СИБКОРДИЯ® (Sibcordia)

Действующее вещество: вамотиниб.

Каждая капсула содержит 100 мг вамотиниба (в виде мезилата).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза.

Перечень вспомогательных веществ:

Содержимое капсулы

• Лактозы моногидрат
• Кросповидон (Коллидон CL)
• Кремния диоксид коллоидный
• Магния стеарат

Капсулы твердые желатиновые

• Титана диоксид (Е171)
• Желатин.

Твердые желатиновые капсулы № «1», корпус и крышечка белого цвета.

Содержимое капсул - порошок от почти белого до бледно-желтого цвета.

Вамотиниб - это низкомолекулярный ингибитор киназной активности BCR-ABL, обладающий активностью по отношению к неизмененной и мутировавшей разновидностям этого фермента с мутациями в киназном домене ABL. Доклинические исследования in vitro и in vivo продемонстрировали способность вамотиниба ингибировать BCR-ABL дикого типа и с мутацией T315I, а также другие разновидности BCR-ABL с мутациями в киназном домене, включая комбинированные мутации (мутации Е255К, F317I, G250E, Н396Р, М351Т, Q252H, Y253F).

Концентрация полумаксимального ингибирования (IC₅₀) BCR-ABL дикого типа для вамотиниба составила 0,49-3,06 нМ, с мутацией T315I составила 0,78-21 нМ.

Вамотиниб проявлял цитотоксичность в отношении клеток линий К562 (IC₅₀ 8 нМ), KCL- 22 (IC₅₀ 9нМ), BV-173 (IC₅₀ 5 нМ), представляющие собой модель Ph+ ХМЛ, а также Тоm-1 (IC₅₀ 5 нМ), SupB15 (IC₅₀ 50 нМ), представляющие собой модель Ph+ ОЛЛ.

В концентрации 100 нМ вамотиниб значимо (ингибирование более чем на 50%) ингибировал активность следующих тирозинкиназ человека из 337 протестированных: ABL1, ABL2/ARG, BLK, DDR1, DDR2, EPHA2, EPHA8, EPHB2, FGR, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, HCK, KDR/VEGFR2, LCK, LYN, LYN B, P38a/MAPK14, PDGFRa, PDGFRb, RAF1, RET, RIPK3, ZAK/MLTK. При этом более чем на 90% ингибировалась активность следующих киназ ABL1, ABL2/ARG, DDR1, DDR2, FMS, FRK/PTK5, LCK, LYN, LYN B, PDGFRa, RET.

Фармакодинамические эффекты

Во время оценки эффекта вамотиниба на интервал QTcF не было выявлено сигналов о том, что препарат может удлинять интервал QTcF во всем протестированном диапазоне доз. В ходе исследования не наблюдалось клинически значимых отклонений при оценке лодыжечно-плечевого индекса.

Влияние на активность цитохромов

Вамотиниб в умеренной степени ингибирует изоформу цитохрома Р450 CYP 2С19 (IC₅₀ 7,9 µМ) и не ингибирует следующие изоформы ферментов печени системы Р450: CYP1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 3А4.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническое исследование 3 фазы

В многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы (PF-114-02) в параллельных группах, проводимым для доказательства превосходства терапии вамотинибом над иматинибом в суточной дозе 600 и 800 мг по показателям эффективности терапии у взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в ХФ с резистентностью к иматинибу в стандартных суточных дозах 400 или 600 мг было рандомизировано 180 пациентов: 89 пациентов принимали вамотиниб в дозе 300 мг (Группа 1) и 91 пациент принимали иматиниб в суточной дозе 600 или 800 мг (Группа 2).

В рамках данного клинического исследования в качестве первичной конечной точки оценки эффективности рассматривался «Большой молекулярный ответ к 12 месяцам терапии (БМО12)». В популяции FAS (Популяция полного набора данных) в Группе 1 (терапия вамотинибом) большой молекулярный ответ к 12 месяцам терапии был достигнут у 18 пациентов из 79, доля достижения 20,2%, в Группе 2 (иматиниб) БМО12 был достигнут у 3 пациентов из 91, доля составила 3,3%; в популяции РР (популяция по протоколу) в Группе 1 БМО12 был достигнут у 14 пациентов из 72, доля достижения 19,4%, в Группе 2 БМО12 был достигнут у 2 пациентов из 79, доля составила 2,5%.

Таким образом, по результатам проведённого анализа доказано превосходство терапии вамотинибом по сравнению с терапией иматинибом, (что подтверждено как в популяции FAS в рамках основного анализа, так и в популяции РР в рамках дополнительного анализа).

По результатам оценки вторичной конечной точки оценки эффективности «Молекулярный ответ: уровень транскриптов BCR-ABL1 ≤ 1% к 6 месяцам терапии» продемонстрировано, что частота молекулярного ответа в группе применения вамотиниба выше, чем в группе применения иматиниба. Так, в популяции FAS в группе вамотиниба молекулярный ответ (уровень транскриптов BCR-ABL1 ≤ 1% через 6 месяцев терапии) достигается у 59,1% пациентов (39 из 66), тогда как в группе препарата иматиниб - у 35,6% пациентов (21 из 59); в популяции РР значения составили 63% (34 из 54) и 31,4% (16 из 51) в Группах 1 и 2, соответственно.

По результатам оценки вторичной конечной точки оценки эффективности «Выживаемость без прогрессии или неудачи терапии к 12 месяцам терапии» продемонстрирована большая эффективность применения вамотиниба: применение вамотиниба в течение 12 месяцев улучшает показатели выживаемости без прогрессирования или неудачи терапии по сравнению с применением иматиниба в популяции пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (см. рис. 1).

Рис. 1 Выживаемость без прогрессии или неудачи терапии к 12 месяцам терапии (Популяция FAS)

По результатам оценки вторичной конечной точки оценки эффективности «ПЦО к 12 месяцам после начала терапии» продемонстрировано, что частота полного цитогенетического ответа в группе применения вамотиниба выше, чем в группе применения иматиниба. Так, в популяции FAS в группе вамотиниба ПЦО к 12 месяцам терапии достигается у 46,2% пациентов (30 из 65), тогда как в группе иматиниба - у 22,9% пациентов (16 из 70); в популяции РР значения составили 53,7% (29 из 54) и 25,8% (16 из 62) в Группах 1 и 2, соответственно.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что по результатам проведённого анализа применение вамотиниба более эффективно по сравнению с применением иматиниба в отношении достижения полного цитологического ответа через 12 месяцев терапии у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе.

По результатам анализа качества жизни по шкалам (EQ-5D, FACT-Leu) по временным точкам к третьему месяцу терапии отмечается улучшение качества жизни: оценка состояния здоровья по шкале от 0 до 100, полученных в ходе оценки качества жизни (EQ-5D) статистически значимо повышается в обеих группах терапии (более чем на 2 балла в среднем в группе 1 и менее чем на 1 балл в среднем в группе 2). Тем не менее, статистически значимых различий по значениям показателей оценки качества жизни (EQ-5D) между группами терапии не было обнаружено (р ≥ 0,05).

По результатам анализа качества жизни по шкале FACT-G также отмечается улучшение качества жизни по всем оцениваемым субшкалам в обеих группах терапии без статистически значимых различий между группами (р ≥ 0,05). Таким образом, можно сделать вывод, что терапия как вамотинибом, так и иматинибом, повышает качество жизни пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе.

Данные доклинической безопасности

По результатам исследований у собак и крыс местнораздражающего действия вамотиниба (вамотиниба мезилата в форме капсул и субстанции) выявлено не было как после однократного введения, так и после многократного введения.

Результаты доклинических исследований не выявили токсического действия вамотиниба по отношению к органам репродуктивной системы.

Вамотиниб (вамотиниба мезилат в виде фармацевтической субстанции и готовой лекарственной формы) не обладает аллергенной активностью.

Вамотиниб (вамотиниба мезилат в виде фармацевтической субстанции и готовой лекарственной формы) не оказывает иммунотоксического действия в дозах, превышающих терапевтическую в 100 раз (однократное введение) и 10 раз (курсовое введение).

Результаты исследований генотоксичности в тесте Эймса, в тесте соматического мозаицизма Drosophila melanogaster и в тесте учета хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей показали, что вамотиниб не обладает генотоксичными свойствами во всех использованных моделях и дозах (концентрациях).

В процессе изучения фармакокинетики вамотиниба у крыс и собак было установлено, что препарат обладает достаточно высокой биодоступностью при пероральном введении по сравнению с внутривенным путем введения: биодоступность у собак F = 45,9% - 66,1% в диапазоне доз от 2 до 22 мг/кг по соли вамотиниба мезилат (от 2 до 19 мг/кг в пересчете на свободное основание), у крыс F = 13,8% - 59,5% в диапазоне доз от 5 до 80 мг/кг по соли вамотиниба мезилат (от 4,2 до 68 мг/кг в пересчете на свободное основание). Биодоступность у собак уменьшается до 24,3% при повышении дозы вамотиниба в форме мезилата до 45 мг/кг по соли вамотиниба мезилат (38 мг/кг в пересчете на свободное основание). Биодоступность у крыс линейно зависела от дозы в изученном диапазоне доз 5-80 мг/кг по соли вамотиниба мезилат.

В исследовании токсикокинетики на собаках параметры AUC₂₄ и С_mах были несколько меньше у самок по сравнению с самцами во всех временных точках оценки фармакокинетических параметров. В исследованиях на крысах на День 28 параметр AUC₂₄ был несколько выше у самок по сравнению с самцами.

В исследовании сравнительной токсикокинетики готовой лекарственной формы (ГЛФ) вамотиниба, не имеющей вспомогательных веществ в своем составе (дозировка 100 мг в желатиновых капсулах, ГЛФ I) и новой ГЛФ вамотиниба (дозировка 100 мг в желатиновых капсулах со вспомогательными веществами, ГЛФ II), средняя экспозиция (согласно полученным данным о параметрах С_mах и AUC_0-t) оказалась выше у самок, чем у самцов для ГЛФ I, и наоборот ниже у самок, чем у самцов для ГЛФ II.

Оценка эффекта вамотиниба в виде готовой лекарственной формы (капсулы) на показатели ЭКГ собак в ходе 90-дневного исследования токсичности не выявила удлинения интервала QTc. Обратимое удлинение интервала QTc было зарегистрировано в 90-дневном исследовании на крысах при введении вамотиниба ежедневно в максимально переносимой дозе (50 мг/кг с последующим переводом на дозу 40 мг/кг) в виде готовой лекарственной формы (вамотиниб в форме таблеток); однако данный эффект не был выявлен при введении фармацевтической субстанции вамотиниба мезилата в той же дозе.

Оценка эффекта вамотиниба на центральную нервную систему (тест открытого поля, оценка поведения, общей двигательной активности, наличия судорог, стереотипных движений), дыхательную систему (клинические наблюдения, некропсия органов), сосуды (ангиография бедренной артерии), мочевыделительную систему (анализы мочи и некропсия органов мочевыделительной системы), печени (некропсия) и другие системы организма по результатам исследований общей токсичности не выявила токсического эффекта вамотиниба.

В исследованиях на животных было изучено влияние вамотиниба на эмбриофетальное развитие потомства у крыс и кроликов. Препарат оказывал токсическое влияние на организм матери, вызывая в период беременности шелушение кожных покровов и снижение массы тела (в дозе 30 мг/кг у крыс, в дозах 5 и 10 мг/кг у кроликов). Вамотиниб в дозе 30 мг/кг у крыс вызывал токсическое воздействие на эмбрион и плод, что проявлялось снижением массы тела, аномалиями костной системы эмбрионов (дисморфия нижней челюсти, акрания, реберная гипоплазия), а также случаями отсутствия плодов в плодовместилищах при подтвержденной беременности. При введении дозы 10 мг/кг были единичные признаки неблагоприятного влияния на эмбриофетальное развитие, включая случаи отсутствия плодов при подтвержденной беременности, отдельные гистологические изменения и единичные нарушения оссификации.

В исследованиях на кроликах вамотиниб в дозе 10 мг/кг оказывал эмбриофетотоксическое действие, что проявлялось снижением массы плодов и их числа в помете, случаями отсутствия плодов при подтвержденной беременности, нарушениями гистологического строения внутренних органов и дефектами оссификации. В дозе 5 мг/кг также наблюдались признаки неблагоприятного влияния на эмбриональное развитие меньшей выраженности. Изменения носили преимущественно единичный характер. На основании полученных данных доза 5 мг/кг не может быть однозначно признана полностью безопасной для эмбриофетального развития.

В ходе исследования репродуктивной функции крыс самцов, получавших вамотиниб, спаривали с самками, не получавшими препарат, или самцов, не получавших препарат, спаривали с самками, получавшими препарат. Доза вамотиниба 30 мг/кг/день у самцов и самок не приводила к снижению фертильности и изменениям гистоархитектоники репродуктивных органов, но оказывала общее токсическое влияние на животных обоих полов в виде дерматологических нарушений и снижения массы тела.

Абсорбция

Вамотиниб относительно медленно всасывается из ЖКТ, достигая максимальной концентрации через 4 часа как после однократного, так и после многократного применения вамотиниба у человека в дозах 100-750 мг.

Стационарная концентрация вамотиниба достигается к 8 дню терапии. Для дозы 300 мг в сутки средние (диапазон) значения С_mах и С₂₄ составили 125 (77-173) нг/мл и 32 (16-52) нг/мл соответственно для первого цикла терапии и 148 (77-222) нг/мл и 57 (29-80) нг/мл соответственно для второго цикла терапии.

Информация о влиянии приема пищи на абсорбцию вамотиниба в ЖКТ в настоящий момент отсутствует. Исследования фармакокинетики у человека и на животных были выполнены при приеме вамотиниба натощак.

Распределение

Около 99% вамотиниба связывается с белками плазмы.

Большой кажущийся объем распределения (V_d = 14,1 л/кг для собак, 6,16 л/кг для крыс) свидетельствует об интенсивном распределении вамотиниба по тканям.

Согласно данным, полученным в рамках клинического исследования 1 фазы, установлено, что вамотиниб достаточно хорошо распределяется по тканям и органам у человека с кажущимся объемом распределения в терминальной фазе (Vz/F) приблизительно 3000 л и 4000 л для однократного и многократного применения соответственно.

Биотрансформация

Вамотиниб метаболизируется с участием изоформы цитохрома Р450 CYP3A4. Вамотиниб в умеренной степени ингибирует изоформу цитохрома Р450 CYP2C19 (IC₅₀ 7,9 µМ) и практически не влияет на другие изоформы этого фермента.

Основные метаболиты вамотиниба - дезметилвамотиниб, N-оксид вамотиниб и гидролизованный вамотиниб.

Элиминация

Медиана периода полувыведения (t_1/2) была сопоставима для всех дозовых когорт и составила приблизительно 11 часов для однократного применения и приблизительно 13,5 часов для многократного применения.

Линейность(нелинейность)

Оценка профилей концентрация-время позволяет сделать предположение, что у вамотиниба близкая к линейной фармакокинетика в диапазоне доз 200-750 мг.

Почечная недостаточность

Исследования вамотиниба у лиц с почечной недостаточностью не проводились.

Печеночная недостаточность

Исследования вамотиниба у лиц с печеночной недостаточностью не проводились.

Пол

Информация о половых различиях при применении вамотиниба мезилата у человека отсутствует.

Дети

Исследования приема вамотиниба у детей в возрасте младше 18 лет не проводились.

Препарат СИБКОРДИЯ® показан для лечения взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе (ХФ) при резистентности или непереносимости предшествующей терапии, включая иматиниб, или с наличием мутации T315I в гене BCR::ABL1.

Гиперчувствительность к вамотинибу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

Беременность

Данные о применении вамотиниба у беременных женщин отсутствуют. Препарат Вамотиниб не следует применять во время беременности. Результаты проведенных исследований репродуктивной токсичности вамотиниба показали токсическое влияние на организм матери.

Лактация

Сведения о проникновении вамотиниба в грудное молоко человека отсутствуют. Не исключен риск для новорожденных детей. Препарат СИБКОРДИЯ® не следует применять в период грудного вскармливания.

Женщины с детородным потенциалом/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины с детородным потенциалом, получающие вамотиниб, должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности и использовать эффективный метод контрацепции, а мужчины, получающие вамотиниб, должны использовать контрацептивы с целью предупреждения наступления беременности у их половых партнеров женского пола на фоне терапии вамотинибом. В процессе лечения необходимо использование эффективных контрацептивом. Сведения о способности вамотиниба оказывать влияние на эффективность системных гормональных контрацептивов отсутствуют. Необходимо использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

Фертильность

Сведения о влиянии вамотиниба на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.

Лечение препаратом СИБКОРДИЯ® должно проводиться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг один раз в сутки.

Продолжительность терапии

Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения или до развития тяжелой токсичности, не поддающейся коррекции при назначении поддерживающей терапии или изменении дозы вамотиниба.

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена.

Повышение дозы у отдельных пациентов

Возможно увеличение дозы препарата СИБКОРДИЯ® с 300 мг, принимаемых 1 раз в сутки, до 400 мг, принимаемых 1 раз в сутки в случае соблюдения всех следующих критериев:

1. Препарат СИБКОРДИЯ® не привел к адекватному ответу на терапию (см. критерии резистентности к терапии в Таблице 1).

2. Пациент переносит препарат СИБКОРДИЯ® в дозе 300 мг на протяжении 28 дней или более без развития гематологических нежелательных реакций (ИР) 3 или 4 степени тяжести. Также в этот период не должно быть негематологических ИР 2 или более степени тяжести или у пациента были негематологические HP 2 степени тяжести, но они легко могут быть скорректированы применением поддерживающей терапии.

При соблюдении описанных выше условий можно увеличить дозу в любое время.

Перерывы в терапии и снижение дозы в случае развития нежелательных реакций

В случае возникновения у пациента HP 1 и 2 степени тяжести по NCI СТС АЕ v.5, которые поддаются коррекции поддерживающей терапией и не влияют на качество жизни пациента дозу препарата СИБКОРДИЯ® не меняют.

Врач может отменить пациенту препарат СИБКОРДИЯ® на период до 3 недель для того, чтобы HP разрешилась до 1 степени тяжести или до исходного уровня в следующих случаях:

1. HP 1 и 2 степени тяжести (в соответствии с критериями токсичности по NCI СТС АЕ v.5) по мнению врача непереносима пациентом, влияет на его качество жизни и не поддается коррекции поддерживающей терапией в течение более, чем 7 дней.

2. HP 3 или 4 степени тяжести по NCI СТС АЕ v.5.

Дальнейшее применение препарата СИБКОРДИЯ® будет продолжено в начальной или  сниженной на 1 уровень дозе в соответствии с правилами, описанными к Таблице 2.

Таблица 1. Критерии непереносимости и резистентности к проводимой терапии

Таблица 2. Продолжение терапии препаратом СИБКОРДИЯ® после остановки терапии по причине развития токсичности

Уровни доз препарата СИБКОРДИЯ®:

Возврат к предыдущей дозе после снижения при развитии нежелательных реакций

Пациентам, у которых доза вамотиниба была снижена вследствие развития HP до 200 мг в сутки следует повысить дозу до 300 мг в сутки в случае соблюдения всех следующих условий в течение месяца или более:

• у пациента нет гематологических HP 3 или 4 степени тяжести;
• у пациента нет негематологических HP 2 или более степени тяжести или есть негематологические HP 2 степени тяжести, но они могут быть скорректированы применением поддерживающей терапии;
• у пациента не появилась токсичность, которая привела к снижению дозы.

Количество снижений доз и повторных повышений доз не ограничено при условии, что пациент получает дозу препарата СИБКОРДИЯ® не ниже, чем 200 мг в сутки.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарата ее необходимо принять как можно быстрее в этот же день; на следующий день следует соблюдать обычный режим приема. Не следует принимать двойную дозу препарата для восполнения пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Применение вамотиниба не изучалось у пациентов с нарушением функции почек, поэтому препарат СИБКОРДИЯ® не следует применять у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение вамотиниба не изучалось у пациентов с нарушением функции печени, поэтому препарат СИБКОРДИЯ® не следует применять у данной категории пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность препарата СИБКОРДИЯ® у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат СИБКОРДИЯ® принимается внутрь, натощак, не ранее чем через 2 часа после еды. Капсулы следует принимать внутрь, проглатывая целиком, не разжевывая, запивая водой. После приема препарата не принимать пищу в течение 2-х часов. Препарат должен приниматься приблизительно в одно и то же время.

Резюме профиля безопасности

В ходе многоцентрового, открытого, рандомизированного исследования 3 фазы по оценке эффективности и безопасности вамотиниба в сравнении с иматинибом в суточной дозе 600 или 800 мг при лечении взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) в хронической фазе (ХФ) с резистентностью к иматинибу при приеме в суточных дозах 400 или 600 мг были зарегистрированы следующие серьезные HP, связанные с применением вамотиниба: токсический гепатит, кожная реакция, инфекция дыхательных путей, пневмонит, анемия.

Наиболее частыми HP в ходе исследования были: диарея (14,6%), зуд (12,4%), сухая кожа (15,7%), сыпь (12,4%), повышение диастолического артериального давления (15,7%), повышение систолического артериального давления (14,6%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (12,4%), повышение уровня глюкозы в крови (22,55), повышение уровня триглицеридов в крови (22,5%), повышение уровня хлоридов в крови (13,5%), снижение показателя гематокрита (15,7%), снижение уровня железа в крови (11,2%), снижение уровня кальция в крови (15,7%), снижение уровня креатинина в крови (13,5%), снижение уровня липопротеинов высокой плотности (13,5%), снижение уровня мочевины в крови (18,0%), снижение уровня неконъюгированного билирубина в крови (12,4%), снижение числа лейкоцитов (11,2%), снижение числа тромбоцитов (11,2), увеличение процентного содержания лимфоцитов (16,9%), увеличение процентного содержания метамиелоцитов (10,1%), увеличение процентного содержания миелоцитов (16,9%), увеличение процентного содержания эозинофилов (10,1%), уменьшение процентного содержания лимфоцитов (16,9%), уменьшение процентного содержания нейтрофилов (12,4%) и уменьшение процентного содержания эозинофилов (10,1%).

По результатам анализа может быть отмечена тенденция к развитию нарушений со стороны кожи при применении вамотиниба по сравнению с иматинибом. По результатам анализа частоты возникновения HP можно сделать вывод о том, что профиль безопасности вамотиниба, в целом, сопоставим с профилем безопасности иматиниба, но требуется внимание к оценке нарушений со стороны кожи при применении вамотиниба, что согласуется с имеющимися данными по профилю безопасности вамотиниба.

Табличное резюме нежелательных реакций

Представленные возможные нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно MedDRA: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 4. Нежелательные реакции, зарегистрированные в исследовании 3 фазы, у пациентов, получавших вамотиниб

Описание отдельных нежелательных реакций

По данным промежуточного анализа 12 месяцев рандомизированной группы вамотиниба (n = 89) большинство HP были лёгкой-умеренной степени и разрешались без последствий; для купирования применялись симптоматические меры и/или временная приостановка с последующим возобновлением на сниженной дозе (смотрите тактику ведения в разделе 4.4).

Нарушения кроветворения

У пациентов, получавших вамотиниб, отмечались гематологические HP, преимущественно обратимые при коррекции терапии и наблюдении. Наиболее часто фиксировалась анемия (очень часто; 12/89; 13,5%). Отмечались тромбоцитопения (часто; 2/89; 2,2%), нейтропения и фебрильная нейтропения (часто; по 1/89; 1,1%), а также единичный случай панцитопении (часто; 1/89; 1,1%). В отдельных ситуациях потребовалась временная отмена или прекращение терапии; возобновление лечения осуществлялось после снижения тяжести до приемлемого уровня согласно алгоритмам раздела 4.4.

Кожные реакции

Часто отмечались проявления со стороны кожи, преимущественно лёгкие-умеренные и обратимые: кожная реакция, сыпь, зуд, сухая кожа. Для кожной реакции наблюдалось статистически значимое отличие по сравнению с иматинибом (6 против 0 случаев; Fisher р = 0,013). При нарастании выраженности действовать согласно разделу 4.4.

Желудочно-кишечные нарушения

Наиболее частой HP со стороны ЖКТ была диарея (очень часто; 15/89; 16,9%), как правило, раннего начала; обычно купировалась симптоматически. Также отмечались тошнота (очень часто; 10/89; 11,2%), рвота (часто; 3/89; 3,4%), боль в верхних отделах живота (часто; 5/89; 5,6%), боль в животе (часто; 3/89; 3,4%), вздутие живота (часто; 2/89; 2,2%), изъязвление в полости рта (часто; 2/89; 2,2%), сухость во рту (часто; 2/89; 2,2%), запор (часто; 2/89; 2,2%). При персистирующих симптомах ≥ 2 степени применялись временная приостановка и/или снижение дозы (см. 4.4).

Инфекции и инвазии

Зарегистрированы случаи инфекции дыхательных путей (часто; 4/89; 4,5%). Ведутся согласно стандартам противоинфекционной терапии, при тяжелом течении рассматривается отмена применения препарата.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщалось о токсическом гепатите (часто; 2/89; 2,2%) и гипербилирубинемии (часто; 1/89; 1,1%). При клинически значимых отклонениях биохимических показателей рекомендована приостановка терапии, дообследование и возобновление или прекращение по клиническим показаниям.

Сосудистые нарушения

Отмечались гипертонический криз (часто; 2/89; 2,2%) и бледность (часто; 1/89; 1,1%). Для стойкого повышения АД применялись коррекция сопутствующей антигипертензивной терапии и/или временная пауза с последующим возобновлением на сниженной дозе.

Лабораторные и инструментальные данные

Наблюдались изменения отдельных инструментальных показателей ЭКГ и ЧСС: увеличение ЧСС (6/89; 6,7%), снижение ЧСС (1/89; 1,1%), удлинение QT (3/89; 3,4%), укорочение QT (3/89; 3,4%), укорочение PR (2/89; 2,2%), расширение комплекса QRS (1/89; 1,1%). Большинство эпизодов были бессимптомными и разрешались без последствий; при клинической значимости тактика указана в разделе 4.4. Лабораторные показатели (глюкоза, липиды, ферменты печени, электролиты и др.) оценивались как количественные величины; выявленные отклонения преимущественно лёгкие и обратимые.

В большинстве случаев не потребовалась медикаментозная терапия и проведение каких-либо дополнительных лечебных мероприятий в связи с развитием HP, большинство HP разрешились выздоровлением без последствий.

Для 6 пациентов в ходе исследования решение о досрочном завершении участия в исследовании приняли в связи с развитием НР/СНР; для 8 пациентов было принято решение об отмене исследуемой терапии, после чего пациенты отозвали согласие на участие в исследовании.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

Симптомы

Максимально переносимой дозой вамотиниба является доза 600 мг в сутки.

В клиническом исследовании 1 фазы при применении вамотиниба в дозе 750 мг в сутки у всех 3 пациентов данной когорты развилось токсическое поражение кожи, оцененное как проявление дозолимитирующей токсичности (ДЛТ).

Лечение

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. При соответствующих показаниях для выведения не всосавшегося препарата необходимо вызвать рвоту. Также можно применять активированный уголь. Вамотиниб преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

Необходимо избегать совместное применение препарата СИБКОРДИЯ® с некоторыми другими лекарственными препаратами на основании имеющейся информации о вероятном лекарственном взаимодействии.

Препараты, которые могут снижать концентрацию вамотиниба в плазме крови

Сильные индукторы изофермента CYP3A

При применении вамотиниба пациентам не следует одновременно применять препараты, содержащими сильные индукторы изофермента CYP3A(4), например: рифампицин, экстракт зверобоя продырявленного, карбамазепин, фенитоин, дексаметазон поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации вамотиниба в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Рифампицин

Рифампицин является сильным индуктором изоферментов CYP450. Вамотиниб не следует использовать одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях может значимо снижаться концентрация вамотиниба в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта вамотиниба.

Зверобой продырявленный

Вамотиниб нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как это может сопровождаться значимым снижением концентрации вамотиниба в плазме, вследствие чего может исчезать терапевтический эффект вамотиниба.

Дексаметазон

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени, что ведет к уменьшению концентрации в плазме вамотиниба. Это может приводить к снижению его терапевтического эффекта.

Препараты, которые могут повышать концентрацию вамотиниба в плазме крови

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A

При применении вамотиниба пациентам не следует одновременно применять препараты, содержащими сильные ингибиторы изофермента CYP3A(4), например: боцепревир, клотримазол, кларитромицин, кониваптан, грейпфрутовый сок, индинавир, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол.

Системное применение этих препаратов одновременно с вамотинибом может приводить к повышению концентрации вамотиниба в плазме. Это может привести к увеличению риска возникновения нежелательных реакций.

Субстраты транспортеров

Данные о влиянии на P-gp и BCRP отсутствуют.

Несовместимость

Не применимо.

Нежелательные реакции со стороны кожи

Как и в случае со многими другими нежелательными реакциями, раннее выявление и быстрое начало терапевтического лечения могут уменьшить тяжесть и продолжительность кожной токсичности вамотиниба. Осмотр кожных покровов, оценка их состояния до начала терапии, выявление любых изменений со стороны кожи и тщательный мониторинг имеют решающее значение. Повреждения, мозоли, раздражения, имеющиеся до начала терапии вамотинибом должны быть по возможности заживлены или этим участкам кожи должен быть предоставлен адекватный уход.

В клинических исследованиях из нежелательных явлений, приведших к прекращению применения вамотиниба, наиболее частым был псориазоподобный дерматит.

В течение первых двух месяцев лечения рекомендуется еженедельно осматривать кожные покровы с целью выявления даже лёгких проявлений кожной токсичности. Начиная с 3-его месяца, мониторинг необходимо осуществлять каждые 4 недели. Важно проинформировать пациента о необходимости самостоятельного осмотра, чтобы обнаружить кожную токсичность на самой ранней стадии развития.

Из ранних проявлений кожной токсичности можно отметить сухость кожи, очаги эритемы с шелушением в области подмышечных впадин, в местах соприкосновения кожи боковой поверхности туловища и плеч, а также других участков кожи, подвергающихся трению и растяжению (разгибательные поверхности локтевых суставов, проекции седалищных бугров тазовых костей, бёдер), где могут обнаруживаться псориазиформные очаги.

Профилактические меры могут значительно снизить вероятность развития кожной токсичности. Важно, чтобы пациенты понимали какие действия предпринять, чтобы предотвратить кожную токсичность:

• следует избегать давления на кожу и её трения;
• избегать травматической активности, чтобы минимизировать нагрузку на кожу;
• носить комфортную мягкую одежду, особенно прилегающую к чувствительным участкам в области кожных складок;
• мыло, агрессивные моющие средства и мочалки, использование горячей воды могут высушить кожу, поэтому их также следует избегать.

Таблица 3. Профилактика кожной токсичности

Поддерживающая терапия развившихся дерматологических HP, проявляющихся в виде сухости кожи 1 и 2 степени тяжести по NCI СТС АЕ v.4 включала в себя увлажнение кожной поверхности термальными спреями или аэрозолями 5-6 раз в течение суток, нанесение эмолентов - жирных липидовосстанавливающих кремов или бальзамов для купирования симптомов сухости, комбинированных масляных препаратов увлажняющих и смягчающих роговой слой кожи. Для купирования симптома шелушения и кератоза назначался местный кератолитик - крем, содержащий 10% мочевину. При появлении эритемы или зуда рекомендовалось дополнить терапию антигистаминными препаратами второго поколения и топическим кортикостероидом.

Эффективность профилактики поражений кожи с помощью защиты от ультрафиолетовых лучей на текущее время не установлена.

Через 4-6 месяцев приема препарата отмечается адаптация кожных покровов к его воздействию. Поддерживающую терапию можно постепенно отменить, но уход за кожей рекомендуется продолжать для профилактики дерматологических HP.

Нежелательные реакции со стороны печени

В клинических исследованиях применения вамотиниба были зарегистрированы случаи развития нежелательных реакций со стороны печени: токсический гепатит, повышение уровня трансаминаз, гипербилирубинемия.

До начала терапии вамотинибом и периодически в процессе лечения рекомендуется проводить исследования функции печени.

Панкреатит

Во время начала терапии вамотинибом рекомендуется ежемесячно контролировать сывороточную липазу первые 2 месяца после начала терапии. Далее в процессе лечения рекомендуется контроль уровня ферментов поджелудочной железы один раз в 3 месяца. Может потребоваться прерывание или снижение дозы.

Если повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, прием СИБКОРДИЯ® следует прекратить, а пациентов следует обследовать на предмет наличия панкреатита.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе или злоупотреблением алкоголем.

Пациентам с тяжёлой или очень тяжёлой гипертриглицеридемией следует проводить соответствующее лечение для снижения риска развития панкреатита.

Почечная недостаточность

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата СИБКОРДИЯ® у пациентов с предполагаемым клиренсом креатинина < 50 мл/мин или терминальной стадией почечной недостаточности.

Во время начала терапии вамотинибом рекомендуется ежемесячно контролировать уровень креатинина первые 2 месяца после начала терапии. Далее в процессе лечения рекомендуется контролировать уровень креатинина один раз в 3 месяца.

Фибрилляция предсердий

В клиническом исследовании применения вамотиниба 1 фазы был зарегистрирован случай фибрилляции предсердий. Необходимо контролировать симптомы и признаки фибрилляции предсердий на протяжении всего периода лечения вамотинибом.

Заболевания дыхательных путей

В ходе клинического исследования 3 фазы в группе пациентов, принимающих вамотиниб, были зарегистрированы случаи инфекции дыхательных путей и один случай пневмонита. Терапия была временно отменена и назначено соответствующее лечение.

Гематологические явления

В клиническом исследовании 3 фазы было зарегистрировано 12 случаев (7,9%) анемии при приеме вамотиниба, 15 случаев (15,4%) после применения иматиниба и 3 случая (3,3%) анемии после перехода с терапии иматинибом на терапию вамотинибом). Доза вамотиниба была снижена в одном из случаев, отмечено выздоровление пациентов без последствий через 2-3 дня.

До начала терапии вамотинибом и периодически в процессе лечения рекомендуется проводить анализы крови.

Метаболические и лабораторные отклонения

Гипергликемия

Зарегистрированные в клиническом исследовании 3 фазы случаи гипергликемии в большинстве случаев были легкой степени. Отмечались эпизоды продолжительностью от 3 до 26 недель с последующим выздоровлением пациентов или улучшением их состояния. В процессе лечения рекомендуется контролировать уровень глюкозы.

Вспомогательные вещества

Препарат СИБКОРДИЯ® содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре «условной регистрации», и по этому лекарственному препарату ожидается представление дополнительных данных. Министерство здравоохранения Российской Федерации будет проводить ежегодно экспертизу новых сведений о препарате, а данная общая характеристика лекарственного препарата будет обновляться по мере необходимости.

Препарат СИБКОРДИЯ® может вызывать головокружение, косвенно влияя на способность управлять транспортными средствами и механизмами. По этой причине следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время применения вамотиниба.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 7 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30 капсул помещают в банку полимерную с крышкой полимерной натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 12 контурных ячейковых упаковок по 7 капсул вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона. На пачку может быть наклеена самоклеящаяся этикетка из бумаги.

По 3, 9 или 12 контурных ячейковых упаковок по 10 капсул вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона. На пачку может быть наклеена самоклеящаяся этикетка из бумаги.

По 1 банке вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона. На пачку может быть наклеена самоклеящаяся этикетка из бумаги.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Особые требования отсутствуют.

3 года.