Селексипаг Фармасинтез (Selexipag Pharmasyntez)

Действующее вещество: селексипаг.

Селексипаг Фармасинтез, 200 мкг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мкг селексипага.

Селексипаг Фармасинтез, 800 мкг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 800 мкг селексипага.

Перечень вспомогательных веществ

Селексипаг Фармасинтез, 200 мкг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки

Маннитол (Е421)

Крахмал кукурузный

Гипролоза

Гипролоза низкозамещенная

Магния стеарат

Пленочная оболочка

Готовая пленочная оболочка Опадрай II 85F28751 (белая) или сборная оболочка (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк)

Краситель оксид железа желтый (Е172)

Селексипаг Фармасинтез, 800 мкг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки

Маннитол (Е421)

Крахмал кукурузный

Гипролоза

Гипролоза низкозамещенная

Магния стеарат

Пленочная оболочка

Готовая пленочная оболочка Опадрай II 85F28751 (белая) или сборная оболочка (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк)

Краситель оксид железа желтый (Е172)

Краситель оксид железа черный (Е172)

Краситель индигокармин (Е132).

Селексипаг Фармасинтез, 200 мкг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до желтого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Селексипаг Фармасинтез, 800 мкг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от зеленого с желтоватым оттенком до темно-зеленого с сероватым оттенком цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Селексипаг является селективным агонистом простациклиновых (IP) рецепторов, отличным от простациклина и его аналогов. Селексипаг гидролизуется карбоксилэстеразами с образованием активного метаболита, активность которого примерно в 37 раз превышает активность селексипага. Селексипаг и его активный метаболит являются высокоафинными агонистами IP рецепторов с высокой чувствительностью к IP рецепторам по сравнению с другими рецепторами простаноидов (EP1-EP4, DP, FP и TP). Селективность в отношении EP1, EP3, FP и TP рецепторов важна, так как эти рецепторы отвечают за сократительную активность в желудочно-кишечном тракте и кровеносных сосудах. Селективность в отношении EP2, EP4 и DP1 рецепторов важна, так как эти рецепторы опосредуют иммуносупрессивные эффекты.

Стимулирование селексипагом и его активным метаболитом IP рецепторов приводит к вазодилатации, а также антипролиферативному и антифибротическому эффектам. Селексипаг предотвращает ремоделирование сердца и лёгких у крыс с лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ) и вызывает пропорциональное снижение лёгочного и периферического давления, показывая, что периферическая вазодилатация отражает фармакодинамическую эффективность в отношении лёгочных сосудов. Селексипаг не вызывает десенсибилизацию IP рецепторов in vitro и тахифилаксию у крыс.

Электрофизиология сердца

В тщательном исследовании влияния на интервал QT у здоровых добровольцев применение повторных доз 800 мкг и 1600 мкг селексипага дважды в день не влияло на сердечную реполяризацию (интервал QTc) или проведение (интервалы PR и QRS) и вызывало умеренное повышение ЧСС (плацебо скорректированное, скорректированное на исходное значение повышение ЧСС составило 6-7 ударов в минуту через 1,5-3 ч после приёма 800 мкг селексипага и 9-10 ударов в минуту через эти же промежутки времени после приёма 1600 мкг селексипага).

Факторы свёртывания крови

В исследованиях фазы 1 и 2 при применении селексипага наблюдалось незначительное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме крови; уровень фактора Виллебранда при этом оставался выше нижней границы нормы.

Лёгочная гемодинамика

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 оценивались гемодинамические переменные после 17 недель лечения у пациентов с ЛАГ, II-III ФК по классификации ВОЗ, при совместном применении с АРЭ и/или иФДЭ-5. Пациенты, получавшие нарастающие дозы селексипага до индивидуально переносимой дозы (два раза в день с шагом увеличения 200 мкг до 800 мкг два раза в день; N = 33), достигли статистически значимого среднего снижения легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) на 30,3 % (95 % доверительный интервал [ДИ]: -44,7 %, -12,2 %; р = 0,0045) и увеличения сердечного индекса (средняя эффективность лечения) на 0,48 л/мин/м² (95 % ДИ: 0,13, 0,83) по сравнению с плацебо (N = 10).

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность у пациентов с ЛАГ

Влияние селексипага на прогрессирование ЛАГ было продемонстрировано в многоцентровом, долгосрочном (максимальная продолжительность экспозиции примерно 4,2 года), двойном слепом, плацебо-контролируемом в параллельных группах исследовании 3 фазы (GRIPHON), управляемом исходами, у 1156 пациентов с симптоматической ЛАГ (ВОЗ ФК I - IV). Пациенты были случайным образом распределены в группу плацебо (N = 582) или селексипага (N = 574) с кратностью приема два раза в день. Дозу препарата увеличивали с интервалом около 1 недели с шагом 200 мкг два раза в день, до достижения индивидуальной поддерживающей дозы (200-1600 мкг два раза в день).

Первичной конечной точкой исследования являлось время до первого явления, связанного с проявлением заболевания или летального исхода, наступившего до окончания лечения. Такие явления включали: смерть (все причины); госпитализацию по поводу ЛАГ; прогрессирование ЛАГ, приводящее к необходимости трансплантации легких или баллонной предсердной септостомии; начало парентерального введения простаноидов, хроническую кислородотерапию; другие явления, связанные с прогрессированием заболевания (у пациентов с ЛАГ II или III ФК по классификации ВОЗ на исходном уровне), подтвержденные уменьшением расстояния в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ) относительно исходного уровня (≥ 15 %) и ухудшением ФК ВОЗ или (у пациентов с ЛАГ III или IV ФК по классификации ВОЗ на исходном уровне) снижением расстояния в Т6МХ относительно исходного уровня (≥ 15 %) и необходимостью дополнительной ЛАГ-специфической терапии.

Все явления были подтверждены независимой экспертной комиссией, не знавшей распределения в группы лечения.

Средний возраст составлял 48,1 года (от 18 до 80 лет), большинство испытуемых были европеоидной расы (65,0 %) и женского пола (79,8 %). 17,9 % пациентов были 65 лет и старше и 1,1 % пациентов были 75 лет и старше. Приблизительно 1 %, 46 %, 53 % и 1 % пациентов на исходном уровне имели ЛАГ ФК I, II, III и IV по классификации ВОЗ соответственно.

Идиопатическая или наследственная ЛАГ была наиболее распространенной этиологией в исследуемой популяции (58 %), далее по распространенности следовали ЛАГ, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (29 %), ЛАГ, ассоциированная с простым врождённым пороком сердца (10 %) и ЛАГ, ассоциированная с другой этиологией (лекарственные средства и токсины (2 %), и ВИЧ-инфекция (1 %)).

В начале исследования большинство включенных пациентов (80 %) получали ЛАГ- специфическую терапию в стабильной дозе, либо АРЭ (15 %), либо иФДЭ-5 (32 %), либо АРЭ и иФДЭ-5 (33 %).

Общая средняя длительность двойного слепого лечения составила 63,7 недели для пациентов группы плацебо и 70,7 недели для пациентов группы селексипага. 23 % пациентов в группе селексипага достигли поддерживающих доз в диапазоне 200-400 мкг, 31 % пациентов - в диапазоне 600-1000 мкг и 43 % пациентов - в диапазоне 1200-1600 мкг. Лечение селексипагом в дозах 200-1600 мкг два раза в день привело к снижению на 40 % (отношение рисков (ОР) 0,60; 99 % ДИ: 0,46, 0,78; односторонний логранговый критерий р<0,0001) частоты возникновения явлений, связанных с прогрессированием заболевания или летальным исходом, в течение периода лечения и до 7 дней после последней дозы препарата по сравнению с плацебо (см. рисунок ниже). Эффективность селексипага в первую очередь относится к уменьшению случаев госпитализации по поводу ЛАГ и уменьшением частоты других явлений, ассоциированных с прогрессированием заболевания (см. таблицу ниже).

Анализ по методу Каплана-Мейера времени до первого явления, связанного с прогрессированием заболевания или летальным исходом

Резюме исходов

^a% пациентов с явлениями в течение 36 месяцев = 100 × (1 – оценка Каплана-Мейера); отношение рисков оценивалось с использованием модели пропорциональных рисков Кокса; p-значение (нестратифицированный односторонний логранговый критерий)

^b % пациентов с явлением в составе первичной конечной точки до окончания лечения + 7 дней; отношение рисков оценивается с использованием метода Аалена-Йохансена; двустороннее значение р с использованием критерия Грея

^c Включает «Необходимость трансплантации легкого или предсердной септостомии» (1 пациент в группе селексипага и 2 в группе плацебо)

^d % пациентов с явлением до окончания лечения + 7 дней или вплоть до закрытия исследования; отношение рисков оценивается с модели пропорциональных рисков Кокса; p-значение (нестратифицированный односторонний логранговый критерий).

Численное увеличение смертности в период до конца лечения + 7 дней, но не до закрытия исследования было впоследствии изучено с помощью математического моделирования, показавшего, что дисбаланс в смертности согласуется с предположением о нейтральном влиянии на риск развития летального исхода в связи с ЛАГ и снижение частоты нефатальных явлений.

Наблюдаемое влияние селексипага на первичную конечную точку по отношению к плацебо было постоянным, независимо от индивидуальной поддерживающей дозы, как показывают значения отношения рисков для трех предварительно определенных категорий (0,60 для 200­400 мкг два раза в день, 0,53 для 600-1000 мкг два раза в день и 0,64 для 1200-1600 мкг два раза в день), что соответствовало общему эффекту лечения (0,60).

Эффективность селексипага по первичной конечной точке была одинаковой для всех подгрупп, стратифицированных по возрасту, полу, расе, этиологии заболевания, географическому региону, ФК ВОЗ, а также независимо от того, использовался он в качестве монотерапии или в сочетании с АРЭ или ингибиторами ФДЭ-5, или в тройной комбинации в сочетании с АРЭ и иФДЭ-5.

Время до смерти, ассоциированной с ЛАГ, или госпитализации по поводу ЛАГ оценивались как вторичная конечная точка. Риск развития явления для этой конечной точки был снижен на 30 % у пациентов, получавших селексипаг, по сравнению с плацебо (ОР 0,70, 99 % ДИ: 0,50, 0,98; p = 0,0031 (односторонний логранговый критерий)). Доли пациентов с явлением в течение 36 месяцев исследования составили 28,9 % и 41,3 % в группах селексипага и плацебо соответственно, снижение абсолютного риска, таким образом, составило 12,4 %.

Количество пациентов, у которых первым явлением был летальный исход в результате ЛАГ или госпитализации по поводу ЛАГ, зарегистрированные до конца лечения, составило 102 человека (17,8 %) в группе селексипага и 137 (23,5 %) в группе плацебо. Смерть от ЛАГ как компонент конечной точки отмечалась у 16 (2,8 %) пациентов в группе селексипага и у 14 (2,4 %) пациентов в группе плацебо. Госпитализация по поводу ЛАГ зарегистрирована у 86 (15,0 %) пациентов в группе селексипага и у 123 (21,1 %) пациентов, получавших плацебо. Селексипаг снизил риск госпитализации по поводу ЛАГ в составе первичной конечной точки по сравнению с плацебо (ОР 0,67, 99 % ДИ: 0,46, 0,98; р = 0,04, односторонний логранговый критерий).

Общее количество смертей от всех причин до закрытия исследования составило 100 (17,4 %) в группе селексипага и 105 (18,0 %) в группе плацебо (ОР 0,97, 99 % ДИ: 0,68, 1,39). Количество смертей из-за ЛАГ до закрытия исследования составило 70 (12,2 %) в группе селексипага и 83 (14,3 %) в группе плацебо.

Симптоматические конечные точки

Способность переносить физическую нагрузку оценивалась как вторичная конечная точка. Среднее значение расстояния в Т6МХ в начале исследования составляло 376 м (диапазон: 90-482 м) и 369 м (диапазон: 50-515 м) у пациентов, получавших селексипаг и плацебо, соответственно. К 26 неделе лечение селексипагом привело к плацебо-скорректированному медианному изменению расстояния в Т6МХ, измеренному при остаточной концентрации препарата в крови (то есть приблизительно через 12 ч после введения дозы), на 12 м (99 % ДИ: 1, 24 м; одностороннее значение p = 0,0027). У пациентов без сопутствующей ЛАГ- специфической терапии эффект лечения с поправкой на плацебо, измеренный при остаточной концентрации препарата в организме, составил 34 м (ДИ 99 %: 10, 63 м).

Качество жизни оценивалось в подгруппе пациентов в исследовании GRIPHON с использованием Кембриджского опросника исходов легочной гипертензии (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review, CAMPHOR). Не выявлено достоверного эффекта лечения относительно исходных значений на 26 неделе исследования.

Долгосрочные данные ЛАГ

Пациенты, включенные в опорное исследование (GRIPHON), имели право участвовать в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В общей сложности 574 пациента получали селексипаг в исследовании GRIPHON; из них 330 пациентов продолжали лечение селексипагом в открытом расширенном исследовании. Медиана продолжительности наблюдения составила 4,5 года, а медиана воздействия селексипага - 3 года. Во время наблюдения у 28,4 % пациентов к селексипагу был добавлен по крайней мере еще один препарат для лечения ЛАГ. Однако большая часть терапевтического воздействия (86,3 %) у всех 574 пациентов была накоплена без добавления каких-либо новых препаратов от ЛАГ. Оценки Каплана-Мейера выживаемости этих 574 пациентов в GRIPHON и долгосрочном расширенном исследовании через 1, 2, 5 и 7 лет составили 92 %, 85 %, 71 % и 63 %, соответственно. Выживаемость через 1, 2, 5 и 7 лет у 273 пациентов со II ФК ВОЗ на исходном уровне опорного исследования составила 97 %, 91 %, 80 % и 70 % соответственно, а для 294 пациентов ВОЗ III ФК исходно составляли 88 %, 80 %, 62 % и 56 %, соответственно. Учитывая, что дополнительное лечение ЛАГ было начато у небольшой части пациентов и что в расширенном исследовании не было контрольной группы, преимущество селексипага в отношении выживаемости не может быть подтверждено этими данными.

Начальная тройная комбинированная терапия селексипагом, мацитентаном и тадалафилом при впервые диагностированной ЛАГ

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в общей сложности 247 пациентов с недавно диагностированной ЛАГ были рандомизированы для оценки лечебного эффекта исходной тройной терапии (селексипаг, мацитентан и тадалафил) (N = 123) по сравнению с исходной двойной терапией (плацебо, мацитентан и тадалафил) (N = 124).

Первичная конечная точка, изменение ЛСС по сравнению с исходным уровнем на 26-й неделе, не показала статистически значимой разницы между группами, при этом показав улучшение по сравнению с исходным уровнем в обеих группах лечения (относительное снижение на 54 % в группе начальной тройной терапии по сравнению с 52 % в начальной группе двойной терапии).

В среднем за 2 года наблюдения умерли 4 (3,4 %) пациента в группе тройной терапии и 12 (9,4 %) пациентов в группе двойной терапии.

Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита в основном изучалась на здоровых добровольцах.

Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита, после применения однократной и повторных доз, была пропорциональной в диапазоне доз до 800 мкг для однократной дозы и до 1800 мкг два раза в день для повторных доз. После применения повторных доз равновесные состояния селексипага и активного метаболита достигаются в течение 3 дней. Кумуляция селексипага или активного метаболита в плазме крови после применения повторных доз не наблюдалась.

У здоровых добровольцев вариабельность степени воздействия (AUC) между индивидуумами в равновесном состоянии составила 43 % и 39 % для селексипага и активного метаболита, соответственно. Индивидуальная вариабельность AUC составила 24 % и 19 % для селексипага и активного метаболита, соответственно.

AUC селексипага и его активного метаболита в равновесном состоянии у пациентов с ЛАГ и здоровых добровольцев была сходной. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ не зависела от тяжести заболевания и не изменялась с течением времени.

Абсорбция

Селексипаг быстро абсорбируется и гидролизуется карбоксилэстеразами до его активного метаболита. Максимальная концентрация селексипага и его активного метаболита в плазме крови после перорального применения достигается в течение 1-3 ч и 3-4 ч, соответственно. Абсолютная биодоступность селексипага у человека составляет около 49 %. Наиболее вероятно, это является следствием эффекта первого прохождения селексипага через печень, так как концентрации активного метаболита в плазме крови являются схожими после перорального и внутривенного введения.

AUC селексипага после приёма однократной дозы 400 мкг во время еды увеличивается на 10 % у представителей европеоидной расы и снижается на 15 % у представителей японской нации, в то время как степень воздействия активного метаболита снижается на 27 % (у представителей европеоидной расы) и 12 % (у представителей японской нации). Нежелательные явления наблюдаются чаще при приёме препарата натощак по сравнению с применением во время еды.

Распределение

Селексипаг и его активный метаболит в высокой степени связываются с белками плазмы крови (примерно 99 % в сумме и в равной степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином). Объём распределения селексипага в равновесном состоянии составляет 11,7 л.

Биотрансформация

Селексипаг гидролизуется в активный метаболит карбоксилэстеразами в печени и в кишечнике. Окислительный метаболизм, катализируемый в основном изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени изоферментом CYP3A4, приводит к образованию гидроксилированных и деалкилированных продуктов. Изоферменты UGT1A3 и UGT2B7 вовлечены в конъюгацию активного метаболита с глюкуроновой кислотой. За исключением активного метаболита, концентрация каждого метаболита в плазме крови не превышает 3 % от общего содержания производных препарата. У здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ после перорального приёма AUC активного метаболита в равновесном состоянии примерно в 3-4 раза выше по сравнению с неизмененным препаратом.

Элиминация

Выведение селексипага осуществляется преимущественно через метаболизм со средним конечным периодом полувыведения 0,8-2,5 ч. Период полувыведения активного метаболита составляет 6,2-13,5 ч. Общий клиренс селексипага составляет 17,9 л/ч. Полное выведение наблюдается через 5 дней после приёма препарата и осуществляется преимущественно через кишечник (составляет 93 % от принятой дозы) по сравнению с выведением через почки (12 %).

Особые группы пациентов

Не обнаружено клинически значимого влияния пола, расы, возраста или веса на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) наблюдается увеличение AUC селексипага и его активного метаболита в 1,4-1,7 раза.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени AUC селексипага в 2 и 4 раза выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC активного метаболита остаётся практически неизменной у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени и увеличивается в два раза у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Только два пациента с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) принимали селексипаг. AUC селексипага и его активного метаболита у данных пациентов была схожей со степенью воздействия у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью).

На основании данных моделирования исследования предполагается, что AUC в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью), принимающих препарат один раз в день, будет в два раза выше, чем у здоровых добровольцев, принимающих препарат два раза в день. AUC активного метаболита в равновесном состоянии у этих пациентов, принимающих препарат один раз в день, должна быть сходной с AUC у здоровых добровольцев, принимающих препарат два раза в день. Предполагаемая AUC в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) является схожей с пациентами с нарушением функции печени средней степени, принимающими препарат один раз в день.

Препарат Селексипаг Фармасинтез показан для длительного лечения лёгочной артериальной гипертензии у взрослых пациентов (ЛАГ, группа I по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)) II-IV функциональных классов (ФК) по классификации ВОЗ, с целью замедления прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания включало: смерть, госпитализацию по поводу ЛАГ, начало внутривенного или подкожного введения простаноидов, или другие случаи прогрессирования заболевания (снижение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы, ассоциированное с ухудшением симптомов ЛАГ или необходимостью в дополнительной ЛАГ-специфической терапии).

Препарат Селексипаг Фармасинтез эффективен в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ) или ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5), или в составе тройной терапии с АРЭ и иФДЭ-5, или в монотерапии.

Эффективность селексипага доказана в отношении идиопатической и наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, ЛАГ, ассоциированной с компенсированным простым врождённым пороком сердца.

• Гиперчувствительность к селексипагу или к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия.
• Инфаркт миокарда, перенесённый в течение предшествующих 6 месяцев.
• Декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии пристального наблюдения врача.
• Тяжёлые нарушения сердечного ритма.
• Цереброваскулярные заболевания (например, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инсульт), перенесённые в течение предшествующих 3 месяцев.
• Врождённые или приобретённые пороки cepдца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не связанными с ЛАГ.
• Совместное применение с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом.
• Беременность и период лактации.

Женщины с детородным потенциалом

Женщины детородного возраста должны применять надёжные методы контрацепции во время приёма селексипага.

Беременность

Данные о применении селексипага во время беременности отсутствуют. В исследованиях на животных не отмечены прямые или непрямые неблагоприятные эффекты токсического действия на репродуктивную функцию. Селексипаг и его основной метаболит показали в 20­80 раз более низкий потенциал в отношении рецепторов простациклина in vitro для видов животных, используемых при исследовании репродуктивной токсичности, по сравнению с человеческой популяцией. Следовательно, резерв безопасности для потенциальных эффектов, связанных с рецептором простациклина, по влиянию на репродуктивность соответственно ниже, чем для эффектов, не связанных с рецептором простациклина.

Селексипаг не рекомендуется применять женщинам во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим методы контрацепции.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли селексипаг или его метаболиты с грудным молоком у женщин.

Поскольку доклинические исследования на крысах показали выделение селексипага или его метаболитов с грудным молоком, нельзя исключить потенциальный риск для ребёнка.

Селексипаг не должен приниматься в период грудного вскармливания.

Клинические данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

В доклинических исследованиях на крысах селексипаг в высоких дозах вызывал кратковременное нарушение менструального цикла, которое не оказывало влияния на фертильность. Значимость этого эффекта для человека неизвестна.

Лечение препаратом должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ.

Режим дозирования

Титрование дозы

Для каждого пациента с помощью титрования дозы должна быть подобрана индивидуальная максимальная переносимая доза, в диапазоне от 200 мкг два раза в день до 1600 мкг два раза в день (индивидуальная поддерживающая доза).

Рекомендуемая начальная доза - 200 мкг два раза в день с интервалом примерно 12 ч между приёмами. Дозу увеличивают с шагом 200 мкг два раза в день, обычно с периодичностью 1 раз в неделю. В начале терапии и в начале каждого этапа повышения дозы рекомендуется принимать первую дозу вечером.

Во время титрования дозы могут возникать некоторые нежелательные реакции, связанные с механизмом действия селексипага (такие как головная боль, диарея, тошнота и рвота, боль в челюсти, миалгия, боль в конечностях, артралгия, приливы крови к лицу и верхней половине тела). Данные нежелательные реакции обычно являются преходящими или купируются симптоматическим лечением. Однако, если пациенту назначена доза, которую он не может переносить, она должна быть снижена до предыдущего уровня.

У пациентов, у которых титрование дозы невозможно по причинам, отличным от возникновения нежелательных реакций, обусловленных механизмом действия селексипага, может быть предпринята вторая попытка титрования дозы до достижения индивидуальной максимальной переносимой дозы, не превышающей 1600 мкг два раза в день.

Индивидуальная поддерживающая доза

Максимальная переносимая доза, достигнутая в процессе титрования, должна приниматься на регулярной основе. Если переносимость терапии с применением данной дозы с течением времени ухудшается, может быть назначено симптоматическое лечение и/или снижение дозы до предыдущего уровня.

Пациентам может быть назначена дозировка таблетки 200 мкг и 800 мкг, подходящая для установленной индивидуальной поддерживающей дозы. Это позволяет принимать одну таблетку утром и одну вечером вместо нескольких таблеток дважды в день.

Прерывание применения или отмена препарата

В случае пропуска одной дозы, она должна быть принята как можно ранее. Вместе с тем, не следует принимать пропущенную дозу менее чем за 6 ч до приёма следующей дозы. Если лечение было приостановлено на 3 дня и более, приём препарата Селексипаг Фармасинтез должен быть возобновлен с применением более низкой дозы с последующим титрованием.

Опыт резкой отмены селексипага у пациентов с ЛАГ ограничен. Не наблюдалось случаев резкого возобновления симптомов. Однако, если было принято решение об отмене препарата Селексипаг Фармасинтез, отмена должна осуществляться постепенно с последующим назначением альтернативной терапии.

Корректировка режима дозирования в случае совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP2C8

При совместном применении препарата Селексипаг Фармасинтез с умеренным ингибитором изофермента CYP2C8 (например, клопидогрелом, деферазироксом, терифлуномидом), препарат Селексипаг Фармасинтез должен приниматься 1 раз в день. В случае, если пациент не может переносить терапию в данной дозе, симптоматическое лечение и/или снижение дозы до предыдущего уровня должно быть рассмотрено. При отмене умеренного ингибитора изофермента CYP2C8 режим дозирования препарата Селексипаг Фармасинтез должен быть восстановлен до 2 раз в день.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекция режима дозирования препарата у пожилых пациентов не требуется.

Опыт применения селексипага у пожилых пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем препарат должен применяться с осторожностью у данной группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Селексипаг не должен назначаться пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 200 мкг один раз в день с шагом повышения дозы 200 мкг 1 раз в день с интервалом около 1 недели до возникновения нежелательных реакций, связанных с механизмом действия селексипага, которые не могут переноситься или купироваться соответствующим лечением. Коррекция режима дозирования препарата у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция режима дозирования препарата у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени не требуется. Не требуется коррекция начальной дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м²); титрование дозы должно выполняться с осторожностью у данной группы пациентов.

Дети

Эффективность и безопасность применения селексипага у детей до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Применение селексипага у детей не рекомендовано. Исследования на животных показали повышенный риск кишечной инвагинации, но клиническая значимость этих данных неизвестна.

Способ применения

Препарат Селексипаг Фармасинтез применяют внутрь два раза в сутки (утром и вечером). Для улучшения переносимости рекомендовано принимать препарат Селексипаг Фармасинтез одновременно с приёмом пищи, а также, в начале каждой фазы титрования дозы, принимать первую повышенную дозу вечером. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует запивать водой. Не следует делить или крошить таблетки, поскольку пленочное покрытие таблетки защищает действующее вещество от воздействия света.

Слабовидящие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обратиться за помощью к другому человеку на время титрования дозы препарата Селексипаг Фармасинтез.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями являются головная боль, диарея, тошнота, рвота, боль в челюсти, миалгия, боль в конечностях, артралгия, приливы крови к лицу и верхней половине тела. Данные реакции наиболее часто наблюдаются во время титрования дозы. Большинство данных реакций лёгкой или умеренной интенсивности.

Безопасность селексипага изучалась в длительном плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3, включающем 1156 пациентов с симптоматической ЛАГ. Средняя продолжительность лечения составила 76,4 недель (медиана 70,7 недель) у пациентов, получающих селексипаг, против 71,2 недели (медиана 63,7 недели) у пациентов, получающих

плацебо. Экспозиция к селексипагу составила до 4, 2 лет.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе применения и установленные во время пострегистрационных исследований селексипага, представлены в таблице ниже. Нежелательные реакции распределены по частоте в каждом классе системы органов (КСО) и перечислены в порядке уменьшения их серьёзности. Частота определяется следующим образом:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

*смотрите подраздел Описание отдельных нежелательных реакций

¹данные из пострегистрационных исследований; частоты, полученные на основании статистического моделирования данных плацебо-контролируемого клинического исследования

Описание отдельных нежелательных реакций

Фармакологические эффекты, связанные с режимом титрования дозы и режимом поддерживающей терапии

Нежелательные реакции, связанные с механизмом действия селексипага, наблюдались часто, особенно во время индивидуального титрования дозы, и представлены в таблице ниже:

Данные нежелательные реакции обычно являются транзиторными или купируются симптоматическим лечением. 7,5 % пациентов в группе селексипага прекратили лечение вследствие нежелательных реакций. Примерная частота серьёзных нежелательных реакций в группе селексипага составила 2,3 % и 0,5 % в группе плацебо. В клинической практике нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта купировались противодиарейными и противорвотными препаратами, препаратами для устранения тошноты и/или препаратами для лечения функциональных нарушений со стороны желудочно - кишечного тракта. Нежелательные реакции, связанные с болью, наиболее часто купировались анальгетиками (такими как парацетамол).

Снижение гемоглобина

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 у пациентов с ЛАГ среднее абсолютное изменение уровня гемоглобина на регулярных визитах, по сравнению с исходным уровнем, составило от -0,34 до -0,02 г/дл в группе селексипага по сравнению с от - 0,05 до 0,25 г/дл в группе плацебо. Снижение уровня гемоглобина, по сравнению с исходным уровнем, ниже 10 г/дл наблюдалось у 8,6 % пациентов в группе селексипага и у 5,0 % пациентов в группе плацебо.

В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3b TRITON у пациентов с впервые диагностированной ЛАГ среднее абсолютное изменение уровня гемоглобина на регулярных визитах, по сравнению с исходным уровнем, составило от -1,77 до -1,26 г/дл в группе тройной терапии (селексипаг, мацитентан, тадалафил) по сравнению с от -1,61 до -1,28 г/дл в группе двойной терапии (плацебо, мацитентан и тадалафил). Снижение уровня гемоглобина, по сравнению с исходным уровнем, ниже 10 г/дл наблюдалось у 19,0 % пациентов в группе тройной терапии и у 14,5 % пациентов в группе двойной терапии. Об анемии сообщалось очень часто (13,4 %) в группе тройной терапии по сравнению с обычной частотой (8,3 %) в группе двойной терапии.

Гипертиреоз

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 у пациентов с ЛАГ при применении селексипага гипертиреоз наблюдался у 1,6 % пациентов в группе селексипага, в группе плацебо гипертиреоз не наблюдался. Снижение медианы (до - 0,3 МЕ/л по сравнению с медианой исходного уровня на момент включения в исследования 2,5 МЕ/л) ТТГ наблюдалось у пациентов в группе селексипага в большинстве регулярных визитов. В группе плацебо наблюдалось небольшое изменение медианных значений. Не было никаких значительных изменений уровня трийодтиронина или тироксина ни в одной группе.

Повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС)

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 у пациентов с ЛАГ транзиторное повышение среднего значения ЧСС на 3-4 уд/мин наблюдается через 2-4 ч после приёма дозы препарата. По данным электрокардиограммы (ЭКГ) синусовая тахикардия наблюдалась у 11,3 % пациентов в группе селексипага по сравнению с 8,8 % пациентов в группе плацебо.

Артериальная гипотензия

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 у пациентов с ЛАГ артериальная гипотензия наблюдалась у 5,8 % пациентов в группе селексипага и у 3,8 % пациентов в группе плацебо. Средние абсолютные изменения систолического давления на регулярных визитах по сравнению с исходными значениями составили от -2,0 до -1,5 мм рт.ст. в группе селексипага и от -1,3 до 0,0 мм рт. ст. в группе плацебо, диастолического давления - от -1,6 до -0,1 мм рт.ст. в группе селексипага и от -1,1 до 0,3 мм рт.ст. в группе плацебо. Снижение систолического давления ниже 90 мм рт.ст. наблюдалось у 9,7 % пациентов в группе селексипага и 6,7 % пациентов в группе плацебо.

Диспепсия

В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3b TRITON у пациентов с недавно диагностированной ЛАГ диспепсия регистрировалась очень часто (16,8 %) у пациентов, получавших тройную терапию (селексипаг, мацитентан, тадалафил), по сравнению с обычной частотой (8,3 %) у пациентов, получавших двойную терапию (плацебо, мацитентан и тадалафил).

Долгосрочная безопасность

Из 1156 пациентов, участвовавших в опорном исследовании, 709 пациентов вступили в длительное открытое исследование-продолжение (330 пациентов из исследования GRIPHON, которые продолжили принимать селексипаг, и 379 пациентов из группы плацебо в исследовании GRIPHON, которые были переключены на прием селексипага). Долгосрочное наблюдение за пациентами, получавшими селексипаг со средней продолжительностью лечения в течение 30,5 месяцев и в течение максимум до 103 месяцев, показало профиль безопасности сходный с тем, который наблюдался в опорном клиническом исследовании, описанном выше.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов

Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

Сообщалось об отдельных случаях передозировки при приёме доз до 3200 мкг, следствием которой являлась только лёгкая транзиторная тошнота. В случае передозировки, показана соответствующая поддерживающая терапия. Маловероятно, что диализ будет эффективным по причине высокой связи селексипага и его активного метаболита с белками плазмы крови.

Влияние других лекарственных средств на селексипаг

Селексипаг гидролизуется до его активного метаболита карбоксилэстеразами. Селексипаг и его активный метаболит подвергаются окислительному метаболизму в основном изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени изоферментом CYP3A4. Конъюгация активного метаболита с глюкуроновой кислотой катализируется изоферментами UGT1A3 и UGT2B7. Селексипаг и его активный метаболит являются субстратами транспортных полипептидов органических анионов (OATP) OATP1B1 и OATP1B3. Селексипаг является слабым субстратом эффлюксного насоса Р-гликопротеина. Активный метаболит селексипага является слабым субстратом белка резистентности рака молочной железы.

Варфарин не оказывает влияния на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита.

Ингибиторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение 600 мг гемфиброзила, мощного ингибитора изофермента CYP2C8, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC активного метаболита, оказывающего основной фармакологический эффект, увеличивается примерно в 11 раз. Совместное применение селексипага с мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзилом) противопоказано.

Сопутствующее применение селексипага с клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг или поддерживающая доза 75 мг/день), умеренным ингибитором изофермента CYP2C8, не оказывает влияния на степень воздействия селексипага, однако повышает степень воздействия его активного метаболита примерно в 2,2 и 2,7 раза после приема нагрузочной и поддерживающей дозы, соответственно. Частота приема селексипага должна быть сокращена до 1 раза в день в случае совместного применения с умеренными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, клопидогрелом, деферазироксом, терифлуномидом). Частота приема селексипага должна быть восстановлена до 2 раз в день в случае отмены приема умеренного ингибитора изофермента CYP2C8.

Индукторы изофермента CYP2C8

Сопутствующее применение 600 мкг рифампицина, индуктора изофермента CYP2C8 (и ферментов группы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT)), один раз в день не оказывает влияния на AUC селексипага, однако приводит к снижению AUC его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы селексипага в случае совместного применения с индукторами изофермента CYP2C8 (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином).

Ингибиторы изоферментов UGT1A3 и UGT2B7

Влияние мощных ингибиторов изоферментов UGT1A3 и UGT2B7 (вальпроевой кислоты, пробенецида, флуконазола) на AUC селексипага и его активного метаболита не изучалось. Следует соблюдать осторожность при совместном применении данных лекарственных препаратов с селексипагом. Нельзя исключить потенциальное фармакокинетическое взаимодействие с мощными ингибиторами изоферментов UGT1A3 и UGT2B7.

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4

Сопутствующее применение 400/100 мг лопинавира/ритонавира, мощного ингибитора CYP3A4, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC его активного метаболита не изменяется. Принимая во внимание то, что фармакологическая активность активного метаболита в 37 раз выше активности селексипага, данное влияние не является клинически значимым. Вследствие того, что мощный ингибитор изофермента CYP3A4 не оказывает влияния на фармакокинетику активного метаболита, показывая, что путь метаболизма с участием изофермента CYP3A4 не является ключевым в выведении активного метаболита, не ожидается влияния индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику активного метаболита.

ЛАГ-специфическая терапия

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 у пациентов с ЛАГ, применение селексипага в комбинации с АРЭ и иФДЭ-5 приводит к снижению AUC активного метаболита селексипага на 30 %.

Ингибиторы белков-переносчиков (лопинавир/ритонавир)

Сопутствующее применение 400/100 мг лопинавира/ритонавира, мощного ингибитора OATP1B1, OATP1B3 и Р-гликопротеина, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC его активного метаболита не изменяется. Принимая во внимание то, что фармакологический эффект обусловлен в основном активным метаболитом селексипага, данное влияние не является клинически значимым.

Влияние селексипага на другие лекарственные средства

Селексипаг и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не ингибируют и не индуцируют ферменты цитохрома P450 и белки-транспортёры.

Антикоагулянты и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Селексипаг является ингибитором агрегации тромбоцитов in vitro. В плацебо- контролируемом клиническом исследовании фазы 3 у пациентов с ЛАГ, повышенный риск кровотечений при приёме селексипага не наблюдается, в том числе, когда препарат принимается совместно с антикоагулянтами или ингибиторами агрегации тромбоцитов. Селексипаг в дозе 400 мкг два раза в день не изменяет AUC S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) после приёма однократной дозы 20 мг варфарина. Фармакодинамический эффект варфарина на международное нормализованное отношение (МНО) не изменялся при совместном применении с селексипагом.

Мидазолам

В равновесном состоянии после титрования дозы до 1600 мкг дважды в день, не наблюдается клинически значимого изменения AUC мидазолама, субстрата изофермента CYP3A4 в кишечнике и печени, или его метаболита, 1-гидроксимидазолама. Совместное применение селексипага с субстратами изофермента CYP3A4 не требует коррекции дозы.

Гормональные контрацептивы

Специальных исследований лекарственного взаимодействия с гормональными контрацептивами не проводилось. Так как селексипаг не оказывает влияния на AUC субстратов изофермента CYP3A4 (мидазолама и R-варфарина) или субстрата изофермента CYP2C9 (S-варфарина), снижения эффективности гормональных контрацептивов не ожидается.

Несовместимость

Не применимо.

Препарат следует назначать с осторожностью в следующих случаях:

Артериальная гипотензия

Селексипаг обладает вазодилатирующими свойствами, которые могут приводить к снижению давления крови в сосудах. До назначения селексипага следует тщательно оценить, могут ли определённые патологические состояния у пациента ухудшаться вследствие вазодилатирующих эффектов селексипага (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя, гиповолемией, тяжёлой обструкцией выходного отдела левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

Гипертиреоз

У некоторых пациентов, получающих селексипаг, наблюдался гипертиреоз. В случае появления признаков и симптомов гипертиреоза рекомендованы соответствующие исследования функции щитовидной железы.

Веноокклюзионная болезнь лёгких

Сообщалось о случаях отёка лёгких при применении вазодилататоров (в основном производных простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких.

Следовательно, в случае появления признаков отёка лёгких при приёме селексипага у пациентов с ЛАГ, пациент должен быть обследован на предмет веноокклюзионной болезни лёгких. В случае подтверждения диагноза, лечение селексипагом должно быть прекращено.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Опыт применения селексипага у пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем селексипаг должен назначаться с осторожностью у данной группы пациентов.

Нарушение функции печени

Опыт применения селексипага у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствует, в связи с чем селексипаг не показан для лечения данной группы пациентов. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) селексипага и его активного метаболита увеличивается у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью; см. раздел 5.2.). У пациентов с нарушением функции печени средней степени селексипаг должен применяться один раз в день.

Нарушение функции почек

Титрование дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) должно проводиться с осторожностью. Опыт применения селексипага у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, в связи с чем селексипаг не должен применяться у данной группы пациентов.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны применять надёжные методы контрацепции во время приёма селексипага.

Данные доклинической безопасности

В исследованиях токсичности многократного применения на грызунах отмечалось значительное снижение артериального давления в результате патологически усиленного фармакодинамического эффекта, вызвавшего преходящие клинические признаки, уменьшение потребления пищи и увеличение массы тела. У взрослых и молодых собак кишечник и костный мозг определены как основные органы-мишени после лечения селексипагом. У молодых собак отмечалась задержка закрытия зон роста бедренных и/или большеберцовых костей. Максимальная доза, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных явлений, не была установлена. У молодых собак периодически наблюдалась кишечная инвагинация, связанная с влиянием аналогов простациклина на моторику кишечника. Резерв безопасности с учетом аффинности к рецепторам простациклина активного метаболита был в 2 раза (на основании AUC) больше по отношению к терапевтическому воздействию у человека. Эти изменения не обнаруживали в исследованиях токсичности на мышах или крысах. Ввиду видоспецифической чувствительности собак к развитию кишечной инвагинации эти результаты признаны незначимыми для взрослых людей.

Повышенная оссификация и связанные с ней изменения в костном мозге в исследованиях на собаках считаются связанными с активацией рецепторов EP4 у собак. Поскольку рецепторы EP4 человека не активируются селексипагом или его активным метаболитом, этот эффект является видоспецифичным и, следовательно, является нерелевантным для человека.

Селексипаг и активный метаболит не обладают генотоксичностью на основании совокупности доказательств проведенных исследований генотоксичности.

В двухлетних исследованиях канцерогенности селексипаг вызывал увеличение частоты аденом щитовидной железы у мышей и аденом из клеток Лейдига у крыс. Механизмы специфичны для грызунов. Извитость артериол сетчатки отмечались через 2 года лечения только у крыс. Механистически, эффект считается вызванным расширением сосудов в течение всей жизни и последующими изменениями в гемодинамике глаза. Дополнительные гистопатологические данные по эффектам селексипага отмечались только при воздействиях, значительно превосходящих максимальную допустимую дозу у человека, что свидетельствуют об их малой значимости для человека.

В исследовании фертильности, проведенном на крысах, удлинение эстральных циклов, приводящее к увеличению дней до спаривания, наблюдалось при AUC, в 173 раза превышающих терапевтические воздействия (на основании общего воздействия), при этом максимальная доза, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов, была в 30 раз выше терапевтического AUC у людей. В то же время показатели фертильности не были затронуты.

Селексипаг не оказывал тератогенного действия в исследованиях на крысах и кроликах (при AUC, превышающих терапевтические AUC у человека в 13 раз для селексипага и в 43 раза для его активного метаболита (на основании совокупной AUC)). Резерв безопасности для потенциальных эффектов, связанных с рецептором простациклина, по влиянию на репродуктивность составлял 20 для влияния на фертильность, 5 и 1 (на основании AUC для неизменного препарата) для развития эмбриона и плода у крыс и кроликов соответственно, после поправки на различия в активности рецепторов. В исследовании по оценке влияния препарата на пре- и постнатальное развития у крыс селексипаг не оказывал влияния на репродуктивную функцию матери и потомства.

Селексипаг в малой степени влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций селексипага (такие как головная боль или артериальная гипотензия) должны быть приняты во внимание при рассмотрении способности пациента управлять транспортными средствами или механизмами.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из комбинированного материала ориентированный полиамид/алюминий/поливинилхлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.

Селексипаг Фармасинтез, 200 мкг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

По 6 или 14 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Селексипаг Фармасинтез, 800 мкг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

По 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 30 °С в пачке, для защиты от света.

Особые требования отсутствуют.

3 года.