Шугалес® (Shugales)

Лираглутид является агонистом рецепторов ГПП-1 (ГПП-1Р), произведенным методом твердофазного химического синтеза. Лираглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 97 % гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 – эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам подкожно 1 раз в сутки.

Длительный период полувыведения лираглутида из плазмы обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание лираглутида, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 и ферменту нейтральной эндопептидазы.

Глюкозозависимая секреция инсулина

При возрастании концентрации глюкозы в плазме лираглутид увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы лираглутида пациентам с СД2 возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых добровольцев.

В ходе фармакодинамических исследований лираглутид улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у пациентов с СД2, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток.

Клинические исследования продолжительностью до 52 недель показали, что терапия лираглутидом привела к улучшению функции бета-клеток поджелудочной железы.

Секреция глюкагона

Лираглутид, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает концентрацию глюкозы в крови. Лираглутид не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы крови. Кроме того, на фоне применения лираглутида наблюдалась более низкая выработка эндогенной глюкозы.

Опорожнение желудка

Лираглутид вызывал небольшую задержку опорожнения желудка, что приводило к снижению скорости поступления постпрандиальной глюкозы (ППГ) в кровь.

Влияние на массу тела и расход энергии

Применение лираглутида у пациентов с повышенной массой тела в долгосрочных клинических исследованиях приводило к значительному снижению массы тела. Сканирование тела показало, что снижение массы тела произошло, в первую очередь, из-за уменьшения жировой ткани у пациентов. Снижение массы тела объясняется тем, что во время терапии лираглутидом у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.

Электрофизиология сердца (ЭФс)

Действие лираглутидом на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение лираглутида в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1,8 мг не продуцировало удлинения скорректированного интервала QТ.

Клиническая эффективность и безопасность

Оценка влияния лираглутида на гликемический контроль осуществлялась в 5 двойных слепых, контролируемых клинических исследованиях. В эти исследования были рандомизированы 3992 взрослых пациента с СД2 (из 3978 пациентов, получавших терапию СД2, 2501 получали лираглутид). Терапия лираглутидом вызвала клинически значимое улучшение показателей гликированного гемоглобина (HbА1с), концентраций глюкозы плазмы натощак (ГПН) и ППГ.

Гликемический контроль

Показатель HbА1с по неделям терапии для лираглутида и глимепирида (оба в виде монотерапии в течение 52 недель) представлен на Рисунке 1.

Рисунок 1 Показатель HbА1с составил менее 7 % и сохранялся на протяжении 12 месяцев при назначении лираглутид пациентам, ранее получавшим терапию в виде диеты и физических нагрузок (исследование 1573).

У пациентов с HbА1с выше 9,5 % в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2,1 % на фоне монотерапии лираглутидом, в то время как у пациентов, участвующих в клинических исследованиях комбинированного применения лираглутида, средний показатель HbА1с снизился на 1,1–2,5 %.

У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии лираглутидом и метформином, добавление базального инсулина обеспечило снижение показателя HbА1с от исходного значения на 1,1 %.

Лираглутид в течение 26-недельной комбинированной терапии с одним или несколькими ПГГП привел к устойчивому снижению показателя HbА1с в диапазоне от 1,1 % до 1,5 %. В тех же исследованиях после 26 недель терапии изменения показателя HbА1с составили от -0,4 % до -1,1 % в группах активного препарата сравнения и от -0,5 % до 0,2 % в группах плацебо.

Доля пациентов, достигших снижения показателя HbА1с

На фоне монотерапии лираглутидом доля пациентов, достигших показателя HbА1с <7 %, составила 51 %. При применении лираглутида в сочетании с одним или несколькими ПГГП доля пациентов, достигших показателя HbА1с ≤6,5 %, составила от 42 до 54 %.

В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии лираглутидом 1,8 мг и метформином, доля пациентов, достигших целевого показателя HbА1с (<7 % и ≤ 6,5 %) после добавления базального инсулина, составила 43 и 17 %, соответственно.

Во всех 26-недельных исследованиях комбинированного применения лираглутида удалось достичь показателя HbА1с <7 % у большего числа пациентов, получавших лираглутид в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде монотерапии.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в качестве дополнения к инсулину и/или ПГГП у пациентов с СД2 и нарушением функции почек средней степени тяжести через 26 недель лираглутид 1,8 мг снижал показатель HbА1с на 1,05 % против 0,38 % у пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, достигших показателя HbА1с меньше 7 % при применении лираглутида составила 52,8 % против 19,5 % при применении плацебо. У пациентов, получавших лираглутид, было отмечено снижение массы тела на 2,41 кг против 1,09 кг у пациентов, получавших плацебо.

Риск развития эпизодов гипогликемии между двумя группами терапии был сопоставим.

Профиль безопасности лираглутида был, в целом, аналогичен таковому, отмеченному в других исследованиях лираглутида.

Концентрация ГПН

Концентрация ГПН снизилась на 13−43,5 мг/дл (0,72−2,42 ммоль/л) на фоне применения лираглутида как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя ПГГП.

Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель терапии.

Постпрандиальный уровень гликемии

При применении лираглутида наблюдалось снижение концентрации ППГ после каждого из трех ежедневных приемов пищи на 31−49 мг/дл (1,68−2,71 ммоль/л).

Масса тела

52-недельная монотерапия лираглутидом ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.

На протяжении всего периода клинических исследований устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением лираглутида в комбинации с ПГГП.

Снижение массы тела у пациентов, получавших лираглутид в комбинации с метформином, также продолжалось после добавления базального инсулина.

Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ).

Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию лираглутидом, независимо от того, испытывали они или нет нежелательную реакцию в виде тошноты.

Монотерапия лираглутидом в течение 52 недель привела к уменьшению среднего объема талии на 3,0−3,6 см.

Лираглутид в комбинации с метформином снизил объем висцерального жира на 13−17 %.

Неалкогольный стеатогепатоз

Лираглутид уменьшает выраженность стеатогепатоза у пациентов с СД2.

Иммуногенность

При применении лираглутида в среднем у 8,6 % пациентов отмечалось образование антител к лираглутиду. Образование антител не приводило к снижению эффективности лираглутида.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

В ретроспективном анализе СССС (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода и инсульт без смертельного исхода) по данным всех долгосрочных исследований и исследований средней продолжительности I и III фазы было продемонстрировано отсутствие увеличения риска развития СССС.

Было проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое, двойное слепое клиническое исследование «Эффект и воздействие лираглутида при сахарном диабете: оценка сердечно-сосудистых рисков» (LEADER^®).

Лираглутид значительно снижал риск развития СССС по сравнению с плацебо (Рисунок 2). Относительный риск (ОР) развития СССС был стабильно ниже 1 для всех трех сердечно-сосудистых событий.

Лираглутид также существенно снижал риск развития расширенных СССС (первичное СССС, нестабильная стенокардия, приводящая к госпитализации, реваскуляризация миокарда или госпитализация по причине сердечной недостаточности) по сравнению с плацебо, а также снижал риск развития прочих вторичных конечных точек (Рисунок 3).

Артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС)

Долгосрочные клинические исследования показали, что лираглутид снижает показатели систолического АД в среднем на 2,3−6,7 мм рт.ст. в первые 2 недели терапии.

Лираглутид снижал количество случаев развития метаболического синдрома, согласно определению – III Экспертной группы по лечению взрослых (the Adult Treatment Panel III, ATP III). Снижение систолического АД происходило до снижения массы тела.

В исследовании LEADER^® отмечалось снижение систолического АД при применении лираглутида по сравнению с плацебо, при этом диастолическое АД через 36 месяцев снижалось в меньшей степени при приеме лираглутида по сравнению с плацебо. В ходе долгосрочных клинических исследований, в том числе исследования LEADER^®, при применении лираглутида среднее увеличение ЧСС от исходного значения составило от 2 до 3 ударов в минуту. В ходе исследования LEADER^® не было выявлено отдаленного клинического влияния повышенной ЧСС на риск сердечно-сосудистых событий.

Абсорбция

Всасывание лираглутида после подкожного введения происходит медленно, tmax – 8−12 часов после введения дозы лираглутида. Сmax лираглутида в плазме после подкожной инъекции в однократной дозе 0,6 мг составляет 9,4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1,8 мг средний показатель его равновесной концентрации в плазме (АUCt/24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрииндивидуальный коэффициент вариации АUC составляет 11 %.

Абсолютная биодоступность лираглутида после подкожного введения составляет приблизительно 55%.

Распределение

Кажущийся объем распределения лираглутида в тканях после подкожного введения составляет 11−17 л. Средний объем распределения лираглутида после внутривенного введения составляет 0,07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 98 %).

Биотрансформация

На протяжении 24 часов после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом [^ЗН]-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤ 9 % и ≤ 5 % от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам, без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выведения.

Элиминация

После введения дозы [^ЗН]-лираглутида, неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6 % и 5 %, соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся, в основном, в течение первых 6−8 дней после введения дозы лираглутида, и представляют собой три метаболита.

Средний клиренс из организма после подкожного введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1,2 л/ч с элиминационным периодом полувыведения примерно 13 часов.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов (от 18 до 80 лет), свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Пол

Не требуется коррекции дозы в зависимости от пола. Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского пола, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Этническая принадлежность

He требуется коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности.

Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Ожирение

Популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует о том, что ИМТ не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозы лираглутида у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. В исследование были включены пациенты с печеночной недостаточностью от легкой (по классификации Чайлд−Пью тяжесть заболевания 5−6 баллов) до тяжелой степени (по классификации Чайлд−Пью тяжесть заболевания > 9 баллов). Наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 13−23 % у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и значительное снижение экспозиции лираглутида (на 44 %) у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени в сравнении со здоровыми добровольцами.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены пациенты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (оценка КК 50−80 мл/мин) до тяжелой (оценка КК <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

Препарат Шугалес® показан к применению у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) для достижения адекватного гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям в качестве:

• монотерапии у взрослых, детей и подростков в возрасте от 10 лет и старше;
• комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (метформином, производным сульфонилмочевины, ингибитором натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа [иНГЛТ-2] или препаратом из группы тиазолидиндионов) – у взрослых пациентов (≥ 18 лет), не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии;
• комбинированной терапии с метформином – у подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении терапии метформином;
• комбинированной терапии с инсулином – у взрослых пациентов, подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении терапии препаратом Шугалес® и метформином.

В связи с ограниченными клиническими данными лираглутид следует применять с соблюдением мер предосторожности у пациентов с заболеваниями щитовидной железы и наличием острого панкреатита в анамнезе.

Применение лираглутида противопоказано у пациентов с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза.

Лираглутид не заменяет инсулин.

Отсутствует опыт применения лираглутида у пациентов с ХСН IV функционального класса в соответствии с классификацией ХСН NYНА. Применение лираглутида у таких пациентов противопоказано.

Опыт применения лираглутида у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом ограничен. Применение лираглутида в данных группах пациентов противопоказано, т.к. ассоциируется с развитием преходящих нежелательных реакций со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и диарея.

Беременность

Применение лираглутида во время беременности противопоказано.

Клинических данных об эффективности и безопасности применения лираглутида у беременных нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность лираглутида. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Режим дозирования

Для улучшения переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) препарат Шугалес® следует вводить в начальной дозе 0,6 мг 1 раз в сутки. После применения препарата в течение как минимум 1 недели дозу следует увеличить до 1,2 мг. С целью достижения лучшего гликемического контроля у пациента, после введения лираглутида в дозе 1,2 мг в течение минимум 1 недели, дозу препарата Шугалес® можно увеличивать до 1,8 мг 1 раз в сутки. Применение препарата в суточной дозе выше 1,8 мг не рекомендуется. Препарат Шугалес® можно применять в комбинированной терапии с другими препаратами, снижающими концентрацию глюкозы, без изменения дозы метформина, тиазолидиндиона и ингибитора НГЛТ-2.

При добавлении препарата Шугалес® к терапии производными сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть возможное снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина с целью минимизации риска возникновения гипогликемий.

Для коррекции дозы препарата Шугалес® не требуется проведения самоконтроля концентрации глюкозы крови. Однако, в начале терапии препаратом Шугалес® в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, такой самоконтроль концентрации глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Опыт применения лираглутида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует; применение препарата Шугалес® у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Препарат Шугалес® не рекомендуется к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Инструкция для пациентов по применению препарата Шугалес®

Внимательно прочитайте данную инструкцию перед использованием предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Шугалес®.

Используйте шприц-ручку только после того, как Вы научитесь ею пользоваться под руководством врача или медсестры.

Начните с проверки маркировки на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что она содержит препарат Шугалес® 6 мг/мл, а затем внимательно изучите представленные ниже иллюстрации, на которых показаны различные детали шприц-ручки и иглы.

Если Вы слабовидящий или у Вас имеются серьезные проблемы со зрением, и Вы не можете различить цифры на счетчике дозы, не используйте шприц-ручку без посторонней помощи. Помочь Вам может человек с хорошим зрением, обученный использованию предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Шугалес®.

Предварительно заполненная шприц-ручка содержит 18 мг лираглутида и позволяет выбрать дозы 0,6 мг, 1,2 мг и 1,8 мг.

Шприц-ручка разработана для использования с одноразовыми иглами длиной до 8 мм. Иглы не входят в состав упаковки.

Важная информация

Обратите особое внимание на информацию, отмеченную такими значками, это очень важно для безопасного использования шприц-ручки.

Рисунок 1.

1. Подготовка шприц-ручки к инъекции

Проверьте название и цветовой код на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится лираглутид. Это особенно важно в том случае, если Вы применяете разные инъекционные препараты. Применение неправильного препарата может быть вредным для Вашего здоровья.

Снимите колпачок со шприц-ручки (Рисунок 2).

Рисунок 2.

Возьмите новую иглу и удалите защитную наклейку (Рисунок 3).

Рисунок 3.

Аккуратно и плотно накрутите иглу на шприц-ручку (Рисунок 4).

Рисунок 4.

Снимите наружный колпачок иглы и отложите его в сторону, не выбрасывая (Рисунок 5). Он понадобится Вам после завершения инъекции, чтобы безопасно снять иглу со шприц-ручки.

Рисунок 5.

Снимите внутренний колпачок иглы и выбросьте его (Рисунок 6). Если Вы попытаетесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу, Вы можете уколоться.

Рисунок 6.

! Пpи каждой инъекции всегда используйте новую иглу. Такая мера уменьшает риск загрязнения, инфицирования, утечки препарата из шприц-ручки, закупорки игл и гарантирует точность дозирования.

! Обращайтесь с иглой аккуратно, чтобы не погнуть или не повредить ее перед использованием.

! Никогда не пытайтесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу. Вы можете уколоться.

2. Уход за шприц-ручкой

• Не пытайтесь самостоятельно починить шприц-ручку или разобрать ее на части.
• Предохраняйте шприц-ручку от попадания пыли, загрязнений и всех видов жидкостей.
• Шприц-ручку можно очищать тканью, смоченной мягким моющим средством.
• Не погружайте шприц-ручку в жидкость, не мойте и не смазывайте ее, так как это может повредить механизм.

! Важная информация

• Не передавайте шприц-ручку и иглы другим лицам.
• Храните шприц-ручку в недоступном для всех, а в особенности для детей, месте.

3 Проверка работы новой шприц-ручки

Всегда производите проверку работы шприц-ручки, как показано ниже, прежде чем использовать новую шприц-ручку для инъекций.

Если Вы уже используете шприц-ручку, переходите к этапу 4. «Установка дозы».

Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока в индикаторном окошке символ проверки работы не поравняется с указателем дозы (Рисунок 7).

Рисунок 7.

Держа шприц-ручку иглой вверх, несколько раз постучите по картриджу пальцем, чтобы пузырьки воздуха переместились в верхнюю часть картриджа (Рисунок 8).

Рисунок 8.

Удерживая шприц-ручку иглой вверх, нажимайте пусковую кнопку до тех пор, пока в индикаторном окошке напротив указателя дозы не появится 0 мг (Рисунок 9).

На конце иглы должна появиться капля препарата.

Рисунок 9.

Если капля не появилась, повторяйте операции, указанные на рисунках 7–9, пока на конце иглы не появится капля препарата. Если после 4 повторов указанных операций капля препарата на конце иглы так и не появилась, поменяйте иглу на новую и повторите операции, указанные на рисунках 7–9, еще раз.

Если капля препарата на конце иглы так и не появилась, это означает, что шприц-ручка неисправна и Вы должны использовать новую шприц-ручку.

Если Вы уронили шприц-ручку на твердую поверхность или у Вас появились сомнения в ее полной исправности, прежде чем начать введение препарата, прикрепите новую одноразовую иглу и осуществите проверку работы шприц-ручки.

4. Установка дозы

Прежде всего, удостоверьтесь, что в индикаторном окошке 0 мг находится напротив указателя дозы.

Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока нужная доза (0,6 мг, 1,2 мг или 1,8 мг) в индикаторном окошке не поравняется с указателем дозы (Рисунок 10).

Рисунок 10.

Исправить ошибочно установленную дозу можно путем вращения селектора дозы вперед или назад до тех пор, пока цифры нужной Вам дозы в индикаторном окошке не поравняются с указателем дозы. Максимальная доза, которую можно установить, составляет 1,8 мг.

При каждом повороте селектора дозы раздаются щелчки, звук щелчков зависит от того, в какую сторону вращается селектор дозы (вперед, назад или, если набранная доза превышает количество мг препарата, оставшихся в шприц-ручке). Не считайте щелчки шприц-ручки.

При вращении селектора дозы назад соблюдайте осторожность, чтобы случайно не нажать на пусковую кнопку, во избежание выброса дозы препарата.

Если селектор дозы остановился до того, как в индикаторном окошке напротив указателя дозы появилась нужная Вам доза, это означает, что оставшегося в шприц-ручке препарата не хватает для введения полной дозы. В таком случае Вам следует выполнить одно из двух описанных ниже действий:

Ввести нужную дозу в два приема:

Вращайте селектор дозы в любом направлении до тех пор, пока доза 0,6 мг или 1,2 мг не окажется напротив указателя дозы. Сделайте инъекцию. Затем подготовьте новую шприц-ручку для второй инъекции и введите остаток дозы препарата (в миллиграммах) для того, чтобы завершить введение полной дозы.

Вы можете разделить дозу препарата между используемой и новой шприц-ручкой, только если Вас этому обучили или если это рекомендовал врач. Используйте калькулятор для планирования доз. Если Вы неправильно разделите дозу, Вы можете ввести недостаточное или слишком большое количество препарата.

Сделать инъекцию полной дозы препарата с помощью новой шприц-ручки:

Если селектор дозы остановился до того, как в индикаторном окошке напротив указателя дозы появились цифры 0,6 мг, подготовьте для инъекции новую шприц-ручку и введите полную дозу препарата с помощью новой шприц-ручки.

Не пытайтесь выбрать другие дозы, кроме доз 0,6 мг, 1,2 мг или 1,8 мг. Цифры в индикаторном окошке должны находиться точно напротив указателя дозы – такое положение гарантирует, что Вы получите правильную дозу препарата.

Селектор дозы при вращении издает щелчки. Не используйте эти щелчки для отмеривания дозы препарата, необходимой для инъекции.

Не используйте шкалу картриджа для отмеривания дозы препарата для инъекции – она показывает недостаточно точные значения.

5. Введение препарата

Введите иглу под кожу, используя технику инъекций, рекомендованную врачом или медсестрой. Затем следуйте инструкциям, данным ниже:

Нажмите пусковую кнопку до упора, пока в индикаторном окошке напротив указателя дозы не появится 0 мг. Будьте осторожны: не дотрагивайтесь пальцами до индикаторного окошка и не нажимайте на селектор дозы – это может вызвать блокировку механизма шприц-ручки (Рисунок 11).

Рисунок 11.

Держите пусковую кнопку в нажатом до упора состоянии, а иглу под кожей в течение минимум 6 секунд (Рисунок 12). Это обеспечит введение полной дозы препарата.

Рисунок 12.

Извлеките иглу из-под кожи (Рисунок 13).

Вы можете увидеть каплю препарата на конце иглы.

Это нормальное явление, которое никак не влияет на дозу препарата, которую Вы только что ввели.

Рисунок 13.

Введите конец иглы внутрь наружного колпачка иглы, не дотрагиваясь до иглы и колпачка (Рисунок 14).

Резюме профиля безопасности

В пяти больших долгосрочных клинических исследованиях IIIа фазы более 2500 взрослых пациентов получали лечение лираглутидом в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (с метформином или без него) или метформином совместно с росиглитазоном.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях лираглутида, были нарушения со стороны ЖКТ: очень часто-тошнота, диарея; часто – рвота, запор, боль в животе, диспепсия. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ могут возникать чаще в начале терапии лираглутидом, после нескольких дней или недель применения степень их выраженности обычно уменьшается. Также часто отмечались головная боль и назофарингит. При применении лираглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины часто и очень часто регистрировалась гипогликемия. На фоне такой комбинации также чаще отмечались эпизоды гипогликемии тяжелой степени.

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 1 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в долгосрочных контролируемых клинических исследованиях IIIа фазы, исследовании LEADER^® (долгосрочное исследование сердечно-сосудистых событий) и спонтанных (постмаркетинговых) отчетах.

Частота всех событий была рассчитана на основе их частоты в клинических исследованиях IIIа фазы.

Нежелательные реакции, распределенные по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой группе частоты развития нежелательных реакций представлены по снижению степени серьезности.

Таблица 1. Нежелательные реакции, полученные в рамках долгосрочных контролируемых исследований IIIа фазы, долгосрочного исследования сердечно-сосудистых событий (LEADER®) и из спонтанных (постмаркетинговых) отчетов

Описание отдельных нежелательных реакций

В клиническом исследовании лираглутида в качестве монотерапии частота развития гипогликемии, зарегистрированная при применении лираглутида, была ниже, чем частота случаев, зарегистрированных у пациентов, получавших активный препарат сравнения (глимепирид). Наиболее частыми нежелательными реакциями были желудочно-кишечные расстройства, инфекции и инвазии.

Гипогликемия

Большинство эпизодов подтвержденной гипогликемии, зарегистрированных в ходе клинических исследований, были легкими.

Во время клинических исследований при применении лираглутида в виде монотерапии не отмечено случаев возникновения тяжелой гипогликемии.

Тяжелые гипогликемии возникают нечасто и, главным образом, наблюдаются при применении лираглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины (0,02 случая/пациента в год). При применении лираглутида в сочетании с другими пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) (не производными сульфонилмочевины) наблюдались отдельные случаи гипогликемии (0,001 случая/пациента в год). При совместном применении лираглутида с базальным инсулином риск гипогликемии является низким (1,0 случая/пациента в год).

В ходе исследования LEADER^® были зарегистрированы эпизоды тяжелой гипогликемии, но частота их была меньшей при применении лираглутида по сравнению с плацебо (1,0 против 1,5 явлений на 100 пациенто-лет; соотношение 0,69 [0,51−0,93]).

Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, получивших терапию готовыми смесями инсулина на момент включения в исследование и, как минимум, в течение следующих 26 недель, как при применении лираглутида, так и при применении плацебо составляла 2,2 явления на 100 пациенто-лет.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

20,7 % пациентов, получавших лираглутид в комбинации с метформином, и 9,1 % пациентов, получавших лираглутид в комбинации с производными сульфонилмочевины, перенесли как 12,6 % пациентов, получавших лираглутид минимум один эпизод тошноты. в комбинации с метформином, и 7,9 % пациентов, получавших лираглутид в комбинации с производными сульфонилмочевины, перенесли как минимум один эпизод диареи. Большинство эпизодов были легкой и средней степени тяжести и возникали в зависимости от дозы.

При продолжении терапии частота и тяжесть тошноты снизились у большинства пациентов, у которых она первоначально наблюдалась.

У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ при применении лираглутида может быть выше.

При применении лираглутида у пациентов с легкой и средней степенью (КК 60−90 мл/мин и 30−59 мл/мин, соответственно) почечной недостаточности частота нежелательных реакций со стороны ЖКТ может быть выше.

Холелитиаз и холецистит

В ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований IIIа фазы сообщалось о нескольких случаях развития холелитиаза (0,4 %) и холецистита (0,1 %) у пациентов, получавших лираглутид.

В ходе исследования LEADER^® частота развития холелитиаза и холецистита составила 1,5 % и 1,1 % при применении лираглутида и 1,1 % и 0,7 % при применении плацебо, соответственно.

Выбывание из исследования

В долгосрочных контролируемых исследованиях (26 недель и более) частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций составила 7,8 % у пациентов, получавших терапию лираглутидом, и 3,4 % у пациентов, получавших терапию препаратом сравнения. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене терапии у пациентов, принимавших лираглутид, были тошнота (2,8 %) и рвота (1,5 %).

Реакции в месте введения

В ходе долгосрочных (26 недель или более) контролируемых исследований приблизительно у 2 % пациентов, получавших лираглутид, отмечались реакции в месте введения препарата. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.

Панкреатит

Сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита (<0,2 %) в ходе долгосрочных клинических исследований III фазы у пациентов, получавших лираглутид. Имеются сообщения о случаях развития панкреатита в пострегистрационном периоде. В ходе исследования LEADER^® частота развития подтвержденного острого панкреатита составила 0,4 % при применении лираглутида и 0,5 % при применении плацебо.

Аллергические реакции

В постмаркетинговом периоде сообщалось о возникновении аллергических реакций, включая крапивницу, сыпь и зуд.

В постмаркетинговом периоде при применении лираглутида описано несколько случаев анафилактических реакций, сопровождаемых такими симптомами как артериальная гипотония, учащенное сердцебиение, одышка, периферические отеки. Во время всех долгосрочных клинических исследований лираглутида было зарегистрировано несколько случаев (0,05 %) ангионевротического отека.

Дети и подростки

В целом, частота развития, тип и степень тяжести нежелательных реакций у подростков и детей в возрасте 10 лет и старше были сравнимы с наблюдавшимися во взрослой популяции.

Частота развития подтвержденных эпизодов гипогликемии была выше с лираглутидом (0,58 случая/пациента в год) по сравнению с плацебо (0,29 случая/пациента в год). У пациентов, получавших инсулин до подтвержденного эпизода гипогликемии, частота была выше при приеме лираглутида (1,82 случая/пациента в год) по сравнению с плацебо (0,91 случая/пациента в год). В группе терапии лираглутидом не было отмечено эпизодов тяжелой гипогликемии.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitro

Лираглутид показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р-450 (СYР), а также связыванием с белками плазмы.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivo

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов, поэтому коррекции дозы не требуется. У нескольких пациентов, получавших лечение лираглутидом, отмечалось как минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые применяются одновременно с лираглутидом.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследования по взаимодействию не проводились. Не может быть исключено клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. В начале лечения лираглутидом у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг Международного нормализованного отношения.

Парацетамол

Однократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Максимальная концентрация (Сmax) парацетамола в плазме снизилась на 31 %, а среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) увеличилось на 15 минут. При одновременном приеме лираглутида и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется.

Острый панкреатит

Применение агонистов ГПП-1Р ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита.

При подозрении на панкреатит терапия лираглутидом должна быть немедленно прекращена; в случае подтверждения острого панкреатита терапию лираглутидом возобновлять не следует. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

Имеются ограниченные данные по применению лираглутида у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении лираглутида.

В связи с этим лираглутид у таких пациентов следует применять с осторожностью.

Заболевания щитовидной железы

В ходе клинических исследований лираглутида у отдельных пациентов (в частности, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о нежелательных реакциях со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы, в связи с этим лираглутид у таких пациентов следует применять с осторожностью.

В пострегистрационном периоде наблюдения у пациентов, получавших терапию лираглутидом, были зарегистрированы случаи медуллярного рака щитовидной железы.

Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека.

Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и о симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).

При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными при медосмотре или при ультразвуковом исследовании щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Гипогликемия

Пациенты, получающие лираглутид в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, имеют повышенный риск развития гипогликемии (см. раздел 4.8). Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины или инсулина.

Дегидратация

В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, получавших терапию лираглутидом. Пациенты, получающие лираглутид, должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ и о необходимости соблюдения ими мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии.