Экулизумаб (Eculizumab)

Экулизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG2/4κ, которое связывается с белком C5 комплемента человека и подавляет активацию терминальных компонентов системы комплемента. Моноклональное антитело состоит из константных участков иммуноглобулина человека и комплементарно-детерминированных участков иммуноглобулина мыши, встроенных в вариабельные домены легкой и тяжелой цепей человеческого антитела. Экулизумаб продуцируется в культуре клеток линии NS0 миеломы мыши и очищается с помощью аффинной и ионообменной хроматографии. Процесс производства активной фармацевтической субстанции также включает специфические этапы инактивации и удаления вирусов.

Механизм действия. Экулизумаб является ингибитором активации терминальных компонентов системы комплемента, который специфически и с высокой аффинностью связывается с белком комплемента C5, тем самым ингибируя его расщепление на C5a и C5b и предотвращая образование терминального комплекса комплемента C5b-9. При этом экулизумаб поддерживает концентрацию ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ). Применение экулизумаба у пациентов с ПНГ блокирует неконтролируемую активацию терминальных компонентов комплемента и, как следствие, предотвращает комплемент-опосредованный внутрисосудистый гемолиз. Концентрация экулизумаба в плазме крови около 35 мкг/мл, наблюдаемая у большинства пациентов с ПНГ, обеспечивает практически полное подавление внутрисосудистого гемолиза, вызванного активацией терминального комплекса комплемента. Длительная терапия экулизумабом при ПНГ обеспечивает быстрое и стойкое снижение комплемент-опосредованной гемолитической активности.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). У пациентов с аГУС экулизумаб блокирует неконтролируемую активацию терминального комплемента, тем самым предотвращая развитие комплемент-опосредованной тромботической микроангиопатии (ТМА). При применении экулизумаба в рекомендованном режиме у всех пациентов наблюдалось быстрое и устойчивое снижение активности терминального комплемента. Концентрация экулизумаба в сыворотке крови пациентов с аГУС, составляющая около 50–100 мкг/мл, обеспечивает практически полное ингибирование активности терминального комплемента.

Рефрактерная генерализованная миастения гравис (гМГ). У пациентов с рефрактерной гМГ неконтролируемая активация терминального компонента системы комплемента вызывает лизис, обусловленный мембраноатакующим комплексом (МАК), и связанное с компонентом С5а воспаление нервно-мышечных соединений, что приводит к нарушению нервно-мышечной передачи. Длительное применение экулизумаба приводит к немедленному, полному и устойчивому ингибированию активности терминального комплемента (концентрации экулизумаба в сыворотке крови ≥ 116 мкг/мл).

Заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ). У пациентов с ЗСОНМ неконтролируемая активация терминального комплемента, вызванная аутоантителами к AQP4, приводит к формированию МАК и C5a-опосредованному воспалению, что ведет к некрозу астроцитов и повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, а также к гибели окружающих олигодендроцитов и нейронов. Длительное применение экулизумаба приводит к немедленному, полному и устойчивому ингибированию активности терминального компонента системы комплемента (концентрации экулизумаба в сыворотке крови ≥ 116 мкг/мл) [1].

Биотрансформация. Моноклональные антитела подвергаются эндоцитозу в клетках ретикулоэндотелиальной системы, где катаболизируются лизосомальными ферментами до небольших пептидов и аминокислот. Экулизумаб содержит только встречающиеся в природе аминокислоты и не имеет известных активных метаболитов.

Элиминация. Специальных исследований по оценке путей выведения/элиминации экулизумаба через печень, почки, легкие или желудочно-кишечный тракт не проводилось. В здоровых почках антитела не экскретируются и не подвергаются фильтрации вследствие их размера.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость. У 40 пациентов с ПНГ использовалась однокомпартментная модель для оценки ФК параметров после многократных доз. Средний клиренс составил 0,31 ± 0,12 мл/ч/кг, средний объем распределения — 110,3 ± 17,9 мл/кг, а средний период полувыведения — 11,3 ± 3,4 дня. На основании этих данных прогнозируется достижение равновесного состояния примерно через 49–56 дней. У пациентов с ПНГ фармакодинамическая активность прямо коррелирует с сывороточными концентрациями экулизумаба, а поддержание минимальных уровней выше 35 мкг/мл приводит к практически полной блокаде гемолитической активности у большинства пациентов с ПНГ. Второй популяционный ФК анализ с однокомпартментной моделью был проведен на данных от 37 пациентов с аГУС. Клиренс экулизумаба для стандартного пациента с аГУС весом 70 кг составил 0,0139 л/ч, объем распределения — 5,6 л. Период полувыведения составил 297 часов (примерно 12,4 дня). Клиренс и период полувыведения экулизумаба также оценивались во время процедур плазмообмена. Плазмообмен приводил к снижению концентрации экулизумаба примерно на 50 % после часовой процедуры, а период полувыведения экулизумаба сокращался до 1,3 часа. Рекомендуется дополнительная доза при назначении экулизумаба пациентам с аГУС, получающим плазмообмен/плазмаферез. ФК параметры согласуются между популяциями пациентов с ПНГ, аГУС, рефрактерной гМГ и ЗСОНМ. Фармакодинамическая активность, измеренная по концентрациям свободного C5 < 0,5 мкг/мл, коррелирует с практически полной блокадой активности терминального компонента комплемента у пациентов с ПНГ, аГУС, рефрактерной гМГ и ЗСОНМ.

Особые группы пациентов. Специальных исследований для оценки ФК экулизумаба в особых группах пациентов, выделенных по полу, расе, возрасту или наличию почечной или печеночной недостаточности, не проводилось. Популяционный ФК анализ показал, что пол, раса, возраст или наличие почечной или печеночной недостаточности не влияют на ФК экулизумаба.

Дети. ФК экулизумаба оценивалась у детей с ПНГ (от 11 до < 18 лет), у детей с аГУС (от 2 месяцев до < 18 лет) и у детей с рефрактерной гМГ (от 12 до < 18 лет). Популяционный ФК анализ показал, что масса тела была значимой переменной, требующей дозирования на основе массы тела при применении у детей [1].

• Гиперчувствительность к экулизумабу, белкам мыши.
• Неразрешившаяся инфекция, вызванная Neisseria meningitidis.
• Отсутствие вакцинации против инфекции Neisseria meningitidis (за исключением случаев, когда пациент получает профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации) [1].

• Пациенты с активными системными инфекциями (в связи с механизмом действия — повышенная восприимчивость к инфекциям, особенно вызванным видами Neisseria и инкапсулированными бактериями) [1].

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии экулизумабом и в течение 5 месяцев после введения последней дозы [1].

Беременность. Контролируемые исследования применения экулизумаба у беременных женщин не проводились. Ограниченные данные применения экулизумаба при беременности (менее 300 исходов беременности) указывают на отсутствие повышенного риска пороков развития плода или фетонеонатальной токсичности. Однако данных для адекватной оценки безопасности применения экулизумаба у беременных женщин недостаточно. Перед началом и в ходе лечения экулизумабом у беременных женщин рекомендуется проведение индивидуальной оценки соотношения польза-риск. В случае если такое лечение будет признано необходимым во время беременности, рекомендуется проведение тщательного мониторинга состояния матери и плода. Доклинические исследования репродуктивной токсичности экулизумаба не проводились. Известно, что человеческий IgG проникает через плацентарный барьер, в связи с чем экулизумаб потенциально способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. Экулизумаб следует назначать беременным женщинам только в случае крайней необходимости [1].

Лактация. Воздействия на находящихся на грудном вскармливании новорожденных/младенцев не ожидается, поскольку, по имеющимся ограниченным данным, экулизумаб не выделяется с грудным молоком. Однако из-за ограниченности имеющихся данных при назначении препарата необходимо оценить соотношение пользы грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка наряду с клинической необходимостью применения экулизумаба у матери и потенциальное негативное воздействие экулизумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влияние основного заболевания матери [1].

Специального исследования воздействия экулизумаба на фертильность не проводилось. В исследованиях репродуктивной токсичности на мышах с применением суррогатного ингибирующего антитела к терминальному комплементу не выявлено влияния на фертильность [1].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 300 мг:

Применение препарата возможно только путем внутривенной инфузии. Не вводить внутривенно струйно или болюсно. Приготовленный раствор необходимо вводить посредством внутривенной инфузии в течение 25–45 минут взрослым пациентам и в течение 1–4 часов пациентам детского возраста [1].

Взрослые пациенты с ПНГ (≥ 18 лет): Нагрузочная доза: 600 мг внутривенно капельно в течение 35 минут (± 10 минут) 1 раз в неделю в течение первых 4 недель. Поддерживающая доза: 900 мг внутривенно капельно в течение 35 минут (± 10 минут) на 5-й неделе, с последующим введением 900 мг каждые 14 ± 2 дней [1].

Взрослые пациенты с аГУС, гМГ или ЗСОНМ (≥ 18 лет): Нагрузочная доза: 900 мг внутривенно капельно в течение 35 минут (± 10 минут) 1 раз в неделю в течение первых 4 недель. Поддерживающая доза: 1200 мг внутривенно капельно в течение 35 минут (± 10 минут) на 5-й неделе, с последующим введением 1200 мг каждые 14 ± 2 дней [1].

Дети с ПНГ, аГУС или рефрактерной гМГ с массой тела ≥ 40 кг: согласно рекомендациям по дозированию для взрослых пациентов [1].

Дети с ПНГ, аГУС или рефрактерной гМГ с массой тела < 40 кг:

• от 30 до < 40 кг: нагрузочная доза 600 мг 1 раз в неделю в течение первых 2 недель; поддерживающая доза 900 мг на 3-й неделе, затем 900 мг каждые 2 недели;
• от 20 до < 30 кг: нагрузочная доза 600 мг 1 раз в неделю в течение первых 2 недель; поддерживающая доза 600 мг на 3-й неделе, затем 600 мг каждые 2 недели;
• от 10 до < 20 кг: нагрузочная доза 600 мг 1 раз на первой неделе; поддерживающая доза 300 мг на 2-й неделе, затем 300 мг каждые 2 недели;
• от 5 до < 10 кг: нагрузочная доза 300 мг 1 раз на первой неделе; поддерживающая доза 300 мг на 2-й неделе, затем 300 мг каждые 3 недели [1].

Дополнительная доза при сопутствующем плазмаферезе/плазмообмене:

• При последней введенной дозе 300 мг: 300 мг на каждый цикл плазмафереза/плазмообмена (в течение 60 минут после каждого цикла);
• При последней введенной дозе ≥ 600 мг: 600 мг на каждый цикл плазмафереза/плазмообмена (в течение 60 минут после каждого цикла) [1].

Дополнительная доза при инфузии свежезамороженной плазмы: при последней введенной дозе ≥ 300 мг — 300 мг на каждую единицу инфузии свежезамороженной плазмы (за 60 минут до каждой единицы) [1].

Дополнительная доза при ВВИГ: при последней введенной дозе ≥ 900 мг — 600 мг на один цикл ВВИГ; при последней введенной дозе ≤ 600 мг — 300 мг на один цикл ВВИГ (как можно раньше после цикла ВВИГ) [1].

Мониторинг. После окончания введения наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 часа. При уменьшении скорости введения общее время инфузии не должно превышать 2 часов для взрослых и 4 часов для детей [1].

Лица пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется. Опыт применения у пожилых пациентов ограничен [1].

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется [1].

Пациенты с печеночной недостаточностью. Эффективность и безопасность не изучались [1].

Лечение рекомендуется на протяжении жизни пациента при отсутствии клинических показаний для прекращения применения [1].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Данные по безопасности экулизумаба были получены в 33 клинических исследованиях, в которых лечение препаратом получили 1555 пациентов с различными комплемент-опосредованными заболеваниями, включая ПНГ, аГУС, рефрактерную гМГ и ЗСОНМ. Наиболее частой нежелательной реакцией являлась головная боль (отмечалась, главным образом, на начальном этапе терапии). Наиболее тяжелой нежелательной реакцией являлась менингококковая инфекция [1].

Симптомы. В ходе проведенных клинических исследований не сообщалось о случаях передозировки [1].

Лечение. В источниках не описано [1].

Исследования по изучению взаимодействия не проводились [1].

Ритуксимаб. Исходя из потенциального ингибирующего действия экулизумаба на комплемент-зависимую цитотоксичность ритуксимаба, экулизумаб может снижать ожидаемые фармакодинамические эффекты ритуксимаба [1]. Рекомендация: учитывать возможное снижение эффективности ритуксимаба при одновременном применении с экулизумабом.

Плазмообмен, плазмаферез, инфузия свежезамороженной плазмы. Было показано, что плазмообмен, плазмаферез, инфузия свежезамороженной плазмы снижают концентрацию экулизумаба в сыворотке крови. В таких случаях требуется дополнительная доза экулизумаба [1].

Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ). Одновременное применение экулизумаба с ВВИГ может приводить к снижению эффективности экулизумаба. Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет признаков снижения эффективности экулизумаба. Было показано, что ВВИГ снижают концентрацию экулизумаба в сыворотке крови; в таких случаях требуется дополнительная доза экулизумаба [1].

Ингибиторы неонатальных Fc-рецепторов (FcRn). Одновременное применение экулизумаба с ингибиторами неонатальных Fc-рецепторов (FcRn) может приводить к снижению системного действия и эффективности экулизумаба. Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет признаков снижения эффективности экулизумаба [1].

Серьезная менингококковая инфекция. Применение экулизумаба повышает восприимчивость пациентов к менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) вследствие его механизма действия. Может возникнуть менингококковая инфекция, вызванная возбудителем любой серологической группы. С целью снижения риска инфекции все пациенты должны быть вакцинированы против менингококковой инфекции, по крайней мере, за две недели до начала лечения. Для профилактики менингококковой инфекции рекомендуются вакцины против серологических групп А, С, Y, W135. Вакцинация против серологической группы В также рекомендуется, если вакцина доступна. Пациенты должны быть вакцинированы или ревакцинированы согласно действующим национальным рекомендациям. Для предотвращения развития менингококковой инфекции вакцинации может быть недостаточно. Сообщалось о случаях серьезных или смертельных менингококковых инфекций у пациентов, получавших экулизумаб. Сепсис является частым проявлением менингококковых инфекций у пациентов, получающих лечение экулизумабом. Все пациенты должны находиться под наблюдением врача для выявления ранних признаков менингококковой инфекции [1].

Прочие генерализованные инфекции. У пациентов может быть повышена восприимчивость к инфекциям, особенно к инфекциям, вызванным видами Neisseria и инкапсулированными бактериями. Сообщалось о серьезных инфекциях, вызванных видами Neisseria (помимо Neisseria meningitidis), включая диссеминированные гонококковые инфекции. Лечащему врачу следует рекомендовать пациентам профилактику гонореи [1].

Инфузионные реакции. Введение экулизумаба может привести к возникновению инфузионных реакций или иммуногенности, которые могут стать причиной аллергических реакций или реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию. Лечение экулизумабом следует прекратить у всех пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями и назначить соответствующую медикаментозную терапию [1].

Иммуногенность. Анализ данных всех клинических исследований показал редкую частоту возникновения антител у пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с ПНГ частота выявления антител в группе экулизумаба (3,4 %) была сопоставима с группой плацебо (4,8 %). Среди пациентов с аГУС формирование антител к препарату наблюдалось в 3 % случаев. Антитела имели транзиторный характер и не оказывали клинически значимого влияния на эффективность терапии [1].

Иммунизация. Перед началом терапии экулизумабом пациентам рекомендуется провести иммунизацию в соответствии с действующими рекомендациями. Пациенты младше 18 лет должны быть вакцинированы против Haemophilus influenzae и пневмококка в строгом соответствии с национальными рекомендациями для соответствующих возрастных групп. Вакцинация может дополнительно активировать систему комплемента, что может привести к усилению признаков и симптомов основного заболевания, таких как гемолиз (при ПНГ), ТМА (при аГУС), обострение миастении гравис (при рефрактерной гМГ) или рецидив (при ЗСОНМ). После рекомендованной вакцинации пациентов следует тщательно наблюдать [1].

Антикоагулянтная терапия. Рекомендации по проведению антикоагулянтной терапии не должны изменяться в связи с назначением экулизумаба [1].

Терапия иммунодепрессантами и антихолинэстеразными препаратами. При снижении дозы или отмене иммунодепрессантов и антихолинэстеразных препаратов у пациентов с рефрактерной гМГ необходимо тщательно следить за состоянием пациентов на предмет возможного обострения заболевания. При снижении дозы или отмене иммунодепрессантов у пациентов с ЗСОНМ необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов [1].

Лабораторный контроль при лечении ПНГ. Пациентов с ПНГ следует контролировать на наличие признаков и симптомов внутрисосудистого гемолиза, включая уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови [1].

Лабораторный контроль при лечении аГУС. Контроль за ТМА должен осуществляться с помощью регулярного мониторинга количества тромбоцитов, активности ЛДГ и концентрации креатинина в сыворотке крови [1].

Прекращение терапии у пациентов с ПНГ. Пациентов следует тщательно контролировать на предмет появления признаков тяжелого внутрисосудистого гемолиза. Длительность наблюдения после прекращения лечения должна составлять не менее 8 недель. Признаки тяжелого гемолиза: повышение активности ЛДГ в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем в совокупности с абсолютным уменьшением размера клона ПНГ более чем на 25 %, снижением гемоглобина менее 5 г/дл или более чем на 4 г/дл за 1 неделю, стенокардией, психическими нарушениями, повышением концентрации креатинина на 50 % или тромбозом [1].

Прекращение терапии у пациентов с аГУС. В период от 4 до 127 недель после прекращения терапии экулизумабом у некоторых пациентов было отмечено возобновление симптомов ТМА. Пациентов следует непрерывно и тщательно контролировать для своевременного выявления признаков и симптомов осложнений ТМА [1].

Прекращение терапии у пациентов с гМГ. Необходимо тщательно следить за состоянием пациентов, прекративших терапию, для своевременного выявления признаков обострения заболевания [1].

Прекращение терапии у пациентов с ЗСОНМ. Необходимо тщательно следить за состоянием пациентов, прекративших терапию, для своевременного выявления признаков и симптомов возможного рецидива ЗСОНМ [1].

Экулизумаб не оказывает влияния на апластический компонент анемии у пациентов с ПНГ [1].

Отслеживаемость. Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента следует четко фиксировать наименование и номер серии применяемого лекарственного препарата [1].

Экулизумаб не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1].