Тедизолид (Tedizolid)

Антибиотик класса оксазолидинонов с активностью преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов. Антибактериальное действие тедизолида обусловлено связыванием с субъединицей 50S бактериальной рибосомы, что приводит к ингибированию синтеза белка. Тедизолид ингибирует синтез белка бактерий через механизм действия, отличный от такового для антибиотиков, не относящихся к классу оксазолидинонов, следовательно, перекрестная резистентность между тедизолидом и другими классами антибактериальных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, гликопептиды, липопептиды, стрептограмины, хинолоны, макролиды и тетрациклины) является маловероятной [1][2].

В исследованиях in vitro показано бактериостатическое действие тедизолида против таких видов микроорганизмов, как Enterococcus spp., Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. [2].

Механизм резистентности

Организмы, устойчивые к оксазолидинонам за счет мутаций генов хромосом, кодирующих 23S рибосомную РНК (рРНК) или рибосомальные белки (L3 и L4), обычно имеют перекрестную резистентность к тедизолиду. Известно также, что появление гена хлорамфеникол-флорфениколовой резистентности (cfr-ген) формирует резистентность стафиллококков и энтерококков к оксазолидинонам, фениколам, линкозамидам, плевромутилинам, стрептограмину А, 16-членным макролидам. У ограниченного количества протестированных штаммов Staphylococcus aureus наличие cfr-гена не приводило к резистентности к тедизолиду в отсутствие хромосомных мутаций. Это связано с наличием гидроксильной группы в молекуле тедизолида на позиции С5. Спонтанные мутации, обусловливающие сниженную чувствительность к тедизолиду, возникают in vitro с частотой приблизительно 10^-10 [2].

Результаты масштабного исследования 36 573 клинических изолятов S. aureus, протестированных в течение пятилетнего периода с 2015 по 2019 годы, продемонстрировали отсутствие чувствительности к оксазолидинонам только у одного клинического изолята MRSA (метициллин-резистентный штамм). У данного изолята было выявлено изменение G2576T во всех 6 аллелях 23S рРНК, влияющее на связывание оксазолидинона и обусловливающее повышенные значения МИК, наблюдаемые для тедизолида (8 мг/л) и линезолида (32 мг/л). Никаких новых механизмов резистентности в данном масштабном исследовании не наблюдалось. Все остальные изоляты S. aureus ингибировались тедизолидом при значениях МИК ≤ 0,5 мг/л [2].

Спектр антибактериальной активности

Аэробные и факультативные грамположительные бактерии, в отношении которых в клинических исследованиях показана эффективность тедизолида in vitro:

• Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные (MRSA) и метициллинчувствительные (MSSA) штаммы);
• Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки);
• Streptococcus agalactiae (группа В бета-гемолитические стрептококки);
• группа Streptococcus anginosus, включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus;
• Enterococcus faecalis [1][2].

Клиническая эффективность тедизолида в отношении перечисленных ниже микроорганизмов не установлена, однако данные исследований in vitro позволяют предполагать чувствительность в отсутствие приобретенных механизмов резистентности:

• Staphylococcus epidermidis (включая метициллинрезистентные и метициллинчувствительные штаммы);
• Staphylococcus haemolyticus;
• Staphylococcus lugdunensis;
• Enterococcus faecium [2].

Тедизолид, как правило, неактивен в отношении грамотрицательных бактерий [1][2].

Граница чувствительности (EUCAST)

Связь фармакокинетики/фармакодинамики

На модели инфекции у животных показано, что отношение значения AUC к МИК коррелирует с активностью тедизолида [1][2].

Тедизолида фосфат является исходным веществом (пролекарством), которое при помощи фосфатаз после внутривенного введения преобразуется в тедизолид - микробиологически активное вещество. Далее рассматривается фармакокинетический профиль тедизолида, поскольку после внутривенного введения системное воздействие тедизолида фосфата ничтожно мало.

После многократного внутривенного применения один раз в сутки равновесные концентрации достигаются приблизительно в течение 3 дней при накоплении примерно 30 % тедизолида (период полувыведения тедизолида составляет приблизительно 12 часов).

Фармакокинетические параметры тедизолида после внутривенного применения 200 мг тедизолида фосфата один раз в сутки:

† медиана (диапазон);



‡ AUC_0–∞ для однократного применения и AUC_0-24 для многократного применения.

Абсорбция

Максимальная концентрация тедизолида в плазме крови достигается в конце первого часа внутривенной инфузии тедизолида фосфата [1][2].

Распределение

Связывание с белками крови составляет приблизительно от 70 % до 90 %. Средний равновесный объем распределения у здорового взрослого человека после однократного внутривенного введения 200 мг тедизолида фосфата варьировал от 67 до 80 л (приблизительно вдвое больше общего количества воды в организме). Тедизолид проникает в межклеточную жидкость жировой ткани и скелетных мышц, при этом его воздействие аналогично воздействию свободного препарата в плазме крови [1][2].

Биотрансформация

Тедизолида фосфат преобразуется в микробиологически активное вещество тедизолид с помощью эндогенных плазматических и тканевых фосфатаз. У человека не обнаруживается других значимых циркулирующих метаболитов, кроме тедизолида, на долю которого приходится приблизительно 95 % от общей AUC радиоактивного углерода в плазме после однократного перорального приема тедизолида, меченного радиоактивным изотопом углерода С¹⁴. Не было отмечено распада тедизолида в микросомах печени человека, что указывает на маловероятность того, что тедизолид является субстратом для печеночных изоферментов цитохрома CYP450. Несколько сульфотрансфераз (SULT: SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1) вовлечены в биотрансформацию тедизолида [1][2].

Элиминация

После однократного перорального применения тедизолида фосфата натощак выведение осуществлялось преимущественно через печень: 82 % дозы выводится через кишечник, 18 % - почками, преимущественно в виде нециркулирующего и микробиологически неактивного конъюгата с сульфатом. Большая часть тедизолида (более 85 %) выводится в течение 96 часов. Менее 3 % введенной дозы выводится почками и через кишечник в виде неизмененного тедизолида [1][2].

Особые группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие клинически значимых демографических или клинических факторов (включая возраст, пол, расу, этническую принадлежность, массу тела, ИМТ, функцию почек или печени), влияющих на фармакокинетику тедизолида.

При тяжелой печеночной недостаточности (класс B и C по Чайлд–Пью) коррекция дозы не требуется.

При тяжелой почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) AUC снижалась менее чем на 10 %; гемодиализ не приводит к значимому удалению тедизолида; коррекции дозы не требуется.

У пожилых пациентов клинически значимых различий фармакокинетики не выявлено; коррекции дозы не требуется [1][2].

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными микроорганизмами: целлюлит/рожистое воспаление, обширный кожный абсцесс, раневая инфекция.

• Гиперчувствительность к тедизолиду.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• Повышенная чувствительность к другим оксазолидинонам в анамнезе.
• Нейтропения (число нейтрофилов < 1000 клеток/мм³).
• Применение у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей на фоне острого сепсиса или септического шока (опыт отсутствует).
• Применение у пациентов со значимо ослабленным иммунитетом (исключены из клинических исследований).
• Продолжительность терапии более 6 дней.

Беременность

Данные о применении тедизолида у беременных женщин отсутствуют. Исследования на моделях крыс и мышей показали влияние на развитие плода. В целях предосторожности предпочтительно исключить применение препарата во время беременности [1][2].

Лактация

Нет данных о применении тедизолида в период грудного вскармливания. Доклинические исследования показали, что тедизолид выделяется с грудным молоком у крыс. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене и/или воздержании от приема препарата следует принимать с учетом оценки соотношения риск/польза [1][2].

Действие тедизолида фосфата на фертильность человека не изучено. Исследования тедизолида фосфата на животных не выявили негативного воздействия на фертильность [1][2].

Рекомендуемый режим дозирования: 200 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней. Продолжительность инфузии - 60 минут.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность: коррекции дозы не требуется [1][2].

Почечная недостаточность (включая гемодиализ): коррекции дозы не требуется [1][2].

Пациенты в возрасте ≥65 лет: коррекции дозы не требуется. Клинические исследования не включали достаточного числа пациентов ≥75 лет [1][2].

Дети в возрасте до 18 лет: применение противопоказано [1][2].

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

В клинических исследованиях применялась максимальная разовая доза 1200 мг. Все нежелательные реакции в данном случае были легкой или умеренной степени тяжести [1][2].

Лечение

В случае передозировки следует прекратить введение препарата и начать проводить общую поддерживающую терапию. Гемодиализ не приводит к значимому выведению тедизолида из системного кровотока [1][2].

Другие антимикробные препараты

В исследованиях in vitro не выявлено ни одного из видов взаимодействия (синергизм или антагонизм) комбинации тедизолида со следующими противомикробными препаратами: амфотерицином В, азтреонамом, цефтазидимом, цефтриаксоном, ципрофлоксацином, клиндамицином, колистином, даптомицином, гентамицином, имипенемом, кетоконазолом, миноциклином, пиперациллином, рифампицином, тербинафином, триметопримом/сульфаметоксазолом, ванкомицином.

Рекомендация: клинически значимого взаимодействия с данными препаратами не ожидается [1][2].

Субстраты BCRP (белка резистентности рака молочной железы)

Тедизолид и тедизолида фосфат ингибируют транспортер BCRP. Клиническое исследование с розувастатином (субстрат BCRP, 10 мг) показало увеличение AUC и Cmax розувастатина на 70 % и 55 % соответственно при одновременном применении с тедизолида фосфатом. Тедизолид при приеме внутрь может привести к ингибированию BCRP на уровне желудочно-кишечного тракта, увеличивая концентрацию субстратов BCRP в плазме крови.

Рекомендация: при наличии возможности следует рассмотреть прекращение приема субстратов BCRP в течение 6 дней терапии, особенно при узком терапевтическом индексе (например, метотрексат или топотекан) или при применении розувастатина. При невозможности избежать совместного применения следует мониторировать НЛР, связанные с субстратами BCRP [1][2].

Ингибиторы МАО

Тедизолид является обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО) in vitro. Взаимодействие с ингибиторами МАО не оценивалось в клинических исследованиях фаз II и III, поскольку пациенты, принимавшие такие препараты, не включались в исследования.

Рекомендация: применение тедизолида совместно с ингибиторами МАО не изучено в клинических условиях; соблюдать осторожность [1][2].

Адренергические вещества (псевдоэфедрин, тирамин)

В двух плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях оценивалась возможность тедизолида фосфата (200 мг перорально, равновесное состояние) усиливать прессорный ответ на псевдоэфедрин и тирамин. При применении псевдоэфедрина значимых изменений артериального давления или ЧСС не наблюдалось. Медиана дозы тирамина, необходимой для повышения систолического АД на >30 мм рт.ст. от исходного, составляла 325 мг при применении с тедизолидом в сравнении с 425 мг при применении с плацебо. Учащенное сердцебиение отмечалось у 21/29 (72,4 %) пациентов при применении тедизолида в сравнении с 13/28 (46,4 %) при применении плацебо.

Рекомендация: соблюдать осторожность при применении тедизолида совместно с симпатомиметиками [1][2].

Серотонинергические вещества

Серотонинергические эффекты при дозах тедизолида фосфата, до 30 раз превышающих эквивалентную дозу для человека, не отличались от контроля на модели у мышей. В клинические исследования фазы III пациенты, принимавшие серотонинергические вещества (СИОЗС, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-HT1-рецепторов (триптаны), меперидин или буспирон), не включались.

Рекомендация: применение совместно с серотонинергическими препаратами клинически не изучено; соблюдать осторожность [1][2].

Субстраты CYP3A4 (мидазолам)

Клиническое исследование фармакокинетики разовой дозы мидазолама (2 мг, субстрат CYP3A4) в сочетании с тедизолида фосфатом (200 мг перорально 10 дней) не показало клинически значимых изменений Cmax и AUC мидазолама.

Рекомендация: клинически значимое взаимодействие через CYP3A4 маловероятно [1][2].

Транспортеры ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2 и P-gp

In vitro исследования показали, что клинически значимые взаимодействия с данными транспортерами (за исключением BCRP) не ожидаются.

Рекомендация: коррекции дозы не требуется [1][2].

Фармацевтическая несовместимость (растворы с двухвалентными катионами)

Тедизолид несовместим с любыми растворами, содержащими двухвалентные катионы (Ca²⁺, Mg²⁺), включая раствор Рингера лактат и раствор Хартмана.

Рекомендация: не смешивать и не вводить одновременно с указанными растворами; промывать систему для инфузии при последовательном введении с другими препаратами [1][2].

Нейтропения

Нет достаточных данных для адекватной оценки безопасности и эффективности тедизолида у пациентов с нейтропенией. В модели инфекции у животных антибактериальная активность снижалась при отсутствии гранулоцитов. Следует рассмотреть альтернативный метод лечения пациентов с нейтропенией и осложнённой инфекцией кожи и мягких тканей [1][2].

Митохондриальная дисфункция

Тедизолид ингибирует синтез митохондриальных белков. В результате данного процесса могут появиться нежелательные явления, такие как лактат-ацидоз, анемия и нейропатия (зрительного нерва и периферическая). Подобные случаи наблюдались у другого препарата класса оксазолидинонов при применении в течение более продолжительного срока [1][2].

Миелосупрессия

Во время лечения у нескольких пациентов наблюдалось пониженное содержание тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов. При отмене препарата нарушенные гематологические параметры возвращались к исходному уровню. Миелосупрессия (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) наблюдалась у пациентов, получавших другой оксазолидинон; риск зависел от продолжительности лечения. Тромбоцитопения зафиксирована в постмаркетинговом периоде; большинство случаев возникало при превышении рекомендуемой продолжительности лечения [1][2].

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Подобные явления, иногда прогрессирующие до потери зрения, зафиксированы при применении другого оксазолидинона с более длительным курсом. Нейропатия не зафиксирована у пациентов, получавших тедизолид в течение рекомендуемого 6-дневного периода. Всем пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения (изменение остроты зрения, нечеткость зрения, изменение цветового восприятия, дефект полей зрения); при их появлении рекомендована немедленная оценка состояния и при необходимости консультация офтальмолога [1][2].

Лактат-ацидоз

Сообщалось о случаях лактат-ацидоза при применении другого оксазолидинона. О случаях лактат-ацидоза при применении тедизолида в течение рекомендуемого 6-дневного периода не сообщалось [1][2].

Электрофизиология сердца

В рандомизированном перекрестном исследовании с детальным изучением интервала QTc не было выявлено существенного влияния тедизолида на ЧСС, морфологию ЭКГ, интервалы PR, QRS или QT. Тедизолид не влияет на сердечную реполяризацию [1][2].

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

Сообщалось о диарее, ассоциированной с C. difficile, при применении тедизолида (от легкой диареи до фатального колита). При развитии диареи следует рассмотреть вероятность данной патологии. При ее подтверждении необходимо отменить (если возможно) тедизолид и назначить соответствующую терапию. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны [1][2].

Развитие резистентности

Применение в отсутствие доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или в профилактических целях увеличивает риск развития резистентных бактерий [1][2].

Контрацепция у женщин с детородным потенциалом

Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные средства контрацепции при приеме тедизолида фосфата. Неизвестно, может ли тедизолид фосфат снижать эффективность гормональных контрацептивов; женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны использовать дополнительные методы контрацепции [1][2].

Ограничение клинических данных

Безопасность и эффективность при продолжительности приема более 6 дней не установлена. Показания ограничены целлюлитом/рожистым воспалением, обширным кожным абсцессом и раневой инфекцией; другие виды инфекций кожи не изучены. Имеется ограниченный опыт у пациентов со вторичной бактериемией; опыт при остром сепсисе или септическом шоке отсутствует [1][2].

Тедизолид может вызывать головокружение, тошноту и в редких случаях сонливость, поэтому может оказывать влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами [1][2].