Лираглутид (Liraglutide)

Лираглутид представляет собой ацилированный аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК, имеющий 97% гомологичности аминокислотной последовательности эндогенному человеческому ГПП-1, который связывается и активирует рецептор ГПП-1 (ГПП-1Р). Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 — эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. Фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам подкожно 1 раз в сутки [1, 2, 3]. Длительный период полувыведения препарата из плазмы обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП) [1, 3]. Лираглутид взаимодействует с рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Тем самым под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. В то же время под действием лираглутида происходит глюкозозависимое подавление излишне высокой секреции глюкагона. При повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. При низкой концентрации глюкозы крови лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка [1]. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую массу тела при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение потребления пищи. Лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии [1, 2, 3]. ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи, а рецепторы ГПП-1 расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита. В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации рецепторов ГПП-1 усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела [1, 2, 3]. Рецепторы ГПП-1 представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. Исследования с участием людей и на животных показали, что активация лираглутидом рецепторов ГПП-1 может оказывать сердечно-сосудистые и микроциркуляторные эффекты, в том числе уменьшать воспаление. Исследования на животных показали, что лираглутид замедляет развитие атеросклероза [1, 2, 3]. Лираглутид обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) [1]. Применение лираглутида не продуцировало удлинения скорректированного интервала QT [1]. В исследовании LEADER лираглутид значительно снижал риск развития серьезных сердечно-сосудистых событий (СССС — смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода) по сравнению с плацебо. Относительный риск развития СССС был стабильно ниже 1 для всех трех сердечно-сосудистых событий [1, 3]. При применении лираглутида среднее увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) от исходного значения составило от 2 до 3 ударов в минуту. Наибольшее увеличение ЧСС наблюдалось после 6 недель терапии. Увеличение было обратимым и исчезало после прекращения терапии лираглутидом [1, 3]. При применении лираглутида в среднем у 8,6% пациентов (Виктоза) и у 2,5% пациентов (Масиза) отмечалось образование антител к лираглутиду. Образование антител не приводило к снижению эффективности лираглутида [1, 3].

Всасывание. Всасывание лираглутида после подкожного введения происходит медленно, время достижения максимальной концентрации в плазме — 8–12 часов после введения дозы препарата [1]. У пациентов с ожирением (ИМТ 30–40 кг/м²) после введения лираглутида в дозе 3,0 мг средняя равновесная концентрация лираглутида (AUCτ/24) достигает приблизительно 31 нмоль/л [3]. Максимальная концентрация (Cmax) лираглутида в плазме после подкожной инъекции в однократной дозе 0,6 мг составляет 9,4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1,8 мг средний показатель его равновесной концентрации в плазме достигает приблизительно 34 нмоль/л [1]. Экспозиция лираглутида усиливается пропорционально введенной дозе. Абсолютная биодоступность лираглутида после подкожного введения составляет приблизительно 55% [1, 3].

Распределение. Кажущийся объем распределения лираглутида в тканях после подкожного введения составляет 11–17 л [1]; средний кажущийся объем распределения после подкожного введения в дозе 3,0 мг составляет 20–25 л (у лиц с массой тела около 100 кг) [3]. Средний объем распределения лираглутида после внутривенного введения составляет 0,07 л/кг [1]. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 98%) [1, 2, 3].

Биотрансформация. На протяжении 24 часов после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом [³H]-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (< 9% и < 5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам, без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выведения [1, 2, 3].

Элиминация. После введения дозы [³H]-лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6% и 5%, соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся, в основном, в течение первых 6–8 дней после введения дозы препарата, и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после подкожного введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1,2 л/ч (доза 1,8 мг) [1] и 0,9–1,4 л/ч (доза 3,0 мг) [3] с элиминационным периодом полувыведения примерно 13 часов [1, 2, 3].

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида [1, 2, 3].

Пол: не требуется коррекции дозы в зависимости от пола. У женщин скорректированный по массе тела клиренс лираглутида после подкожного введения в дозе 3,0 мг на 24% меньше, чем у мужчин; коррекции дозы не требуется [1, 3].

Этническая принадлежность: не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида [1, 2, 3].

Печеночная недостаточность: наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 13–23% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и значительное снижение экспозиции (на 44%) у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени в сравнении со здоровыми добровольцами [1, 2, 3].

Почечная недостаточность: почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида [1]. Экспозиция лираглутида была меньше на 33%, 14%, 27% и 26% соответственно у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней, тяжелой степени и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе [3].

Дети и подростки: экспозиция лираглутида у подростков и детей была сравнимой с наблюдаемой во взрослой популяции [1, 2, 3].

• Сахарный диабет 2 типа для достижения адекватного гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям в качестве монотерапии у взрослых, подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше (E11) (Раствор для подкожного введения (Виктоза) [1])
• Сахарный диабет 2 типа для достижения адекватного гликемического контроля в качестве комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (метформином, производным сульфонилмочевины, ингибитором НГЛТ-2 или тиазолидиндионом) у взрослых пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии (E11) (Раствор для подкожного введения (Виктоза) [1])
• Сахарный диабет 2 типа для достижения адекватного гликемического контроля в качестве комбинированной терапии с метформином у подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении терапии метформином (E11) (Раствор для подкожного введения (Виктоза) [1])
• Сахарный диабет 2 типа для достижения адекватного гликемического контроля в качестве комбинированной терапии с инсулином у взрослых, подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении терапии лираглутидом и метформином (E11) (Раствор для подкожного введения (Виктоза) [1])
• Снижение риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в качестве дополнения к стандартному лечению (E11, I25) (Раствор для подкожного введения (Виктоза) [1])
• Контроль массы тела у взрослых пациентов с ИМТ > 30 кг/м² (ожирение) или ИМТ > 27 кг/м² до < 30 кг/м² (избыточная масса тела) при наличии хотя бы одного сопутствующего состояния (дисгликемия, артериальная гипертензия, дислипидемия, синдром обструктивного апноэ во сне) в качестве дополнения к диете и физической нагрузке (E66, E66.0, E66.9, R73.0, G47.3) (Раствор для подкожного введения (Саксенда, Масиза) [2, 3])
• Контроль массы тела у подростков с 12 лет и старше с ожирением (ИМТ соответствует > 30 кг/м² для взрослых по международным пороговым значениям) и массой тела более 60 кг в качестве дополнения к здоровому питанию и физической активности (E66) (Раствор для подкожного введения (Саксенда, Масиза) [2, 3])

• Гиперчувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных веществ в составе препарата [1, 2, 3]
• Медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном [1, 3]
• Множественная эндокринная неоплазия 2 типа [1, 3]
• Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз [1]
• Беременность и период грудного вскармливания [1, 2, 3]
• Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин) [1]; почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) [2, 3]
• Хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса (классификация NYHA) [1, 3]
• Воспалительные заболевания кишечника; диабетический гастропарез [1]
• Детский возраст до 10 лет (Виктоза) [1]; детский возраст до 12 лет (Саксенда, Масиза) [2, 3]
• Печеночная недостаточность тяжелой степени [2, 3]
• Тяжелая депрессия, суицидальные мысли или поведение, в том числе в анамнезе [3]
• Одновременное применение других препаратов для коррекции массы тела [3]
• Вторичное ожирение на фоне эндокринологических заболеваний или расстройств пищевого поведения [3]
• Применение в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1 [2, 3]
• Возраст старше 75 лет (Масиза) [3]; применение у пациентов > 75 лет не рекомендовано (Саксенда) [2]
• Подростки с массой тела менее или равной 60 кг (Масиза) [3]

Не рекомендуется к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (Виктоза) [1].

• Заболевания щитовидной железы [1, 2, 3]
• Наличие острого панкреатита в анамнезе [1, 3]
• Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести [2, 3]

Беременность. Применение лираглутида во время беременности противопоказано [1, 2, 3]. Данные по применению лираглутида у беременных женщин ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. В случае планирования или диагностирования беременности на фоне терапии лираглутидом применение препарата следует прекратить [1, 2, 3]. Пациенток на терапии Виктоза следует перевести на инсулинотерапию [1].

Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко у человека. Доклинические исследования показали, что лираглутид проникает в молоко лактирующих животных в небольших количествах. В доклинических исследованиях было показано связанное с лечением замедление роста у новорожденного потомства крыс, находящегося на грудном вскармливании. В связи с отсутствием клинических данных применение лираглутида в период грудного вскармливания противопоказано [1, 2, 3].

За исключением небольшого уменьшения числа живых эмбрионов, в исследованиях на животных не было получено свидетельств неблагоприятного влияния на фертильность [1, 2, 3].

У молодых крыс лираглутид вызывал задержку полового созревания как у самцов, так и у самок при клинически значимом воздействии. Эти задержки не повлияли на фертильность и репродуктивную способность обоих полов или на способность самок сохранять беременность [3].

Раствор для подкожного введения (Виктоза, для лечения СД2):

Препарат вводят подкожно 1 раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи, в область живота, бедра или плеча. Место и время инъекции могут меняться без коррекции дозы. Следует постоянно менять места инъекций, чтобы уменьшить риск образования амилоидных отложений в месте инъекции [1, изм. 5]. Нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Начальная доза 0,6 мг 1 раз в сутки. Через минимум 1 неделю дозу увеличить до 1,2 мг. Для достижения лучшего гликемического контроля, после введения в дозе 1,2 мг в течение минимум 1 недели, дозу можно увеличить до 1,8 мг 1 раз в сутки. Применение препарата в суточной дозе выше 1,8 мг не рекомендуется [1].

При добавлении к терапии производными сульфонилмочевины или инсулином — предусмотреть возможное снижение их дозы для минимизации риска гипогликемий [1].

Коррекции дозы для подростков и детей в возрасте 10 лет и старше не требуется [1].

Коррекции дозы с учетом возраста, пола, этнической принадлежности не требуется [1].

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести [1].

В случае перерыва в терапии более 3 суток — начинать лечение вновь с дозы 0,6 мг 1 раз в сутки [1].

Раствор для подкожного введения (Саксенда, Масиза, для контроля массы тела):

Препарат вводят подкожно 1 раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи, в область живота, бедра или плеча. Следует постоянно менять места инъекций, чтобы снизить риск отложения амилоида в месте инъекции [2, 3].

Начальная доза — 0,6 мг/сут. Дозу увеличивают до 3,0 мг/сут, прибавляя по 0,6 мг с интервалами не менее одной недели: 0,6 мг → 1,2 мг → 1,8 мг → 2,4 мг → 3,0 мг. Применение в суточной дозе больше 3,0 мг не рекомендуется [2, 3].

Терапию следует прекратить, если после 12 недель применения препарата в дозе 3,0 мг/сут потеря массы тела составила менее 5% от исходного значения (взрослые) или менее 4% ИМТ или z-показателя ИМТ (подростки) [2, 3].

У пациентов с СД2 не следует применять в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1. Рассмотреть снижение дозы инсулина или секретагогов инсулина при начале терапии [2, 3].

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; для подростков с 12 лет и старше [2, 3].

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекция верхних дыхательных путей — Часто [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Очень редко [1]; неизвестно [2, 3]

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия — Часто; очень часто при комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином [1]; очень часто [2, 3]

Снижение аппетита — Часто [1]

Анорексия — Часто [1]

Дегидратация — Нечасто [1, 2, 3]

Психические нарушения

Бессонница — Часто [2, 3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1, 2, 3]

Головокружение — Часто [1, 2, 3]

Дисгевзия — Часто [2, 3]

Нарушения со стороны сердца

Увеличение ЧСС — Нечасто [1]

Тахикардия — Нечасто [2, 3]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто [1, 2, 3]

Диарея — Очень часто [1, 2, 3]

Рвота — Часто [1]; очень часто [2, 3]

Запор — Часто [1]; очень часто [2, 3]

Боль в верхней части живота — Часто [1, 2, 3]

Диспепсия — Часто [1, 2, 3]

Гастрит — Часто [1, 2, 3]

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Часто [1, 2, 3]

Метеоризм — Часто [1, 2, 3]

Вздутие живота — Часто [1, 2, 3]

Отрыжка — Часто [1, 2, 3]

Сухость во рту — Часто [2, 3]

Задержка опорожнения желудка — Нечасто [1, 2, 3]

Панкреатит (включая панкреонекроз) — Редко [1]; нечасто [2, 3]

Кишечная непроходимость — Очень редко [1]; неизвестно [2, 3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холелитиаз — Нечасто [1]; часто [2, 3]

Холецистит — Нечасто [1, 2]; часто [3]

Холангит — Неизвестно [3]

Холестатическая желтуха — Неизвестно [3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто [1, 2, 3]

Крапивница — Нечасто [1, 2, 3]

Зуд — Часто [1]

Амилоидоз кожи — Неизвестно [2, 3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек — Нечасто [1, 2, 3]

Острая почечная недостаточность — Нечасто [1, 2, 3]

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Реакции в месте введения — Часто [1, 2, 3]

Повышенная утомляемость — Часто [1]

Утомляемость — Часто [2, 3]

Астения — Часто [2, 3]

Недомогание — Нечасто [1]; часто [2, 3]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности липазы — Нечасто [1, 2, 3]

Повышение активности амилазы — Нечасто [1, 2, 3]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. По данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида были зарегистрированы случаи передозировки с увеличением дозы до превышающей рекомендованную дозу в 40 раз (72 мг) [1] (в 24 раза больше рекомендуемой дозы для коррекции массы тела [3]). Сообщалось о случаях тяжелой тошноты, рвоты, диареи и тяжелой гипогликемии [1, изм. 1, 2, 3].

Лечение. В случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии. Пациента следует наблюдать на предмет клинических признаков обезвоживания и контролировать концентрацию глюкозы крови [1, изм. 1, 2, 3].

In vitro лираглутид показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р-450 (CYP), а также связыванием с белками плазмы [1, 2, 3].

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов, поэтому коррекции дозы не требуется [1, 2, 3].

Варфарин и другие производные кумарина

Исследования по взаимодействию не проводились. Не может быть исключено клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. В начале лечения лираглутидом у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг Международного нормализованного отношения (МНО) [1, 2, 3].

Парацетамол

Однократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Cmax парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови tmax увеличилось на 15 минут. При одновременном приеме лираглутида и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется [1, 2, 3].

Аторвастатин

Однократное применение аторвастатина в дозе 40 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменения системной экспозиции. Cmax аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение tmax в плазме на фоне применения лираглутида увеличилось с 1 до 3 часов. Коррекция дозы аторвастатина не требуется [1, 2, 3].

Гризеофульвин

Однократное применение гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменения системной экспозиции. Cmax гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение tmax в плазме не изменилось. Коррекция дозы гризеофульвина и других лекарственных средств, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется [1, 2, 3].

Дигоксин

При одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и лираглутида отмечалось уменьшение площади под кривой AUC дигоксина на 16%; Cmax дигоксина снизилась на 31%. Среднее значение tmax дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1,5 часов. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы дигоксина не требуется [1, 2, 3].

Лизиноприл

Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг на фоне применения лираглутида привело к уменьшению площади под кривой AUC лизиноприла на 15%; Cmax лизиноприла снизилась на 27%. Среднее значение tmax лизиноприла в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 6 до 8 часов. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы лизиноприла не требуется [1, 2, 3].

Пероральные контрацептивы

Cmax этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии лираглутидом снизилась на 12% и 13%, соответственно. Применение обоих препаратов вместе с лираглутидом сопровождалось увеличением tmax этих лекарственных средств на 1,5 часа. Клинически значимого эффекта на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела лираглутид не оказывает. Ожидаемый контрацептивный эффект обоих лекарственных средств на фоне терапии лираглутидом не изменяется [1, 2, 3].

Инсулин

Не было выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при однократном введении инсулина детемир в дозе 0,5 ЕД/кг с лираглутидом в дозе 1,8 мг у пациентов с СД2 [1].

Производные сульфонилмочевины

При применении лираглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины повышается риск гипогликемии. Риск можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины [1, 2, 3].

Сахарный диабет 1 типа и диабетический кетоацидоз. Применение лираглутида противопоказано у пациентов с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза. Лираглутид не заменяет инсулин [1].

Риск аспирации при общей анестезии или глубокой седации. Сообщалось о случаях аспирационной пневмонии у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1 при проведении оперативных вмешательств под общей анестезией или глубокой седацией. Следует учитывать повышенный риск присутствия остаточного желудочного содержимого из-за задержки опорожнения желудка перед выполнением процедуры [1, изм. 4, 2, 3].

Острый панкреатит. Применение агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапия лираглутидом должна быть немедленно прекращена; в случае подтверждения острого панкреатита терапию лираглутидом возобновлять не следует. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита [1, 2, 3].

Холелитиаз и холецистит. В клинических исследованиях была отмечена более высокая частота развития холелитиаза и холецистита у пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с получавшими плацебо. Значительное снижение массы тела может увеличить риск развития холелитиаза. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах [1, 2, 3].

Заболевания щитовидной железы. В ходе клинических исследований у отдельных пациентов сообщалось о нежелательных реакциях со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы. В пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи медуллярного рака щитовидной железы. Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и о симптомах опухоли щитовидной железы [1, 2, 3].

Гипогликемия. Пациенты, получающие лираглутид в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, имеют повышенный риск развития гипогликемии. Риск можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины или инсулина [1, 2, 3].

Дегидратация. Сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, получавших терапию лираглутидом. Пациенты должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ [1, 2, 3].

Тахикардия. В клинических исследованиях было отмечено увеличение ЧСС. Следует контролировать ЧСС с регулярными интервалами. У пациентов с клинически значимым постоянным увеличением ЧСС в состоянии покоя необходимо отменить лечение лираглутидом [2, 3].

Суицидальные мысли и поведение. В ходе клинических исследований 6 (0,23%) из 3384 пациентов, получавших лираглутид, сообщили о появлении суицидальных мыслей. Пациентов необходимо контролировать в отношении появления или ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения [3].

Рак молочной железы. В ходе клинических исследований сообщалось о подтвержденном раке молочной железы у 14 (0,6%) из 2379 женщин, получавших лираглутид, по сравнению с 3 (0,2%) из 1300 женщин, получавших плацебо. Невозможно определить, были ли эти случаи связаны с применением лираглутида [3].

Нарушения сердечной проводимости. В ходе клинических исследований у 11 (0,3%) пациентов, получавших лираглутид, сообщалось о развитии нарушений сердечной проводимости (атриовентрикулярная блокада 1 степени, блокада ножек пучка Гиса) [3].

Пациенты пожилого возраста (> 70 лет). У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ при применении лираглутида может быть выше [1].

Почечная недостаточность. При применении лираглутида у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности частота нежелательных реакций со стороны ЖКТ может быть выше [1].

Иммуногенность. При применении лираглутида у пациентов могут появиться антитела. Образование антител не приводило к снижению эффективности лираглутида [1, 3].

Исследований влияния лираглутида на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Маловероятно, что лираглутид может влиять на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами [1]. Саксенда не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами [2]. Масиза не влияет или незначительно влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами [3].

Тем не менее, головокружение может возникать, в основном, в течение первых 3 месяцев лечения. При наличии головокружения необходимо соблюдать осторожность при использовании транспортных средств и механизмов [2, 3].

Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении лираглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином [1, 3].