затем 1200 мг в течение 5 ± 2 дней с последующим введением по 1200 мг каждые 14 ± 2 дней на протяжении всего исследования. Экулизумаб вводили в виде внутривенной инфузии в течение 35 минут.

В соответствии с популяцией пациентов с ЗСОНМ большинство (90,9%) из них были женщинами. Примерно половина принадлежали к европеоидной расе (49,0). Медиана возраста пациентов при введении первой дозы исследуемого препарата составила 45 лет.

Таблица 15. Данные из историй болезни и исходные характеристики пациентов в исследовании ECU-NMO-301

Сокращения: ARR - среднегодовая частота рецидивов; EDSS - расширенная шкала оценки степени инвалидизации; макс. - максимум; мин. - минимум; СО - стандартное отклонение.

Первичной конечной точкой исследования ECU-NMO-301 было время до первого рецидива в ходе исследования, признанного независимым комитетом, не имевшим доступа к информации относительно получаемого лечения. Значительное влияние на время до первого подтвержденного рецидива в ходе исследования наблюдалось для группы экулизумаба в сравнении с плацебо (р < 0,0001) (рисунок 2). Отношение рисков (95% ДИ) для экулизумаба по сравнению с плацебо составляло 0,058, что представляло собой снижение риска рецидива на 94%. У пациентов, получавших экулизумаб, наблюдалось сопоставимое улучшение по времени до первого подтвержденного рецидива в ходе исследования как при наличии сопутствующей ИСТ, так и без нее.

Рисунок 2. Оценка выживаемости по методу Каплана-Майера по времени до первого выявленного рецидива в исследовании ECU-NMO-301 (полная выборка для анализа)

Примечание: данные пациентов, у которых не было подтвержденного рецидива в ходе исследования, были цензурированы на момент окончания исследования. Стратифицированные анализы основаны на 4 рандомизационных стратах: (1) низкий балл по шкале EDSS при рандомизации (≤ 2,0); (2) высокий балл по шкале EDSS (от ≥ 2,5 до ≤ 7) и отсутствие опыта лечения при рандомизации; (3) высокий балл по шкале EDSS (от ≥ 2,5 до ≤ 7) и продолжение получения той же иммуносупрессивной терапии с момента последнего рецидива при рандомизации; (4) высокий балл по шкале EDSS (от ≥ 2,5 до ≤ 7) и изменения в режиме иммуносупрессивной терапии с момента последнего рецидива при рандомизации.

¹ На основе метода предела продукта Каплана-Майера.

² На основе дополнительного логарифмического преобразования.

³ На основе логрангового критерия.

⁴ На основе модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой Ферта, если в группе лечения не наблюдалось рецидивов.

⁵ Доверительный интервал Вальда или доверительные пределы вероятности профиля, если в группе лечения не наблюдалось рецидивов.

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; EDSS - расширенная шкала оценки степени инвалидизации.

У пациентов, получавших экулизумаб, среднегодовая частота рецидивов (ARR) (95% ДИ) в ходе исследования составила 0,045 (0,013; 0,151), что представляет собой 95,5% относительное снижение ARR по сравнению с группой плацебо (р < 0,0001) (таблица 16).

Таблица 16. Установленная среднегодовая частота рецидивов в исследовании (полная выборка для анализа)

¹ На основе регрессии Пуассона, основанной на значении ARR в течение 24 месяцев, предшествующих визиту скринингового обследования;

Сокращения: ARR - годовая частота рецидивов; ДИ - доверительный интервал.

По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у пациентов, получавших экулизумаб, наблюдалось снижение годовой частоты госпитализаций, связанных с рецидивами (0,04 для экулизумаба против 0,31 для плацебо), и лечения острых рецидивов (внутривенное введение кортикостероидов: 0,07 для экулизумаба по сравнению с 0,42 для плацебо; и плазмаферез: 0,02 для экулизумаба по сравнению с 0,19 для плацебо).

Изменение показателей относительно исходного уровня до окончания исследования по другим вторичным конечным точкам отражали преимущество терапии экулизумабом по сравнению с плацебо по всем показателям неврологической инвалидизации: балл по шкале EDSS (номинальное значение р = 0,0597) и модифицированной шкале Рэнкина (mRS) (номинальное значение р = 0,0154), балл функциональной инвалидизации (HAI) (номинальное значение р = 0,0002) и оценка качества жизни (EQ-5D VAS) (номинальное значение р = 0,0309), а также показатель EQ-5D (номинальное значение р = 0,0077).

Итоговый анализ исследования ECU-NMO-302 показал статистически и клинически значимое снижение ARR на фоне лечения экулизумабом, основанное на среднем (минимум, максимум) изменении (-1,825 [-6,38, 1,02], р < 0,0001) от исторической ARR (за 24 месяца до скрининга в исследование ECU-NMO-301).

В исследовании ECU-NMO-302 у врачей была возможность корректировать сопутствующую иммуносупрессивную терапию. При этом наиболее частым изменением иммуносупрессивной терапии являлось снижение дозы, что наблюдалось у 21,0% пациентов. Более того, 15,1% пациентов полностью прекратили проводимую иммуносупрессивную терапию.

Применение экулизумаба для лечения острых рецидивов у пациентов с ЗСОНМ не было изучено.

Дети

ПНГ

Всего 7 пациентов детского возраста с ПНГ со средним весом 57,2 кг (диапазон от 48,6 до 69,8 кг) и в возрасте 11-17 лет (средний возраст 15,6 лет) получали экулизумаб в исследовании М07-005.

Лечение экулизумабом по предложенной схеме дозирования в популяции детского возраста сопровождалось снижением внутрисосудистого гемолиза, измеряемого по уровню ЛДГ в сыворотке крови. Лечение также привело к заметному уменьшению или устранению потребности в переливаниях крови и тенденции к общему улучшению функционального состояния. Эффективность лечения экулизумабом у пациентов детского возраста с ПНГ (таблица 17) оказалась сопоставимой с эффективностью терапии у взрослых пациентов с ПНГ, включенных в опорные исследования ПНГ С04-001 и С04-002 (таблица 6).

Таблица 17. Результаты исследования эффективности препарата у пациентов детского возраста с ПНГ (М07-005)

Сокращения: СО - стандартное отклонение; ЛДГ - лактатдегидрогеназа; PedsQL 4.0 Generic Core scale - опросник качества жизни у пациентов детского возраста, версия 4.0; PedsQL Multidimensional Fatigue scale - опросник качества жизни по оценке усталости у пациентов детского возраста, версия 4.0.

аГУС

Общее число пациентов детского возраста с аГУС составляло 15, возраст пациентов был от 2 месяцев до 12 лет, пациенты получали лечение экулизумабом в клиническом исследовании аГУС С09-001r. У 47% пациентов была выявлена мутация фактора регуляции комплемента или наличие аутоантител. Медиана времени от установления диагноза аГУС до получения первой дозы экулизумаба составила 14 месяцев (диапазон от < 1 до 110 месяцев). Медиана времени от начала проявления ТМА до введения первой дозы экулизумаба составила 1 месяц (диапазон от < 1 до 16 месяцев). Медиана продолжительности терапии экулизумабом составила 16 недель (диапазон от 4 до 70 недель) для детей в возрасте < 2 лет (N = 5) и 31 неделя (диапазон от 19 до 63 недель) для детей в возрасте от 2 до < 12 лет (N = 10).

В целом, эффективность препарата у детей была сопоставима с результатами эффективности у взрослых с аГУС в опорных исследованиях С08-002 и С08-003 (таблица 9). При лечении экулизумабом детям не требовалось проведение диализа.

Таблица 18. Результаты оценки эффективности у пациентов детского возраста с аГУС, зарегистрированных для участия в клиническом исследовании С09-001r