Сивекстро (Sivextro)

На один флакон:

Активное вещество: тедизолида фосфат 200 мг (210 мг с учетом избытка наполнения).

Вспомогательные вещества: маннитол 105,0 мг, натрия гидроксид (до pH 7,4-8,1), кислота хлористоводородная (до pH 7,4-8,1).

Лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.

Тедизолид (активный метаболит тедизолида фосфата) представляет собой антибиотик класса оксазолидинонов с активностью преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов. В исследованиях in vitro показано бактериостатическое действие тедизолида против таких видов микроорганизмов как Enterococcus spp., Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. Антибактериальное действие тедизолида обусловлено связыванием с субъединицей 50S бактериальной рибосомы, что приводит к ингибированию синтеза белка. Тедизолид ингибирует синтез белка бактерий через механизм действия, отличный от такового для антибиотиков, не относящихся к классу оксазолидинонов, следовательно, перекрестная резистентность между тедизолидом и другими классами антибактериальных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, гликопептиды, липопептиды, стрептограмины, хинолоны, макролиды и тетрациклины) является маловероятной.

Механизм резистентности

Организмы, устойчивые к оксазолидинонам за счет мутаций генов хромосом, кодирующих 23 S рРНК или рибосомальные белки (L3 и L4), обычно имеют перекрестную резистентность к тедизолиду. Известно также, что появление гена хлорамфеникол-флорфениколовой резистентности (cfr-ген) формирует резистентность стафиллококков и энтерококков к оксазолидинонам, фениколам, линкозамидам, плевромутилинам, стрептограмину А, 16-членным макролидам. У ограниченного количества протестированных штаммов Staphylococcus aureus наличие cfr-гена не приводило к резистентности к тедизолиду в отсутствие хромосомных мутаций. Это связано с наличием гидроксильной группы в молекуле тедизолида на позиции С5.

Спонтанные мутации, обуславливающие сниженную чувствительность к тедизолиду, возникают in vitro с частотой приблизительно 10^-10.

Результаты масштабного исследования 36573 клинических изолятов Staphylococcus aureus, протестированных в течение пятилетнего периода с 2015 по 2019 годы, продемонстрировали отсутствие чувствительности к оксазолидинонам только у одного клинического изолята MRSA (метициллин-резистентный штамм). У данного изолята S. aureus было выявлено изменение G2576T во всех 6 аллелях 23 S рРНК, влияющее на связывание оксазолидинона и обуславливающее повышенные значения минимальных ингибирующих концентраций (МИК), наблюдаемые для тедизолида (8 мг/л) и линезолида (32 мг/л). Никаких новых механизмов резистентности в данном масштабном исследовании не наблюдалось. Все остальные изоляты S. aureus ингибировались тедизолидом при значениях МИК ≤ 0,5 мг/л.

Спектр антибактериальной активности

Ниже перечислены патогенные микроорганизмы, чувствительные к тедизолиду in vitro, в отношении которых в клинических исследованиях была показана эффективность тедизолида:

Аэробные и факультативные грамположительные бактерии

- Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентный [MRSA] и метициллин-чувствительный [MSSA] штаммы),

- Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки),

- Streptococcus agalactiae (группа В бета-гемолитические стрептококки), включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus,

- Enterococcus faecalis.

Клиническая эффективность тедизолида в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к тедизолиду в отсутствие приобретенных механизмов резистентности:

Аэробные и факультативно анаэробные грамположительные бактерии

- Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентный и метициллин-чувствительный штаммы),

- Staphylococcus haemolyticus,

- Staphylococcus lugdunensis,

- Enterococcus faecium.

Тедизолид, как правило, неактивен в отношении грамотрицательных бактерий.

Граница чувствительности

Минимальная ингибирующая концентрация определена Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST) и приведена в таблице:

Связь фармакокинетики и фармакодинамики

На модели инфекции у животных было показано, что отношение значения площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC) к минимальной ингибирующей концентрации (МИК) коррелирует с активностью тедизолида.

Тедизолид фосфат является исходным веществом, которое при помощи фосфатаз после внутривенного введения преобразуется в тедизолид, микробиологически активное вещество. Далее рассматривается только фармакокинетический профиль тедизолида, поскольку после внутривенного введения системное воздействие тедизолида фосфата ничтожно мало. После многократного внутривенного применения один раз в сутки равновесные концентрации достигаются приблизительно в течение 3 дней при накоплении примерно 30% тедизолида (период полувыведения тедизолида примерно 12 часов). Фармакокинетические параметры тедизолида после внутривенного применения 200 мг тедизолида фосфата один раз в сутки представлены в таблице:

*C_max, максимальная концентрация; Т_mах, время достижения C_max; AUC, площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время; CL, системный клиренс; CL/F, кажущийся общий клиренс

⁺медиана (диапазон)

^‡ AUC представляет собой AUC_0-∞ (AUC от момента 0 до бесконечности) для однократного применения и AUC_0-24 (AUC от момента 0 до 24 часов) для многократного приема

Всасывание

Максимальная концентрация тедизолида в плазме крови достигается в конце первого часа внутривенной инфузии тедизолида фосфата.

Распределение

Связь с белками крови составляет приблизительно от 70% до 90%.

Средний равновесный объем распределения тедизолида у здорового взрослого человека после однократного внутривенного введения 200 мг тедизолида фосфата варьировал от 67 до 80 л (приблизительно вдвое больше общего количества воды в организме). Тедизолид проникает в межклеточную жидкость жировой ткани и скелетных мышц, при этом его воздействие аналогично воздействию свободного препарата в плазме крови.

Метаболизм

Тедизолида фосфат преобразуется в микробиологически активное вещество тедизолид с помощью эндогенных плазматических и тканевых фосфатаз. У человека не обнаруживается других значимых циркулирующих метаболитов, кроме тедизолида, на долю которого приходится приблизительно 95% от общей AUC радиоактивного углерода в плазме после однократного перорального приема тедизолида, меченого радиоактивным изотопом углерода С14.

Не было отмечено распада тедизолида в микросомах печени человека, что указывает на то, что тедизолид с малой вероятностью является субстратом для печеночных изоферментов цитохрома CYP450. Несколько сульфотрансфераз (SULT: SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1) вовлечены в биотрансформацию тедизолида.

Выведение

После однократного перорального применения тедизолида фосфата натощак выведение в основном осуществлялось через печень, при этом 82% дозы выводится через кишечник, а 18% почками, преимущественно в виде нециркупирующего и микробиологически неактивного конъюгата с сульфатом. Большая часть тедизолида (более 85%) выводится в течение 96 часов. Менее 3% введенной дозы тедизолида фосфата выводится почками и через кишечник в виде неизмененного тедизолида.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют клинически значимые демографические или клинические факторы (включающие возраст, пол, расу, этническую принадлежность, массу тела, индекс массы тела и оценку функции почек или печени), которые влияют на фармакокинетику тедизолида.

Пациенты с нарушением функции печени

После однократного приема внутрь 200 мг тедизолида не наблюдалось клинически значимых изменений средних величин С_mах и AUC_0-∞ для тедизолида у пациентов с умеренной (n=8) или тяжелой (n=8) печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) в сравнении с 8 здоровыми испытуемыми из группы контроля. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

После однократного внутривенного введения 200 мг тедизолида 8 пациентам с тяжелой почечной недостаточностью при расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м², С_mах существенно не изменялась, a AUC_0-∞ снижалась менее чем на 10% в сравнении с 8 здоровыми испытуемыми из группы контроля. Гемодиализ не приводит к значимому удалению тедизолида из системного кровотока, как было оценено у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (при рСКФ менее 15 мл/мин/1,73 м²). У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе коррекции дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика тедизолида оценивалась в клиническом исследовании фазы I, проводимом у здоровых пожилых добровольцев (в возрасте 65 лет и старше, при этом, по меньшей мере, 5 пациентов были в возрасте 75 лет; n=14) в 45 лет; n=14) после однократного приема внутрь тедизолида 200 мг. Не отмечалось клинически значимых расзличий С_mах и AUC_0-∞ для тедизолида у пожилых пациентов в сравнении с более молодыми пациентами из группы контроля. У пожилых пациентов коррекции дозы тедизолида не требуется.

Пол

Влияние пола на фармакокинетику тедизолида оценивалось в клинических исследованиях с участием здоровых мужчин и женщин, а также в популяционном фармакокинетическом анализе. Фармакокинетика тедизолида была схожей у мужчин и женщин. Не требуется коррекции дозы тедизолида в зависимости от пола.

Дети

Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлена.

Поскольку доступные данные о применении препарата Сивекстро у детей отсутствуют, препарат противопоказан пациентам до 18 лет (см. раздел "Противопоказания").

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными микроорганизмами:

• Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентный [MRSA] и метициллин-чувствительный [MSSA] штаммы),
• Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки),
• Streptococcus agalactiae (группа В бета-гемолитические стрептококки),
• группа Streptococcus anginosus, включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus,
• Enterococcus faecalis.

Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.

- Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной возрастной группы не установлены);

- повышенная чувствительность к тедизолиду или вспомогательным веществам препарата.

Повышенная чувствительность к другим оксазолидинонам в анамнезе.

Беременность

Данные о применении препарата Сивекстро у беременных женщин отсутствуют. Исследования на моделях крыс и мышей показали влияние на развитие плода. В целях предосторожности предпочтительно исключить применение препарата Сивекстро во время беременности.

Период грудного вскармливания

Нет данных о применении препарата Сивекстро в период грудного вскармливания. Доклинические исследования показали, что тедизолид выделяется в грудное молоко крыс. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене и/или воздержании от приема препарата должно приниматься с учетом оценки соотношения риск-польза.

Фертильность

Действие тедизолида фосфата на фертильность человека не изучено. Исследования тедизолида фосфата на животных не выявили негативного воздействия на фертильность.

Препарат предназначен для внутривенного инфузионного введения (см. "Приготовление и введение раствора").

Рекомендуемый режим дозирования у пациентов в возрасте 18 лет и старше:

• при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей 200 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней, продолжительность инфузии - 60 мин.

В случае пропуска времени инфузии пропущенная инфузия должна быть введена как можно скорее в любое время, но не позднее, чем за 8 часов до следующей плановой инфузии. Если до следующей плановой инфузии остается менее 8 часов, рекомендуется дождаться времени планового введения препарата.

Приготовление и введение инфузионного раствора

Препарат Сивекстро представляет собой лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе, содержащий 200 мг активного вещества (1 доза). Лиофилизат должен быть восстановлен во флаконе стерильной водой для инъекций, а впоследствии дополнительно разведен 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Флаконы препарата Сивекстро не содержат антимикробных консервантов и предназначены только для одноразового применения.

Приготовление препарата

Содержимое флакона должно быть восстановлено с соблюдением правил асептики следующим образом:

Примечание: Для минимизации ценообразования избегайте энергичного перемешивания или встряхивания флакона во время или после восстановления.

1. С помощью шприца объемом 5 мл добавьте 4 мл стерильной воды для инъекций к содержимому флакона препарата Сивекстро, затем извлеките шприц.
2. Осторожно вращайте содержимое и оставьте флакон в вертикальном положении, до тех пор, пока лиофилизированная масса полностью не растворится, а пена не осядет.
3. Рассмотрите флакон, чтобы убедиться, что раствор не содержит никаких взвешенных частиц, и что лиофилизированная масса не прилипла к стенкам флакона. При необходимости переверните флакон, чтобы растворить оставшуюся массу, и осторожно вращайте, чтобы предотвратить вспенивание. Получают восстановленный концентрированный раствор для последующего разведения. Восстановленный раствор прозрачен и имеет цвет от бесцветного до бледножелтого. Общее время хранения воестановленного концентрированного раствора не должно превышать 24 часа при комнатной температуре или при хранении в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С.
4. Наберите 4 мл восстановленного концентрированного раствора с помощью шприца объемом 5 мл и стандартной инъекционной иглы.
5. Восстановленный концентрированный раствор далее должен быть разведен в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций: медленно введите 4 мл восстановленного раствора в контейнер объемом 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида для инъекции. Осторожно переверните контейнер для того, чтобы содержимое перемешалось. Не встряхивайте пакет, так как это может привести к вспениванию.

Введение препарата

Препарат Сивекстро вводится внутривенно в виде инфузии. Не следует вводить препарат струйно или болюсно, а также смешивать с другими препаратами при введении. Препарат Сивекстро не предназначен для внутриартериального, внутримышечного, интратекального, интраперитонеального или подкожного введения.

Контейнер, содержащий приготовленный раствор для внутривенного введения, должен быть тщательно исследован перед введением на предмет содержания взвешенных частиц. При наличии взвешенных частиц раствор должен быть утилизирован.

Итоговый раствор должен быть прозрачным и бесцветным или прозрачным и бледно-желтого цвета.

После восстановления и разведения препарат Сивекстро должен вводиться в виде внутривенной инфузии общей продолжительностью 1 час.

Общее время от восстановления до введения не должно превышать 24 часа при комнатной температуре или при хранении в холодильнике (при температуре от 2 °С до 8 °С).

Препарат Сивекстро несовместим с любыми растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Са²⁺, Mg²⁺), включая раствор Рингера лактат и раствор Хартмана.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе коррекции дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Сивекстро у детей до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов коррекции дозы тедизолида не требуется. Клинические исследования с применением препарата Сивекстро не включали достаточное количество пациентов в возрасте 75 лет и старше для определения того, отличается ли их ответ на лечение от ответа более молодых пациентов. В целом не наблюдалось различий в фармакокинетике между пожилыми и более молодыми пациентами (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями, развившимися у пациентов, получавших препарат Сивекстро в объединенном анализе данных клинических исследований фазы III были тошнота, головная боль, диарея, рвота.

Нечасто: нечеткость зрения, плавающие помутнения стекловидного тела.

Нечасто: уменьшение силы сжатия кисти, повышение активности трансаминаз (повышение активности АЛТ, повышение активности ACT), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), уменьшение количества лейкоцитов.

Следующая нежелательная лекарственная реакция, не перечисленная выше, зарегистрирована в ходе всемирного постмаркетингового опыта применения:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Симптомы

В клинических исследованиях применялась максимальная разовая доза 1200 мг. Все нежелательные реакции в данном случае были легкой или умеренной степени тяжести.

Лечение

В случае передозировки следует прекратить введение препарата и начать проводить общую поддерживающую терапию.

Гемодиализ не приводит к значимому выведению тедизолида из системного кровотока.

Взаимодействие с другими антимикробными препаратами

В исследованиях in vitro не выявлено ни одного из видов взаимодействия (синергизм или антагонизм) комбинации тедизолида со следующими противомикробными препаратами: амфотерицином В, азтреонамом, цефтазидимом, цефтриаксоном, ципрофлоксацином, клиндамицином, колистином, даптомицином, гентамицином, имипенемом, кетоконазолом, миноциклином, пиперациллином, рифампицином, тербинафином, триметопримом/сульфаметоксазолом, ванкомицином.

Фармацевтическая несовместимость препарата

Данные по совместимости препарата Сивекстро с другими растворителями и препаратами для внутривенного введения ограничены, поэтому не следует добавлять во флаконы препарата Сивекстро любые другие растворители или лекарственные препараты, неописанные в разделе «Способ применения и дозы» или вводить их одновременно с препаратом Сивекстро. Необходимо промывать систему для инфузии в случае последовательного введения с другими лекарственными препаратами.

Фармакокинетические взаимодействия

Ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты

Ни тедизолид фосфат, ни тедизолид явно не вызывали ингибирование или индукцию метаболизма отдельных субстратов CYP ферментов. Эти результаты указывают на маловероятность межлекарственных взаимодействий в результате окислительного метаболизма.

Сравнительное клиническое исследование фармакокинетики разовой дозы (2 мг) мидазолама (субстрата CYP3A4) в виде монотерапии или в сочетании с препаратом Сивекстро (при приеме внутрь в течение 10 дней в дозе 200 мг один раз в сутки) не показало клинически значимых изменений величин Сmах и AUC для мидазолама.

Мембранные переносчики

Способность тедизолида и тедизолида фосфата ингибировать транспортировку маркерных субстратов значимых лекарственных переносчиков (ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1 и ОСТ2) и эффлюксных переносчиков (P-gp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы)) была протестирована in vitro. Клинически значимые взаимодействия с указанными транспортерами, за исключением BCRP, не ожидаются.

Сравнительное клиническое исследование фармакокинетики разовой дозы (10 мг) розувастатина (субстрата BCRP) в виде монотерапии или в сочетании с препаратом Сивекстро показало увеличение величин AUC и Сmах для розувастатина на 70% и 55%, соответственно, в случае одновременного приема с препаратом Сивекстро. Препарат Сивекстро при приеме внутрь может привести к ингибированию BCRP на уровне желудочно-кишечного тракта, увеличивая концентрацию субстратов BCRP в плазме крови, и риску возникновения нежелательных реакций. При наличии возможности следует рассмотреть вопрос о прекращении одновременного приема лекарственных препаратов, являющихся субстратами BCRP, в течение 6 дней проведения терапии препаратом Сивекстро, особенно в случае су бстратов BCRP с узким терапевтическим индексом (например, метотрексат или топотекан) или розувастатина. При невозможности избежать одновременного применения тедизолида и субстратов BCRP, следует контролировать нежелательные реакции, связанные с совместным применением субстратов BCRP, включая розувастатин.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Тедизолид является обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО) in vitro. Взаимодействие с ингибиторами МАО не могло быть оценено в клинических исследованиях фазы II и III, поскольку пациенты, принимавшие такие препараты, не включались в исследования.

Адренергические вещества

Два плацебо-контролируемых перекрестных клинических исследования были проведены для оценки возможности препарата Сивекстро (в дозе 200 мг при приеме внутрь) в равновесном состоянии усиливать прессорный ответ на псевдоэфедрин и тирамин у здоровых лиц. При применении псевдоэфедрина не наблюдалось значимых изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений. Медиана дозы тирамина, требуемая для повышения систолического артериального давления на ≥30 мм рт.ст. от исходного до приема составляла 325 мг при применении с препаратом Сивекстро в сравнении с 425 мг при применении с плацебо. Об учащенном сердцебиении сообщалось у 21/29 (72,4%) пациентов, получавших препарат Сивекстро в сравнении с 13/28 (46,4%) получавших плацебо в исследовании с провокацией тирамином.

Серотонинергические вещества

Серотонинергические эффекты при дозах тедизолида фосфата, до 30 раз превышающих эквивалентную дозу для человека, не отличались от контроля на модели у мышей, предсказывавшей серотонинергическую активность. В клинические исследования фазы III пациенты, принимавшие серотонинергические вещества, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты и агонисты рецептора серотонин-5-гидрокситриптамина (5-НТ1) (триптаны), меперидин или буспирон, не были включены.

Применение препарата Сивекстро в отсутствие доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или его применение в профилактических целях с малой вероятностью принесет пользу пациенту, и при этом увеличит риск развития устойчивых к препарату бактерий.

Особенности контрацепции у женщин с детородным потенциалом

Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные средства контрацепции при приеме тедизолида фосфата. В настоящее время неизвестно, может ли тедизолид фосфат понижать эффективность гормональных контрацептивов, следовательно, женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны использовать дополнительные методы контрацепции.

Ограничение клинических данных

Безопасность и эффективность тедизолида фосфата при продолжительности приема более 6 дней не установлена.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей ограничивались только целлюлитом/рожистым воспалением, обширным кожным абсцессом и раневой инфекцией. Другие виды инфекций кожи не были изучены.

Имеется ограниченный опыт применения тедизолида фосфата в лечении пациентов с сопутствующими осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и вторичной бактериемией. Опыт в лечении пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей с острым сепсисом или септическим шоком отсутствует. Контролируемые клинические исследования не включают пациентов с нейтропенией (количество нейтрофилов <1 000 клеток/мм³) или пациентов со значимо ослабленным иммунитетом.

Препарат Сивекстро может вызывать головокружения, тошноту и в редких случаях сонливость, поэтому может оказывать влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами.

По 200 мг тедизолида фосфата (действующее вещество) во флакон бесцветного стекла I гидролитического класса, вместимостью 10 мл, укупоренный пробкой хлорбутиловой серого цвета с алюминиевым обжимным кольцом и пластиковым колпачком.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

При температуре от 15 до 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.