Вамотиниб (Vamotinib)

Механизм действия. Вамотиниб – это низкомолекулярный ингибитор киназной активности BCR-ABL, обладающий активностью по отношению к неизмененной и мутировавшей разновидностям этого фермента с мутациями в киназном домене ABL. Доклинические исследования in vitro и in vivo продемонстрировали способность вамотиниба ингибировать BCR-ABL дикого типа и с мутацией T315I, а также другие разновидности BCR-ABL с мутациями в киназном домене, включая комбинированные мутации (мутации E255K, F317I, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F).

Концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) BCR-ABL дикого типа для вамотиниба составила 0,49–3,06 нМ, с мутацией T315I составила 0,78–21 нМ.

Вамотиниб проявлял цитотоксичность в отношении клеток линий K562 (IC50 8нМ), KCL-22 (IC50 9нМ), BV-173 (IC50 5нМ), представляющие собой модель Ph+ ХМЛ, а также Tom-1 (IC50 5нМ), SupB15 (IC50 50нМ), представляющие собой модель Ph+ ОЛЛ.

В концентрации 100 нМ вамотиниб значимо (ингибирование более чем на 50%) ингибировал активность следующих тирозинкиназ человека из 337 протестированных: ABL1, ABL2/ARG, BLK, DDR1, DDR2, EPHA2, EPHA8, EPHB2, FGR, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, HCK, KDR/VEGFR2, LCK, LYN, LYN B, P38a/MAPK14, PDGFRa, PDGFRb, RAF1, RET, RIPK3, ZAK/MLTK. При этом более чем на 90% ингибировалась активность следующих киназ ABL1, ABL2/ARG, DDR1, DDR2, FMS, FRK/PTK5, LCK, LYN, LYN B, PDGFRa, RET.

Во время оценки эффекта вамотиниба на интервал QTcF не было выявлено сигналов о том, что препарат может удлинять интервал QTcF во всем протестированном диапазоне доз. В ходе исследования не наблюдалось клинически значимых отклонений при оценке лодыжечно-плечевого индекса.

Вамотиниб в умеренной степени ингибирует изоформу цитохрома P450 CYP2C19 (IC50 7,9 μM) и не ингибирует следующие изоформы ферментов печени системы P450: CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4.

Клиническая эффективность и безопасность. В многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы (PF-114-02) в параллельных группах, проводимым для доказательства превосходства терапии вамотинибом над иматинибом в суточной дозе 600 и 800 мг по показателям эффективности терапии у взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в ХФ с резистентностью к иматинибу в стандартных суточных дозах 400 или 600 мг было рандомизировано 180 пациентов: 89 пациентов принимали вамотиниб в дозе 300 мг (Группа 1) и 91 пациент принимали иматиниб в суточной дозе 600 или 800 мг (Группа 2).

В рамках данного клинического исследования в качестве первичной конечной точки оценки эффективности рассматривался «Большой молекулярный ответ к 12 месяцам терапии (БМО12)». В популяции FAS в Группе 1 (терапия вамотинибом) большой молекулярный ответ к 12 месяцам терапии был достигнут у 18 пациентов из 79, доля достижения 20,2%, в Группе 2 (иматиниб) БМО12 был достигнут у 3 пациентов из 91, доля составила 3,3%; в популяции PP в Группе 1 БМО12 был достигнут у 14 пациентов из 72, доля достижения 19,4%, в Группе 2 БМО12 был достигнут у 2 пациентов из 79, доля составила 2,5%. По результатам проведённого анализа доказано превосходство терапии вамотинибом по сравнению c терапией иматинибом.

По результатам оценки вторичной конечной точки «Молекулярный ответ: уровень транскриптов BCR-ABL1 ≤1% к 6 месяцам терапии» частота молекулярного ответа в группе применения вамотиниба выше, чем в группе применения иматиниба: в популяции FAS в группе вамотиниба молекулярный ответ достигается у 59,1% пациентов (39 из 66), тогда как в группе иматиниба – у 35,6% пациентов (21 из 59); в популяции PP значения составили 63% (34 из 54) и 31,4% (16 из 51) в Группах 1 и 2 соответственно.

По результатам оценки вторичной конечной точки «ПЦО к 12 месяцам после начала терапии» частота полного цитогенетического ответа в группе применения вамотиниба выше, чем в группе применения иматиниба: в популяции FAS в группе вамотиниба ПЦО к 12 месяцам терапии достигается у 46,2% пациентов (30 из 65), тогда как в группе иматиниба – у 22,9% пациентов (16 из 70); в популяции PP значения составили 53,7% (29 из 54) и 25,8% (16 из 62) в Группах 1 и 2 соответственно.

По результатам анализа качества жизни по шкалам (EQ-5D, FACT-Leu) к третьему месяцу терапии отмечается улучшение качества жизни в обеих группах терапии без статистически значимых различий между группами (p ≥ 0,05).

Всасывание. Вамотиниб относительно медленно всасывается из ЖКТ, достигая максимальной концентрации через 4 часа как после однократного, так и после многократного применения вамотиниба у человека в дозах 100–750 мг. Стационарная концентрация вамотиниба достигается к 8 дню терапии. Для дозы 300 мг в сутки средние (диапазон) значения Cmax и C24 составили 125 (77–173) нг/мл и 32 (16–52) нг/мл соответственно для первого цикла терапии и 148 (77–222) нг/мл и 57 (29–80) нг/мл соответственно для второго цикла терапии. Информация о влиянии приема пищи на абсорбцию вамотиниба в ЖКТ в настоящий момент отсутствует. Исследования фармакокинетики у человека и на животных были выполнены при приеме вамотиниба натощак.

Распределение. Около 99% вамотиниба связывается с белками плазмы. Большой кажущийся объем распределения (Vd=14,1 л/кг для собак, 6,16 л/кг для крыс) свидетельствует об интенсивном распределении вамотиниба по тканям. Согласно данным клинического исследования 1 фазы, кажущийся объем распределения в терминальной фазе (Vz/F) у человека составляет приблизительно 3000 л и 4000 л для однократного и многократного применения соответственно.

Биотрансформация. Вамотиниб метаболизируется с участием изоформы цитохрома P450 CYP3A4. Вамотиниб в умеренной степени ингибирует изоформу цитохрома P450 CYP2C19 (IC50 7,9 μM) и практически не влияет на другие изоформы этого фермента. Основные метаболиты вамотиниба – дезметилвамотиниб, N-оксид вамотиниб и гидролизованный вамотиниб.

Элиминация. Медиана периода полувыведения (t1/2) была сопоставима для всех дозовых когорт и составила приблизительно 11 часов для однократного применения и приблизительно 13,5 часов для многократного применения.

Линейность. Оценка профилей концентрация-время позволяет сделать предположение, что у вамотиниба близкая к линейной фармакокинетика в диапазоне доз 200–750 мг.

Особые группы.

• Исследования вамотиниба у лиц с почечной недостаточностью и у лиц с печеночной недостаточностью не проводились.
• Информация о половых различиях при применении вамотиниба мезилата у человека отсутствует.
• Исследования приема вамотиниба у детей в возрасте младше 18 лет не проводились.

• Гиперчувствительность к вамотинибу.

• Панкреатит в анамнезе или злоупотребление алкоголем.
• Тяжёлая или очень тяжёлая гипертриглицеридемия.
• Предполагаемый клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин или терминальная стадия почечной недостаточности.

Беременность. Данные о применении вамотиниба у беременных женщин отсутствуют. Препарат вамотиниб не следует применять во время беременности. Результаты проведенных исследований репродуктивной токсичности вамотиниба показали токсическое влияние на организм матери.

Лактация. Сведения о проникновении вамотиниба в грудное молоко человека отсутствуют. Не исключен риск для новорожденных детей. Препарат не следует применять в период грудного вскармливания.

Женщины с детородным потенциалом/контрацепция. Женщины с детородным потенциалом, получающие вамотиниб, должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности и использовать эффективный метод контрацепции, а мужчины, получающие вамотиниб, должны использовать контрацептивы с целью предупреждения наступления беременности у их половых партнеров женского пола на фоне терапии вамотинибом. Сведения о способности вамотиниба оказывать влияние на эффективность системных гормональных контрацептивов отсутствуют, необходимо использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

Сведения о влиянии вамотиниба на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.

Капсулы 100 мг (взрослые). Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов. Рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг один раз в сутки. Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения или до развития тяжелой токсичности, не поддающейся коррекции при назначении поддерживающей терапии или изменении дозы вамотиниба. Препарат принимается внутрь, натощак, не ранее чем через 2 часа после еды; капсулы следует принимать внутрь, проглатывая целиком, не разжевывая, запивая водой; после приема препарата не принимать пищу в течение 2-х часов.

Повышение дозы у отдельных пациентов. Возможно увеличение дозы с 300 мг, принимаемых 1 раз в сутки, до 400 мг, принимаемых 1 раз в сутки, при соблюдении критериев отсутствия адекватного ответа на терапию и переносимости дозы 300 мг на протяжении 28 дней и более без развития гематологических НР 3 или 4 степени тяжести и без негематологических НР 2 или более степени тяжести (либо при возможности их коррекции поддерживающей терапией).

Перерывы в терапии и снижение дозы при развитии нежелательных реакций. При НР 1 и 2 степени тяжести по NCI CTC AE v.5, поддающихся коррекции поддерживающей терапией и не влияющих на качество жизни пациента, дозу не меняют. Врач может отменить препарат на период до 3 недель при НР 1–2 степени тяжести, непереносимой пациентом и не поддающейся коррекции более 7 дней, либо при НР 3–4 степени тяжести. Далее терапия продолжается в начальной или сниженной на 1 уровень дозе (уровни снижения: 400 мг → 300 мг → 200 мг). Конкретные алгоритмы коррекции дозы при отдельных видах токсичности (гипофосфатемия, повышение креатинина, повышение билирубина, панкреатит, кожная токсичность, гематологическая токсичность) приведены в таблицах режима дозирования источника.

Возврат к предыдущей дозе. Пациентам, у которых доза вамотиниба была снижена вследствие развития НР до 200 мг в сутки, следует повысить дозу до 300 мг в сутки при отсутствии гематологических НР 3–4 степени тяжести и негематологических НР 2 и более степени тяжести (либо при возможности их коррекции) в течение месяца и более, и при отсутствии токсичности, приведшей к снижению дозы. Количество снижений и повторных повышений доз не ограничено при условии, что пациент получает дозу не ниже 200 мг в сутки.

Пропуск дозы. В случае пропуска дозы препарата её необходимо принять как можно быстрее в этот же день; на следующий день следует соблюдать обычный режим приема. Не следует принимать двойную дозу препарата для восполнения пропущенной дозы.

Особые группы пациентов. Применение вамотиниба не изучалось у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов с нарушением функции печени, поэтому препарат не следует применять у данных категорий пациентов. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Резюме профиля безопасности приведено по данным многоцентрового, открытого, рандомизированного исследования 3 фазы (PF-114-02) по оценке эффективности и безопасности вамотиниба в сравнении с иматинибом у взрослых пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) в хронической фазе (ХФ) с резистентностью к иматинибу. Зарегистрированы следующие серьёзные НР, связанные с применением вамотиниба: токсический гепатит, кожная реакция, инфекция дыхательных путей, пневмонит, анемия. Наиболее частыми НР в ходе исследования были: диарея, зуд, сухая кожа, сыпь, повышение диастолического и систолического артериального давления, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня хлоридов в крови и ряд других лабораторных отклонений.

Описание отдельных нежелательных реакций. По данным промежуточного анализа 12 месяцев рандомизированной группы вамотиниба (n = 89) большинство НР были лёгкой–умеренной степени и разрешались без последствий; для купирования применялись симптоматические меры и/или временная приостановка с последующим возобновлением на сниженной дозе. Наиболее часто фиксировалась анемия (очень часто; 12/89; 13,5%). Отмечались тромбоцитопения (часто; 2/89; 2,2%), нейтропения и фебрильная нейтропения (часто; по 1/89; 1,1%), единичный случай панцитопении (часто; 1/89; 1,1%). Часто отмечались проявления со стороны кожи, преимущественно лёгкие–умеренные и обратимые: кожная реакция, сыпь, зуд, сухая кожа (для кожной реакции наблюдалось статистически значимое отличие по сравнению с иматинибом: 6 против 0 случаев; Fisher p = 0,013). Наиболее частой НР со стороны ЖКТ была диарея (очень часто; 15/89; 16,9%), также отмечались тошнота (очень часто; 10/89; 11,2%), рвота (часто; 3/89; 3,4%) и другие. Зарегистрированы случаи инфекции дыхательных путей (часто; 4/89; 4,5%). Сообщалось о токсическом гепатите (часто; 2/89; 2,2%) и гипербилирубинемии (часто; 1/89; 1,1%). Отмечались гипертонический криз (часто; 2/89; 2,2%) и бледность (часто; 1/89; 1,1%). Наблюдались изменения отдельных инструментальных показателей ЭКГ и ЧСС: увеличение ЧСС (6/89; 6,7%), снижение ЧСС (1/89; 1,1%), удлинение QT (3/89; 3,4%), укорочение QT (3/89; 3,4%), укорочение PR (2/89; 2,2%), расширение комплекса QRS (1/89; 1,1%); большинство эпизодов были бессимптомными и разрешались без последствий.

Симптомы. Максимально переносимой дозой вамотиниба является доза 600 мг в сутки. В клиническом исследовании 1 фазы при применении вамотиниба в дозе 750 мг в сутки у всех 3 пациентов данной когорты развилось токсическое поражение кожи, оцененное как проявление дозолимитирующей токсичности (ДЛТ).

Лечение. Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. При соответствующих показаниях для выведения не всосавшегося препарата необходимо вызвать рвоту. Также можно применять активированный уголь. Вамотиниб преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

Необходимо избегать совместное применение препарата с некоторыми другими лекарственными препаратами на основании имеющейся информации о вероятном лекарственном взаимодействии.

Сильные индукторы изофермента CYP3A. При применении вамотиниба пациентам не следует одновременно применять препараты, содержащие сильные индукторы изофермента CYP3A(4), например: рифампицин, экстракт зверобоя продырявленного, карбамазепин, фенитоин, дексаметазон, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации вамотиниба в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Рифампицин является сильным индуктором изоферментов CYP450: вамотиниб не следует использовать одновременно с рифампицином. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) может сопровождаться значимым снижением концентрации вамотиниба в плазме. Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени, что ведет к уменьшению концентрации в плазме вамотиниба. Рекомендация: избегать совместного применения вамотиниба с сильными индукторами CYP3A4.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A. При применении вамотиниба пациентам не следует одновременно применять препараты, содержащие сильные ингибиторы изофермента CYP3A(4), например: боцепревир, клотримазол, кларитромицин, кониваптан, грейпфрутовый сок, индинавир, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол. Системное применение этих препаратов одновременно с вамотинибом может приводить к повышению концентрации вамотиниба в плазме, что может привести к увеличению риска возникновения нежелательных реакций. Рекомендация: избегать совместного применения вамотиниба с сильными ингибиторами CYP3A4.

Субстраты транспортеров. Данные о влиянии вамотиниба на транспортёры P-gp и BCRP отсутствуют.

Нежелательные реакции со стороны кожи. Раннее выявление и быстрое начало терапевтического лечения могут уменьшить тяжесть и продолжительность кожной токсичности вамотиниба. Осмотр кожных покровов, оценка их состояния до начала терапии, выявление любых изменений со стороны кожи и тщательный мониторинг имеют решающее значение. Наиболее частым нежелательным явлением, приведшим к прекращению применения вамотиниба в клинических исследованиях, был псориазоподобный дерматит. В течение первых двух месяцев лечения рекомендуется еженедельно осматривать кожные покровы, начиная с 3-го месяца — каждые 4 недели. Профилактические меры (избегать давления и трения кожи, травматической активности, носить комфортную мягкую одежду, избегать горячей воды и агрессивных моющих средств) значительно снижают вероятность развития кожной токсичности. Через 4–6 месяцев приема препарата отмечается адаптация кожных покровов к его воздействию.

Нежелательные реакции со стороны печени. В клинических исследованиях применения вамотиниба зарегистрированы случаи развития нежелательных реакций со стороны печени: токсический гепатит, повышение уровня трансаминаз, гипербилирубинемия. До начала терапии вамотинибом и периодически в процессе лечения рекомендуется проводить исследования функции печени.

Панкреатит. Во время начала терапии вамотинибом рекомендуется ежемесячно контролировать сывороточную липазу первые 2 месяца, далее — один раз в 3 месяца. Может потребоваться прерывание или снижение дозы. Если повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, прием препарата следует прекратить, а пациентов обследовать на предмет наличия панкреатита. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе или злоупотреблением алкоголем.

Почечная недостаточность. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с предполагаемым клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин или терминальной стадией почечной недостаточности. Во время начала терапии рекомендуется ежемесячно контролировать уровень креатинина первые 2 месяца, далее — один раз в 3 месяца.

Фибрилляция предсердий. В клиническом исследовании применения вамотиниба 1 фазы был зарегистрирован случай фибрилляции предсердий. Необходимо контролировать симптомы и признаки фибрилляции предсердий на протяжении всего периода лечения вамотинибом.

Заболевания дыхательных путей. В ходе клинического исследования 3 фазы в группе пациентов, принимающих вамотиниб, были зарегистрированы случаи инфекции дыхательных путей и один случай пневмонита; в этих случаях терапия была временно отменена и назначено соответствующее лечение.

Гематологические явления. До начала терапии вамотинибом и периодически в процессе лечения рекомендуется проводить анализы крови ввиду риска развития анемии и других гематологических нежелательных реакций.

Метаболические и лабораторные отклонения. Зарегистрированные случаи гипергликемии в большинстве случаев были легкой степени, с последующим выздоровлением или улучшением состояния пациентов. В процессе лечения рекомендуется контролировать уровень глюкозы.

Препарат может вызывать головокружение, косвенно влияя на способность управлять транспортными средствами и механизмами. По этой причине следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время применения вамотиниба.